Возможна ли повторная адъювантная терапия меланомы?

Таблица 1. Характеристика участников исследования

Таблица 2. Показатели выживаемости больных меланомой кожи, получавших адъювантную терапию

Рис. 1. Общая выживаемость больных меланомой, получавших адъювантную терапию:

Таблица 3. Многофакторный анализ факторов прогноза ВБП и ОВ у больных меланомой, получавших ранее системное лечение

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования у больных меланомой, получавших адъювантную терапию:

Введение

В последние годы существенно изменились методы адъювантной терапии меланомы. Исследования показали, что на фоне применения ингибиторов BRAF и MEK у пациентов с мутацией в гене BRAF или анти-PD1-препаратов увеличивается не только выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания, но и общая выживаемость (ОВ). Все указанные препараты включены в современные клинические рекомендации. Однако в исследованиях участвовали только пациенты, ранее не получавшие системного лекарственного лечения. Вместе с тем при прогрессировании процесса локальные рецидивы или олигометастатическое поражение – явление не редкое [1–3]. Клинических исследований на эту тему проводилось мало. Мы проанализировали эффективность адъювантной терапии у больных меланомой, получавших ранее системное лекарственное лечение.

Материал и методы

Участниками исследования стали 356 пациентов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с меланомой II–IV стадий, получавшие хирургическое лечение или адъювантную терапию после системного лечения, проведенного в условиях реальной клинической практики с 1988 по 2019 г. Характеристика больных представлена в табл. 1. Как видим, в исследование вошло значительное количество пациентов, получавших только одну линию системного лечения. Более половины пациентов имели II или III стадию процесса, то есть стадии, при которых хирургическое лечение является основным и из-за высокого риска рекомендуется адъювантная терапия [2]. Пациентов с редкими формами меланомы (меланома глаза – один случай, акральная меланома – один случай, меланома слизистых оболочек – четыре случая) было немного, поэтому отдельный анализ результатов для них не проводился.

Мы оценивали показатели общей выживаемости (ОВ) – время от хирургического лечения до смерти по любой причине и выживаемость без прогрессирования (ВБП) – время от хирургического вмешательства до появления первых симптомов прогрессирования опухолевого процесса. Определялись как медианы, так и статические показатели выживаемости.

Медиана времени наблюдения составила 25,7 месяца (от одного до 210 месяцев). 52 (15,2%) пациента к моменту анализа были потеряны для наблюдения, 138 (38,8%) цензурированы по ОВ, 51 (14,3%) – по ВБП.

Мы использовали метод Каплана – Майера и метод пропорциональных рисков Кокса, а также таблицы дожития для анализа ОВ. Анализ выполнен в программе SPSS v19.

Результаты

Показатели ОВ и ВБП у больных меланомой, получавших адъювантную терапию, представлены в табл. 2 и на рис. 1А и 2А.

В общей когорте больных ВБП достигла 5,4 месяца, ОВ – 34,1 месяца. Эффективность адъювантной иммунотерапии, представленной в нашем исследовании вакцинами и интерфероном (ИФН) альфа, превосходила только хирургическое лечение. Физические методы воздействия на очаги, представленные только стереотаксической лучевой терапией или фотодинамической терапией при олигометастатическом процессе, показывали наихудшие результаты, что может быть связано с применением этих методик у больных преимущественно с IV стадией заболевания. Чтобы оценить влияние других прогностических факторов и вклад того или иного метода лечения в развитие эффекта, мы построили модели прогнозирования ОВ и ВБП методом пропорциональных рисков Кокса (табл. 3, рис. 1Б и 2Б).

Лекарственное лечение было значимым фактором прогноза как ОВ, так и ВБП. Иммунотерапия с использованием противоопухолевых вакцин оказалась наиболее эффективным подходом, способствовавшим увеличению как ВБП, так и ОВ, независимо от прочих прогностических факторов. При этом статистической значимости эффект достиг только при учете ОВ, что свидетельствует о возможном взаимодействии такой иммунотерапии с последующим лечением. Наличие мутации в гене BRAF увеличило вероятность прогрессирования процесса (относительный риск (ОР) 1,84),  но не оказало влияния на риск смерти. Дальнейшее изучение роли данного фактора требует анализа пациентов, получавших анти-BRAF-терапию, которые не вошли в наше исследование.

