Возможности комбинированного скрининга с ADAM-12 в прогнозировании преэклампсии

Рис. 1. Оценка отношения шансов с 95% ДИ для изучаемых предикторов комбинированной модели скрининга ПЭ

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая дискриминационную способность регрессионной модели для прогнозирования ПЭ

Рис. 3. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений

Введение

Преэклампсия (ПЭ) – комплексное мультисистемное осложнение беременности, ассоциированное с повышением артериального давления (АД), потерей белка c мочой и полиорганной материнской дисфункцией [1].

Распространенность ПЭ в мире варьируется от 3 до 5% [2]. Опасения вызывают не только высокие показатели материнской и младенческой смертности, но также краткосрочные и долгосрочные последствия развития ПЭ, влияющие на состояние здоровья матери и ребенка. Речь, в частности, идет о более высоком риске развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, неврологической патологии и нарушения обмена веществ [3].

ПЭ определяют как диагностированную после 20 недель гестации артериальную гипертензию в сочетании с протеинурией либо другим проявлением нарушения функции органов или систем [4].

Единственным методом лечения ПЭ остается досрочное родоразрешение. Однако следует учитывать, что данное осложнение может развиться не только во время беременности, но также во время родов и в послеродовом периоде [5].

Этиопатогенез ПЭ до конца не изучен, но первостепенная роль, по данным ряда исследователей, отводится плацентарным нарушениям и окислительному стрессу c последующим системным эндотелиозом и прогрессирующей эндотелиальной дисфунцией. Классический каскад патологических нарушений при ПЭ описывают аномальной плацентацией в первом триместре беременности и преобладанием антиангиогенных факторов над ангиогенными начиная со второго триместра, что приводит к возникновению клинических материнских симптомов [6]. Как известно, чем раньше развивается ПЭ, тем она тяжелее поддается терапии и тем чаще сопряжена с неблагоприятным исходом [7].

На основании изученных биологических веществ – участников патогенеза ведется поиск потенциальных предикторов. Калькуляция рисков развития ПЭ базируется на определении на сроке 11–14 недель гестации уровня плацентарного фактора роста (PIGF), пульсационного индекса (ПИ) маточных артерий и материнских анамнестических факторов [8]. Данная модель характеризуется высокими показателями специфичности и чувствительности для прогнозирования ранней ПЭ [9] и используется во многих странах, в том числе в России.

Учитывая ограниченную доступность скрининга и необходимость раннего начала профилактических мероприятий, таких как прием ацетилсалициловой кислоты при своевременном выявлении группы риска, следует продолжать поиск эффективных предикторов для снижения заболеваемости и смертности от ПЭ и уменьшения акушерских рисков, в частности преждевременных родов, недоношенности и отдаленных последствий.

Материал и методы

В исследовании участвовали 180 беременных, состоявших на учете в женской консультации Павлово-Посадской больницы и подписавших добровольное информированное согласие (ДИС).

После родоразрешения пациентки были разделены на две группы в зависимости от факта развития ПЭ. В основную группу вошли 19 женщин с поздней умеренной ПЭ (ранней или тяжелой ПЭ за период наблюдения не зафиксировано), в контрольную – 38 женщин с физиологическим течением беременности, отобранных случайным образом.

Критериями для постановки диагноза ПЭ служили повышенный уровень АД ≥ 140/90 мм рт. ст., протеинурия ≥ 0,3 г/сут либо в двух порциях мочи с шестичасовым интервалом или любое проявление полиорганной недостаточности [1].

В основную группу включались подписавшие ДИС совершеннолетние с одноплодной беременностью без рисков хромосомных аномалий плода по данным первого скрининга.

Из исследования исключались не подписавшие ДИС пациентки с многоплодной беременностью и выявленными пороками плода.

На сроке 11–14 недель гестации осуществлялся забор крови для определения уровней PIGF и ADAM-12 методом иммуноферментного анализа, а также измерялся ПИ маточных артерий. Далее проводилось проспективное наблюдение.

Изучались анамнез, данные физикального и инструментального обследований для поиска потенциальных предикторов. Обработка и анализ полученных результатов осуществлялись с помощью программного обеспечения StatTech v. 4.8.0.

Для отбора предикторов использовались ROC-анализ и корреляционный анализ. Для комбинации наиболее значимых факторов была построена регрессионная модель.

Исследование, одобренное Межвузовским комитетом по этике (протокол № 06-19 от 13 июня 2019 г.), выполнено с соблюдением этических норм.

