Внутриклеточные возбудители заболеваний, передающихся половым путем, и рак простаты

Рак простаты занимает второе место в структуре онкозаболеваемости и шестое место среди причин онкологической смертности у мужчин [1]. Несмотря на множество проводимых исследований, установить сколь-либо значимые модифицируемые факторы риска развития рака простаты пока не удалось. Исключение составляют только курение [2], избыточная масса тела [3] и малоподвижный образ жизни [4]. В то же время известно, что заболевания, передающиеся половым путем, не только сами по себе представляют проблему мирового масштаба, но и ассоциированы с рядом других, в том числе онкологических, заболеваний. К примеру, в настоящее время установлено, что вирус папилломы человека является этиотропным фактором для рака шейки матки, рака полового члена, рака анального канала и опухолей других локализаций [5, 6].

Бактериальные инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), приобретают все большее значение в связи с ростом их распространенности в большинстве стран мира [7]. В течение последних 25 лет наблюдается постоянный рост заболеваемости хламидийной инфекцией [8–11]. Заболеваемость гонореей растет в странах, где она традиционно была невысокой [8–13]. При этом многие исследователи отмечают, что, несмотря на более эффективные современные стратегии скрининга и точные методы диагностики в развитых странах, ИППП по-прежнему зачастую не регистрируются или из-за бессимптомного течения не диагностируются.

Первые сообщения о возможной этиологической роли ИППП в развитии рака простаты датируются 1950-ми гг. [14]. Тогда были предложены несколько механизмов развития опухоли. Предполагалось, что при гонорее и других бактериальных инфекциях онкогенез в простате реализовался через различные фазы воспаления и железистой атрофии, в то время как у вирусов, в частности вирусов герпеса, основной акцент делался на их способности к трансформации клеток [15].

Обнаружение связи между определенными инфекционными агентами и развитием рака может изменить методы профилактики злокачественных опухолей. Ярким подтверждением этому служит снижение заболеваемости раком шейки матки в результате вакцинации девушек и женщин от вируса папилломы человека. Более того, понимание роли клеточных факторов, на которые оказывают влияние инфекционные агенты, позволяет рассчитывать на создание новых направлений в противораковой терапии.

Y. Lin, выполнив метаанализ (2011), установили слабую корреляцию между инфицированием вирусом папилломы человека 16-го типа и раком простаты, в то время как с вирусом папилломы человека 18-го типа такой связи не выявлено [16]. В метаанализах, опубликованных в 2005 и 2014 гг., обнаружена корреляция между раком простаты и гонореей, а сифилис не повышал риск возникновения данной опухоли [17, 18]. Важно отметить, что в выше­упомянутые метаанализы включались крупные популяционные исследования с выборкой в несколько тысяч человек, которые в числе прочего должны были указывать перенесенные ИППП в анамнезе.

Известно, что помимо гонококков внутриклеточной локализацией характеризуются такие возбудители ИППП, как хламидии, уреаплазмы и микоплазмы. На сегодняшний день проведен ряд научных исследований возможной роли этих бактерий в развитии рака простаты.

Например, E. González и соавт. (2014) опубликовали результаты экспериментального исследования in vitro, в котором была продемонстрирована способность Chlamydia trachomatis драматически снижать в клеточных линиях экспрессию белка-супрессора опухолевого роста p53 [19]. Известно, что экспрессия этого белка подавлена при многих злокачественных опухолях, включая рак простаты. Интересно, что степень супрессии напрямую коррелировала с продолжительностью «пребывания» хламидий в клетках. Таким образом, можно предположить, что более раннее назначение этиотропной терапии может снижать будущие онкологические риски. Авторы заключили, что полученные ими данные свидетельствуют о проканцерогенных свойствах хламидийной инфекции.

Ряд исследований был посвящен изучению возможной связи рака простаты с внутриклеточной микоплазменной инфекцией. С появлением современных методов диагностики, в том числе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуногистохимии, стало очевидно, что у многих здоровых людей имеет место бессимптомная колонизация микоплазмами [20, 21]. Более поздние исследования продемонстрировали возможную корреляцию между различными штаммами микоплазм и онкологическими заболеваниями человека [22–26]. Так, в работе Ю.Г. Аляева и соавт. (2010) при подозрении на рак простаты выполнялась полифокальная трансректальная биопсия, материал которой отправлялся не только на патоморфологическое исследование, но и на ПЦР-диагностику ИППП [25]. Оказалось, что простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени и рак простаты достоверно чаще обнаруживались у пациентов с выделенной ДНК микоплазм, чем у пациентов без ДНК микоплазм – 80,8 и 63% соответственно (различия достоверны, p = 0,031). Частота развития простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени и рака простаты у больных с выделенной ДНК Mycoplasma hominis составила 84,2%, что достоверно выше, чем у пациентов без нее (p = 0,033). Продолжением этой работы стало исследование Ю.А. Бариковой и соавт. (2011). С помощью метода ПЦР в режиме реального времени установлено, что частота обнаружения Mycoplasma hominis при простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени и/или раке простаты была в три раза выше таковой при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (p = 0,002) [26]. В работе J. Hrbacek и соавт. (2011) показано, что при раке простаты, в отличие от доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в крови чаще выявляются антитела к Ureaplasma urealyticum [27].

K. Namiki и соавт. (2009) получили свидетельства того, что Mycoplasma hyorhinis (часто встречается при синдроме приобретенного иммунодефицита) и Mycoplasma genitalium индуцируют in vitro злокачественную трансформацию линии клеток доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека (линии эпителиальных клеток
BPH-1) [28].

Множество исследований посвящено возможным механизмам воздействия микоплазм на онкогенез в различных тканях. Например, in vitro у микоплазм доказана способность вызывать злокачественную трансформацию линий клеток как грызунов, так и человека [28–31]. Данный проканцерогенный эффект S. Tsai и соавт. (1995) [30], J. Fogh и соавт. (1965) [32] и G.R. Paton и соавт. (1965) [33] объясняют индукцией генетической нестабильности, а K.B. Waites и соавт. (2004, 2005) [20, 21] и C.J. Miller (2003) [34] – нарушением метаболизма клеток и существенными нарушениями экспрессии множества генов.

Особое значение, очевидно, имеют онкогены и гены-супрессоры опухолевых клеток. Так, в исследовании B. Zhang и соавт. (1997) индуцированная микоплазмами малигнизация клеток ассоциировалась с высокой экспрессией онкогенов H-ras и c-myc [35]. А в работе D.Y. Loginov и соавт. (2008) на эмбриональной культуре фибробластов крыс и мышей было показано, что микоплазменная инфекция подавляет экспрессию онкобелка p53 и активирует ядерный фактор NF-κB. Это способствовало возникновению мутаций, генетической нестабильности, пролиферации и в конечном итоге вело к злокачественному перерождению клеток [36].

Сегодня настоящий научный бум переживает протеомика – область молекулярной биологии, посвященная идентификации и количественному анализу белков в клетках. Белковый гомеостаз (или протеостаз) играет огромную роль в определении жизнеспособности и здоровья клеток [37]. Его нарушение связывают с возникновением множества заболеваний, в первую очередь онкологических [38]. М. Zakariah и соавт. (2018) изучали действие белков Mycoplasma hominis на эндо­плазматическую ретикулярную сеть клеток простаты как возможный механизм канцерогенеза [39]. Было установлено, что из протеома Mycoplasma hominis 19 белков имеют тропность к эндоплазматическому ретикулуму клеток простаты, таким образом нарушая нормальный процесс фолдинга белков последней. Авторы пришли к выводу, что внутриклеточное инфицирование клеток простаты Mycoplasma hominis – значимый потенциальный фактор онкогенеза рака простаты.

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что внутри­клеточные инфекции, передающиеся половым путем, могут как минимум выступать в роли маркера/фактора риска для рака предстательной железы. В то же время предполагаемая связь между раком простаты и внутриклеточными ИППП по крайней мере определяет целесообразность более агрессивной антибиотикотерапии инфицированных мужчин возможно и в тех случаях, когда инфекция протекает малосимптомно или бессимптомно. Однако важно осознавать, что оправданность данного подхода может быть установлена только в ходе продолжительных популяционных исследований, которые бы продемонстрировали снижение заболеваемости раком простаты у пациентов, прошедших курс этиотропной антибиотикотерапии, в сравнении с пациентами, которым такая терапия не проводилась.