Интересно, что уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) характеризовался прогностической значимостью только при оценке ОВ. Стадия процесса, как и ожидалось, стала важным прогностическим фактором при оценке как ВБП, так и ОВ. В ходе исследования выявлено значительное позитивное прогностическое значение первично-множественного характера опухоли. При этом данный фактор не влиял на ВБП.

Обсуждение

При выполнении многофакторного анализа важными прогностическими факторами помимо системной терапии стали стадия заболевания, уровень ЛДГ (только для ВБП) и первично-множественный характер опухоли. Первые два фактора считаются общепризнанными для меланомы кожи [4]. Необычным оказался лишь факт меньшей значимости уровня ЛДГ, что, возможно, отражает значительную долю пациентов с II и III стадией заболевания, у которых данный показатель часто не определялся и имеет меньшее прогностическое значение. Положительная роль первично-множественного характера опухоли в исследовании, напротив, противоречит некоторым литературным данным. Так, в исследовании C.J. Rowe и соавт. [5] показана негативная роль первично-множественного характера опухоли только при  отсчете от последнего выявленного первичного очага при анализе меланомы I и II стадий. Причины такого явления и значимость подобного наблюдения для дальнейших исследований требуют дополнительного изучения.

Нам не удалось выявить публикаций, в которых описывалась бы эффективность адъювантной терапии после ранее проведенного системного лечения. Поэтому разделить вклад предлеченности, отсутствия строгого отбора больных и селекционное смещение, обусловленное одноцентровым характером исследования, не представляется возможным. Тем не менее мы сопоставили наши данные с результатами исследований в области адъювантной терапии меланомы.

В нашем исследовании хирургическое лечение использовалось в качестве референсного метода, поскольку больным не проводилась адъювантная терапия после полной циторедукции. Полученные нами данные оказались хуже, чем полученные в исследовании COMBI-AD [6], в котором у 56% пациентов с III стадией не наблюдалось прогрессирование в течение года, а у 46% – в течение трех лет. Аналогичные результаты продемонстрировало исследование KeyNote-054 [7]: одногодичная ВБП достигла 61% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 56,5–65,1).

В более ранних исследованиях одногодичная ВБП при использовании хирургического лечения или терапии ИФН в любых дозах составила около 60% [8], что также превышает полученные нами результаты. Вероятно, такие результаты отражают снижение эффективности последующих этапов локального лечения в сочетании с методами системной терапии или без них. Включение 38,2% пациентов c IV стадией заболевания вряд ли оказывало существенный эффект на снижение показателей ОВ и ВБП. Так, в исследовании IMMUNED [9], участники которого получали адъювантную терапию по поводу меланомы кожи IV стадии, ВБП при хирургическом лечении достигла 32%, трехлетняя – 14%. Подобное снижение либо соответствует условиям реальной клинической практики, либо объяснятся предлеченностью пациентов.

J.C. Mozer и соавт. [10] сравнивали результаты применения современных методов терапии в клинических исследованиях с результатами лечения пациентов вне клинических исследований. Показано снижение медианы ОВ на десять месяцев на фоне применения ингибиторов BRAF в первой линии терапии по сравнению с данными регистрационного исследования. Каждый из этих факторов должен учитываться при интерпретации результатов нашего исследования.

При оценке относительных рисков наступления прогрессирования или смерти в нашем исследовании установлено, что адъювантная химиотерапия статистически значимо увеличивает риск наступления этого события. При анализе данных литературы нами не выявлено исследований, в которых были бы получены подобные результаты. Напротив, в исследованиях Н.Н. Трапезникова и соавт. [11] увеличение ОВ наблюдалось у больных, получавших химиотерапию.

В исследовании E.F. McClay и соавт. [12] отмечалось увеличение ВБП, но не ОВ на фоне адъювантной терапии меланомы.

В более поздних исследованиях [13, 14] преимущества применения химиотерапии в адъювантном режиме не зафиксированы.

Сегодня проведение адъювантной химиотерапии, в соответствии с утвержденными Минздравом России клиническими рекомендациями, запрещено [2]. Таким образом, наше исследование подтверждает возможное ухудшение результатов лечения больных меланомой с применением адъювантной химиотерапии и обеспечивает дополнительную доказательную базу для существующих клинических рекомендаций.