Результаты и обсуждение

Мы провели ROC-анализ и получили следующие статистически значимые предикторы по данным обьективного исследования: возраст старше 28 лет, индекс массы тела (ИМТ) > 28,3 кг/м² и средний уровень АД > 90 мм рт. ст. (р = 0,0015, р < 0,001, p = 0,001 соответственно).

Изучив акушерско-гинекологический анамнез, мы выявили, что вероятность развития ПЭ у пациенток с ПЭ в анамнезе выше в 9,867 раза (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,017–95,690), а при нарушениях менструального цикла в анамнезе – в 3,879 раза (95% ДИ 1,099–13,686).

При анализе экстрагенитальной патологии получены данные об увеличении в 4,8 раза (95% ДИ 1,296–17,776) риска развития ПЭ у пациенток с артериальной гипертензией в анамнезе. Кроме того, статистически значимые отличия получены при выявлении инсулинорезистентности в анамнезе: вероятность развития ПЭ у пациенток с ее наличием в анамнезе в 8,485 раза выше, чем у женщин без инсулинорезистентности в анамнезе. Различия статистически значимы (95% ДИ 1,913–37,642).

При сравнении уровней биомаркеров выявлены достоверно более высокие значения ADAM-12 в группе с ПЭ (p = 0,004). По данному показателю проведен ROC-анализ. При уровне ADAM-12 > 1,6 нг/мл можно прогнозировать ПЭ с чувствительностью 57,9% и специфичностью 89,5%.

Кроме того, выполнен корреляционный анализ для установления наличия связи наиболее достоверных предикторов с ADAM-12. Обнаружена умеренной тесноты прямая связь ADAM-12 и ИМТ. При повышении ИМТ на 1 кг/м² следует ожидать увеличения ADAM-12 на 0,033 нг/мл. Установлена также слабой тесноты прямая связь ADAM-12 и среднего уровня АД. При повышении уровня последнего на 1 мм рт. ст. следует ожидать увеличения ADAM-12 на 0,015 нг/мл.

Подтверждена прогностическая ценность PIGF [10]. В группе с последующим развитием ПЭ этот биомаркер показал достоверно более низкие результаты, чем в контрольной группе, – 29,35 ± 10,90 и 43,49 ± 12,91 нг/мл соответственно (p < 0,001). По данным ROC-анализа прогнозировать ПЭ можно при значении PIGF < 39 нг/мл с чувствительностью 73,7% и специфичностью 76,3%.

Мы оценили значения ПИ маточных артерий по данным допплерометрии на сроке 11–14 недель и получили более низкие показатели в контрольной группе. С помощью ROC-анализа мы отмечали точку отсечения 1,9. При значении ПИ ≥ 1,9 чувствительность и специфичность метода составляют 68,4 и 68,4% соответственно.

Таким образом, были отобраны следующие предикторы для построения комбинированной модели скрининга ПЭ (рис. 1):

• обьективные данные: ИМТ, возраст, средний уровень АД;
• анамнестические данные: ПЭ и нарушения менструального цикла в анамнезе, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия;
• уровни PIGF и ADAM-12 на сроке 11–14 недель;
• ПИ маточных артерий.

Получена регрессионная модель предикции поздней умеренной ПЭ (p < 0,001), псевдо-R² Нагелькерке  100%. Для оценки дискриминационной способности регрессионной модели проведен ROC-анализ (рис. 2). Оценка вероятности p показала статистическую значимость для прогнозирования ПЭ (AUC = 0,994; 95% ДИ 0,971–1,000; p < 0,001) (рис. 3). Чувствительность полученной прогностической модели – 100%, специфичность – 94,7%.

Заключение

Результаты настоящего исследования показали прогностическую ценность комбинированного скрининга с ADAM-12 для предикции поздней умеренной ПЭ.

При выявлении беременных группы риска по данным объективного статуса, имеющих анамнестические факторы риска, рекомендуется комбинированное определение PIGF и ADAM-12, а также ПИ для расчета вероятности развития ПЭ.

Пациенткам с высокой вероятностью развития ПЭ необходимо в профилактических целях назначать препараты ацетилсалициловой кислоты [11].

Учитывая отсутствие эффективных терапевтических направлений в отношении ПЭ и эклампсии, основные усилия следует направить на проведение доступного скрининга для своевременного выявления когорты беременных, нуждающихся в более углубленном мониторинге, и принятия превентивных мер.

Предложенная комбинированная модель, продемонстрировавшая высокую чувствительность для прогноза поздней умеренной ПЭ, в дальнейшем может быть внедрена в практику. С учетом небольшого количества наблюдений, ограничившего наше исследование, дальнейшее изучение вопроса целесообразно продолжить с привлечением большей выборки. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов