Внутрипеченочная холангиокарцинома на фоне множественного холангиолитиаза как плохо диагностируемая проблема в клинической практике

Рис. 1. МРТ брюшной полости, фазы контрастирования (аксиальная плоскость): А – преконтраст; Б – артериальная фаза; В – венозная фаза; Г – отсроченная фаза

Рис. 2. МРТ брюшной полости (аксиальная плоскость): А – Т1-взвешенное изображение; В – Т2-взвешенное изображение

Рис. 3. Магнитно-резонансная томография брюшной полости, Т2-взвешенные изображения: А – фронтальная плоскость; Б – сагиттальная плоскость. Определяется расширение внутрипеченочных желчных протоков печени с наличием мелких гипоинтенсивных включений в про

Рис. 4. Чрескатетерная фистулохолангиограмма после установки саморасширяющихся стентов в области конфлюенса

Рис. 5. Множественные конкременты размером 3–5 мм, извлеченные из желчных протоков при удалении холангиостом

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является распространенным заболеванием органов пищеварения по всему миру, с частотой встречаемости в разных странах от 10 до 15%, в России – 3–12%, с существенными возрастными и гендерными различиями [1]. ЖКБ протекает преимущественно в виде острого или хронического холецистита. Холангиолитиаз является редким проявлением ЖКБ, характеризующимся наличием конкрементов в долевых и сегментарных желчных протоках. В европейских странах и в России встречается достаточно редко (не превышает 1%) и в подавляющем большинстве случаев (95–97%) является вторичным – связан с миграцией конкрементов из желчного пузыря [2]. В странах Восточной Азии частота холангиолитиаза достигает 45% вследствие хронического холестаза, вызванного трематодами Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini. Первичное образование конкрементов во внутрипеченочных желчных протоках связано с общими нарушениями пигментного обмена и замедлением оттока желчи вследствие паразитарной инвазии (C. sinensis), стриктур внутрипеченочных протоков, склерозирующего холангита и холангиоэктазии при болезни Кароли [3].

Холангиоцеллюлярный рак, или холангиокарцинома (ХК), по частоте развития является второй после гепатоцеллюлярного рака первичной злокачественной опухолью печени. Около 50–70% от всех ХК развивается в области ворот печени, 20–30% – в дистальных отделах общего желчного протока и 5–15% – внутрипеченочно [4]. В настоящее время установлена этиопатогенетическая связь внутрипеченочной холангиокарциномы (ВПХ) с холангиолитиазом: частота холангиоцеллюлярного рака достигает 85 случаев на 100 тыс. населения в азиатских странах, в то же время в Европе она не превышает один случай на 100 тыс. населения [5].

Развитие аденокарциномы из эпителия желчных протоков – многоступенчатый процесс, включающий гиперплазию эпителия, дисплазию, аденокарциному in situ и инвазивную аденокарциному. Первичная ВПХ развивается из холангиоцитов каналов Геринга, гепатоцитов, междольковых желчных протоков, стволовых клеток печени, незрелых и зрелых междольковых холангиоцитов [6]. В канцерогенезе ВПХ ведущую роль играют хронический рецидивирующий холангит и пролиферация перибилиарных желез. По морфологическому критерию ВПХ наиболее часто представлена тубулярной аденокарциномой, более редкие варианты могут иметь плоскоклеточную, аденосквамозную, перстневидноклеточную дифференцировку и др. [7, 8].

Диагностика и лечение холангиолитиаза и холангиокарциномы

Холангиолитиаз и ВПХ выявляются преимущественно с помощью визуализирующих методов диагностики и часто являются случайной находкой при полном отсутствии клинических проявлений заболевания. В случаях клинически манифестного холангиолитиаза у пациентов наблюдаются гипертермия, немотивированная утомляемость, болевой синдром в правом верхнем квадранте живота, развитие желтухи. При лабораторном обследовании могут выявляться нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов, холестатический и цитолитический синдромы. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) позволяют визуализировать дилатацию желчных протоков, наличие внутрипротоковых конкрементов и образований печени, а также паренхиматозные изменения. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография позволяет получить достоверное изображение внутри- и внепеченочных желчных протоков, оценить наличие стриктур, а также выявить изменения перидуктальных тканей и паренхимы печени [9]. Позитронно-эмиссионная томография может быть полезна в диагностике ВПХ, но чувствительность метода варьирует в зависимости от морфологической структуры опухоли, при узловом типе ВПХ чувствительность может достигать 85%, тогда как при инфильтративном – не более 18% [10]. Биомаркер СА 19-9 при наличии ВПХ может быть как в пределах референтных значений, так и повышенным, при этом высокие значения СА 19-9 встречаются и при некоторых неопухолевых заболеваниях, например бактериальном холангите [11]. К инвазивным методам диагностики относятся ретроградная и чреспеченочная холангиография и холангиоскопия.

Стратегия лечения холангиолитиаза в целом основана на достижении максимально полного удаления конкрементов желчных протоков и профилактике холангита и развития билиарных стриктур, предупреждении прогрессирования заболевания с переходом в цирроз либо развития ХК. К нехирургическим методам относят методы эндоскопического и чрескожного удаления конкрементов, литотрипсию, а к хирургическим – резекцию печени и гепатэктомию. Развитие билиарных стриктур во время лечения всегда требует внимательного скрининга в отношении ХК. В сравнительном исследовании H.J. Kim и соавт. (2015) установили, что ВПХ должна быть заподозрена у пациентов с длительным анамнезом холангиолитиаза (более 10 лет), снижением на этом фоне массы тела, высокими уровнями щелочной фосфатазы, ракового эмбрионального антигена (РЭА), СА 19-9, наличием конкрементов в протоках обеих долей печени и/или выявлением билиарных стриктур [9].

В случае выявленной ВПХ на первой-второй стадиях хирургическое лечение должно рассматриваться как основное. Операция остается единственным радикальным методом, способным излечить пациента с опухолью билиарного тракта. Цель хирургического лечения – достижение R0‑резекции, что ассоциируется с наилучшими отдаленными результатами (пятилетняя выживаемость – 20–43%, медиана выживаемости – 27–36 месяцев). При ВПХ рутинно не выполняется трансплантация печени из‑за часто возникающего раннего рецидива опухоли, однако опыт отдельных центров трансплантации показывает хорошие результаты у небольших групп пациентов. В среднем не более 15% пациентов подлежат радикальному лечению на момент выявления заболевания. При более поздних стадиях ВПХ возможными вариантами лечения являются системная химиотерапия (ХТ), химиолучевая терапия (ХЛТ), а также методы локального контроля опухоли, такие как абляция, эмболизация, локорегионарная химиотерапия и фотодинамическая терапия. При погранично-резектабельном процессе начало лечения возможно с системной ХТ с повторной оценкой резектабельности после 4–6 курсов и принятием решения о хирургическом лечении, однако надо учитывать, что существующая системная химиотерапия приводит к уменьшению размеров первичной опухоли и переходу в резектабельное состояние в достаточно редких случаях. При однозначной нерезектабельности локализованного поражения после завершения системной ХТ первой линии (гемцитабин + цисплатин или гемцитабин + оксалиплатин) может проводиться ХЛТ со фторпиримидинами либо самостоятельная стереотаксическая лучевая терапия. Эффект локального контроля над опухолью может достигаться при подключении локорегионарных методов лечения – трансартериальной химио(радио)эмболизации опухоли, радиочастотной или микроволновой абляции. Комбинация гемцитабина c цисплатином определена стандартной схемой лечения в первой линии терапии нерезектабельного, рецидивирующего или метастатического рака желчевыводящих путей с медианой продолжительности 11,7 месяца по сравнению с 8,1 месяца при применении гемцитабина в монорежиме. В качестве терапии второй линии могут применяться также фторпиримидины в монорежиме, комбинация оксалиплатина с капецитабином или иринотекана с фторурацилом. При длительном периоде (более 6 месяцев) без прогрессирования после эффективной первой линии лечения возможно повторное использование гемцитабина с препаратом платины. Для пациентов, у которых по данным молекулярно-генетического исследования выявляется MSI-H / dMMR, есть вероятность получения эффекта от применения пембролизумаба [12].

Холангиокарцинома и болезнь Кароли

Болезнь Кароли (БК) – это генетически детерминированное заболевание, характеризующееся сегментарной необструктивной фиброзно-кистозной дилатацией внутрипеченочных желчных протоков с частым формированием внутрипеченочных конкрементов. Синдром Кароли (СК) – это сочетание дилатации внутрипеченочных желчных протоков и врожденного фиброза печени [13]. В основе заболевания – внутриутробная аномалия развития желчных протоков с их мешотчатым расширением, которая приводит к развитию хронического очагового воспаления, повторяющимся эпизодам холангита, образованию желчных конкрементов и в ряде случаев (до 14% больных) злокачественной трансформации [14]. Клиническая картина складывается из проявлений холестаза, гепатомегалии, рецидивирующей лихорадки, абдоминальной боли, обусловленных периодическими эпизодами билиарной обструкции внутрипеченочными конкрементами и холангитом, у части больных выявляются абсцессы печени. В большинстве случаев патологические изменения внутрипеченочных желчных протоков при БК или СК обнаруживают при УЗИ и МСКТ. Для верификации диагноза используют методы холангиографии: магнитно-резонансная, ретроградная или транспеченочная [15].

Установлено, что среди больных БК или СК риск развития ВПХ увеличивается в 100 раз по сравнению со здоровыми людьми [16]. Точные механизмы формирования ВПХ при БК и СК не установлены, существует несколько теорий: канцерогенный эффект воздействия желчных кислот на желчные протоки, обусловленный стойким стазом желчи [8]; постоянное повреждение протоков конкрементами, рецидивирующий холангит [10] и клеточная предрасположенность к неопластическим изменениям кистозно измененных внутрипеченочных желчевыводящих путей [14]. Предполагается, что злокачественные новообразования при БК или СК более вероятны у пожилых пациентов из-за большой продолжительности заболевания и прогрессирующей билиарной обструкции [17]. По другим данным, злокачественная трансформация не зависит от продолжительности заболевания, так как описаны случаи развития ВПХ от двух месяцев до двух десятилетий с момента появления симптомов БК и СК. По-видимому, существуют подтипы заболевания с более выраженными генетическими поломками и повышенным потенциалом развития ВПХ [18]. По некоторым данным, ВПХ, развившаяся на фоне БК или СК, характеризуется более агрессивным течением и худшим ответом на лечение по сравнению с когортой больных ХК, не ассоциированной с БК и СК [19, 20].

Клиническое наблюдение

Женщина 32 лет с жалобами на боли в правом подреберье и иктеричность склер по направлению гастроэнтеролога обратилась на прием к онкологу в июне 2020 г. При амбулаторном УЗИ выявлено узловое образование в паренхиме седьмого сегмента печени размерами около 3,5 см, холангиоэктазия в правой доле печени, гиперэхогенные включения с акустической тенью в проекции желчных протоков левой доли печени без заметной их дилатации. Из анамнеза известно: наследственность отягощена по ЖКБ, у пациентки с 12 лет установлен диагноз ЖКБ: хронический калькулезный холецистит. В 2013 г. в связи с холедохолитиазом по экстренным показаниям выполнено оперативное вмешательство в объеме эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, эндоскопической папиллосфинктеротомии с литоэкстракцией и последующей лапароскопической холецистэктомией. В дальнейшем наблюдалась у гастроэнтеролога, получала курсовое лечение препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Ежегодно на УЗИ регистрировалось наличие в проекции долевых и сегментарных желчных протоков эхопозитивных включений, расцениваемых как пневмобилия после перенесенного оперативного лечения и кальцинаты печени. При первичном амбулаторном обследовании установлено повышение уровня СА 19-9 до 453 Ме/мл, повышение уровня трансаминаз до пяти норм. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением (на постконтрастных томограммах) выявлено объемное образование полицентрической формы в правой доле печени (SVII) размерами около 4,8 × 5,3 × 4,0 см, характеризующееся негомогенным медленным накоплением контраста солидным компонентом, продолжающимся в отсроченной фазе, за счет большого количества фиброза в зоне образования. Псевдоконтрастирование по контуру было обусловлено гипоперфузией в бассейне воротной вены, за счет чего паренхима кровоснабжалась из печеночной артерии (рис. 1).

Внутрипеченочные желчные протоки печени, преимущественно левой доли, расширены, скучены и деформированы. В просвете желчных протоков обеих долей печени (преимущественно в левом печеночном) отмечены множественные дефекты контрастирования размерами от 0,2 до 0,6 см (рис. 2, 3).

Пациентке выполнена трепанобиопсия солидной опухолевой массы правой доли печени под ультразвуковой навигацией. Гистологическое заключение: картина опухоли соответствует умеренно дифференцированной аденокарциноме панкреатобилиарной зоны. В связи с нарастанием билиарной гипертензии и явлений холестаза выполнена чрескожная холангиография с установкой наружновнутреннего транспапиллярного билиарного дренажа. При холангиографии отмечено наличие в протоках правой и левой долей печени дефектов контрастирования, подозрительных на конкременты, до 3–4 мм в диаметре, билиарных опухолевых стриктур протяженностью до 20–30 мм в зоне слияния переднего и заднего секторальных протоков правой доли печени и протяженного поражения протоков седьмого сегмента печени. Просвет внепеченочных желчных протоков свободен от конкрементов, не расширен, эвакуация контрастного вещества в двенадцатиперстную кишку не нарушена (рис. 4).

Таким образом, на основании данных МРТ и холангиографии установлен диагноз: «C22.1 Холангиокарцинома внутрипеченочных желчных протоков cТ2N0M0 второй стадии, смешанный масс-образующий и внутрипротоковый папиллярный тип опухоли, состояние после наружновнутреннего билиарного дренирования. Болезнь Кароли: множественные кистозные расширения внутрипеченочных желчных протоков, холангиолитиаз». В связи с погранично резектабельным процессом назначено шесть курсов ХТ по схеме гемцитабин/цисплатин с интервалом 21 день с октября 2020 по февраль 2021 г. ХТ пациентка перенесла с явлениями гематологической токсичности до третьей степени, тошнотой до второй степени. Замена холангиостомических дренажей выполнена в октябре 2020 и январе 2021 г. в связи с развитием холангита. При удалении холангиостом из желчных протоков извлечены конкременты минеральной плотности серого цвета размером от 3 до 5 мм (рис. 5).

По данным МСКТ от июня 2021 г. выявлено увеличение размеров первичной опухоли с распространением на седьмой и восьмой сегменты печени (7,8 × 6,4 см), появление асцита и очаговых изменений на брюшине, расцененных как признаки карциноматоза. Оценка степени печеночной дисфункции по MELD – 23 балла. Рост уровня онкомаркеров: СА 19-9 – 1890 Ме/мл, альфа-фетопротеин – 15,6 ед/мл, РЭА – 0,5 нг/мл. Для оценки возможности проведения таргетной терапии проведено молекулярно-генетическое исследование биоптатов: PD-L1, KRAS, ERBB3, ARID1A – отрицательный статус. В связи с прогрессированием заболевания и плохим соматическим статусом проведение дальнейшей химиотерапии признано невозможным. С паллиативной целью проведено удаление холангиостом и стентирование желчных протоков правой и левой долей печени нитиноловыми непокрытыми стентами.

В связи с резистентным асцитом и персистирующей печеночной недостаточностью в дальнейшем получала симптоматическое лечение. Срок жизни от момента установления диагноза ВПХ составил 14 месяцев и два месяца после установки стентов.

Заключение

Представлена история болезни пациентки 32 лет с развившейся ВПХ на фоне БК, множественного холангиолитиаза. Несмотря на раннюю клиническую манифестацию (в 12 лет) и тяжелое течение ЖКБ в виде острого калькулезного холецистита, осложненного холангиолитиазом, после хирургического лечения пациентке не было выполнено дообследование, которое позволило бы установить диагноз БК. В течение последующих семи лет после лапароскопической холецистэктомии пациентке неоднократно проводили УЗИ органов брюшной полости, при котором визуальные изменения интерпретировали как пневмобилию и кальцинаты печени. Диагноз БК был установлен только на поздней стадии ВПХ, характеризовавшейся агрессивным течением и отсутствием ответа на стандартную ХТ, а также типом опухоли, при котором невозможна таргетная терапия. Как показывает представленное клиническое наблюдение, исключительно важно своевременно диагностировать БК и проводить систематический скрининг осложнений заболевания, включая наиболее тяжелое – развитие злокачественных новообразований, поскольку в течение 20 лет частота ВПХ при БК достигает 20%, то есть развивается у каждого пятого пациента [14].