Адъювантная терапия с применением цитокинов, прежде всего ИФН-альфа, не влияла на показатели ОВ и ВБП. В настоящее время роль ИФН как средства адъювантной терапии все чаще подвергается сомнению. В крупном метаанализе рандомизированных исследований с использованием ИФН-альфа эффект наблюдался лишь у больных с изъязвлением первичной опухоли [15]. ОР прогрессирования при этом снижался на 14%, ОР смерти – на 10%.  При выполнении многофакторного анализа мы наблюдали тренд к повышению риска смерти на фоне снижения риска прогрессирования заболевания, которые, однако, были статистически незначимы. Подобные результаты позволяют предположить, что адъювантная терапия ИФН-альфа, назначаемая после ранее проведенного системного лечения, неэффективна.

При выполнении многофакторного анализа в нашем исследовании выявлено увеличение ВБП и снижение риска прогрессирования при применении геномодифицированной tag7 вакцины (Tag7) (ОР 0,282; 95% ДИ 0,12–0,627) и дендритно-клеточной вакцины (ДКВ) (ОР 0,372; 95% ДИ 0,22–0,627). Полученные результаты не транслировались в статистически значимое снижение ОВ, хотя очевидный тренд в этом направлении наблюдался. Возможной причиной стал небольшой объем выборки, отражающий post-hoc-характер данного анализа. Необходимо отметить, что ОР прогрессирования процесса в случае Tag7 и ДКВ был менее 0,77. Согласно данным, полученным S.C. Suciu и соавт. [16], подобный уровень эффекта при адъювантной терапии позволяет рассчитывать на увеличение ОВ. Еще одним важным фактором подобного результата является отсроченный характер эффекта. Так, от 37 до 45% пациентов в нашем исследовании, получавших вакцины, не нуждались в продолжении лекарственного лечения, у них не отмечалось прогрессирования заболевания после трех лет наблюдения.  Результаты такого плато после трех лет отмечались и в более ранних исследованиях интерлейкина 2 [17] и ипилимумаба [18]. Таким образом, можно предположить наличие стойкого и отсроченного эффекта терапии вакцин, что делает рациональным их дальнейшее изучение с поиском биомаркеров эффективности и разработкой комбинированных подходов. Последнее подтверждается данными ряда исследований  [19, 20], в которых предшествующая терапия ДКВ значительно влияла на эффективность последующего лечения.

Мы сравнили результаты нашего исследования с данными исследования CheckMate 238 [21], в котором изучали эффективность адъювантной терапии ниволумабом и ипилимумабом, и результатами упоминавшегося исследования IMMUNED [9]. Одногодичная ВБП при использовании вакцин была сопоставима с таковой при монотерапии ипилимумабом или ниволумабом. Результаты, полученные при комбинированной терапии анти-PD1 и анти-CTLA-4, выходили за пределы доверительных интервалов статических показателей ВБП в нашем исследовании и превышали результаты применения вакцин.

Полученные в нашем исследовании низкие показатели ОВ и ВБП при использовании методов физической абляции обусловлены прежде всего значительной долей стереотаксической лучевой терапии, проводимой при наиболее неблагоприятном прогнозе – стадии заболевания M1d. Кроме того, применение стереотаксической радиохирургии без последующего системного лечения является менее эффективным подходом к терапии, что показал метаанализ рандомизированных исследований [22].

Заключение

Повторное адъювантное лечение после ранее проведенной системной терапии позволяет влиять как на показатели ОВ, так и на показатели ВБП. Показатели эффективности лечения при этом могут быть снижены.

Для оценки возможностей отдельных видов лекарственной терапии на втором и последующем этапах системного лечения необходимо проведение клинических исследований. При их планировании можно ориентироваться на обобщенные результаты лечения пациентов: медиану ВБП 6,6 месяца, одногодичную ВБП 23,3%, трехлетнюю ВБП 17,3% и пятилетнюю ВБП 14,9%. В нашем исследовании оцененные иммунотерапевтические режимы оказались наиболее перспективными методами при необходимости повторного проведения адъювантной терапии у больных, ранее получавших системное лечение. Целесообразным представляется использование данного подхода совместно с другими современными методами иммунотерапии.