Современная иммунотерапия меланомы кожи

Основные показатели эффективности МИС у больных меланомой кожи

Введение

Меланома всегда считалась иммуногенной опухолью. Подтверждение тому – результаты клинических наблюдений (например, случаи самопроизвольного регресса или длительные эффекты от применения различных иммунотерапевтических средств), а также экспериментальные данные о значительной мутационной нагрузке в опухоли [1] и экспрессии множества иммуногенных антигенов, в частности из группы раково-тестикулярных [2]. С 2011 г. начался новый этап в развитии иммунотерапии меланомы благодаря внедрению в клиническую практику нового класса препаратов – ингибиторов CTLA4. Они впервые за несколько десятилетий не только продемонстрировали способность увеличивать продолжительность жизни пациентов, но и обозначили вопрос о возможности излечения части больных даже на четвертой стадии заболевания, подтвердив тем самым высокий потенциал иммунотерапевтических подходов.

Появление новых препаратов и расширение знаний об иммунной системе заставили по-иному взглянуть на классификацию методов иммунотерапии.

Процесс иммунного ответа на опухолевые антигены включает несколько стадий и начинается с распознавания и презентации антигена. Далее происходит активация адоптивного и врожденного иммунного ответа посредством выброса цитокинов и формирования иммунологического синапса между клетками иммунной системы. Активированные клетки мигрируют в ткани и элиминируют чужеродный или мутированный антиген с помощью клеточных механизмов (через формирование иммунологического синапса между клеткой-мишенью и иммунокомпетентной клеткой) в сочетании с гуморальными механизмами (продукция противоопухолевых антител) с последующим разрушением клетки-мишени за счет антителозависимой или комплемент-зависимой цитотоксичности. В настоящее время существует несколько способов воздействия на любой этап данного процесса, но все они приводят к активации иммунной системы в целом. В связи с этим нами предложена классификация методов иммунотерапии, основанная на первичном объекте воздействия метода [3].

В современной иммунотерапии меланомы кожи можно выделить следующие подходы (курсивом выделены препараты или технологии, зарегистрированные на территории РФ у больных с меланомой кожи).

1. Методы усиления презентации антигена.
2. Методы модуляции активности иммунологического синапса (МИС):

• ингибиторы тормозных сигналов (immune checkpoint inhibitors):
  • ингибиторы CTLA4;
  • ингибиторы PD1;
  • ингибиторы PD-L1;
• стимуляторы активирующих сигналов.

3. Методы воздействия на кинетику иммунных процессов.
4. Адоптивная терапия:

• клеточная;
• гуморальная.

5. Методы устранения иммуносупрессирующих факторов.
6. Методы воздействия на опухоль с последующей активацией/индукцией иммунного ответа.

К первой группе методов могут быть отнесены различные вакцины. Данные методы изучаются давно, однако их разработка продолжается. В рутинной практике подобные технологии широко не применяются, несмотря на регистрацию в России некоторых из них.

МИС представляют наиболее интересную группу, поскольку именно ингибиторы тормозных сигналов (immune checkpoint inhibitors) вывели иммунотерапию на новый уровень. В мировую клиническую практику c разными показаниями внедрены уже шесть препаратов названной группы. Вместе с тем успех первых препаратов замедлил изучение последующих представителей данного класса при меланоме, поскольку задал очень высокую планку клинической эффективности. Лишь три из них зарегистрированы в России: ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. Клинические исследования представителей второй подгруппы данной группы – стимуляторов активирующих сигналов только начинаются.

Методы воздействия на кинетику иммунных процессов представлены прежде всего цитокинами. Это наиболее изученный и широко применяемый класс иммунотерапевтических средств при меланоме. В России зарегистрированы различные препараты интерферона (ИФН) альфа. Зарегистрированы рекомбинантный фактор некроза опухоли (ФНО) тимозин и ИФН-гамма, но только как иммуномодуляторы в комплексном лечении меланомы.

Адоптивная клеточная терапия представляет собой совокупность методов, объединенных одной идеей – искусственного создания или выделения и экспансии клона или клонов цитотоксических Т-лимфоцитов или NK-клеток для обеспечения противоопухолевого иммунного ответа, нередко при условии полного временного подавления иммунной системы пациента. Эта группа методов характеризуется высокой сложностью исполнения и требует больших усилий, как технологических, так и клинических. Вследствие этого, а также в силу высокой вариабельности технологий между отдельными центрами названные методы мало изучены и остаются экспериментальными подходами.

Устранение иммуносупрессирующих факторов является важной задачей в процессе лечения больного с меланомой в целом и при использовании различных методов иммунотерапии в частности. Методики эфферентной терапии, разработанные для этих целей, оказались умеренно эффективными, хотя и позволили достичь определенных клинических эффектов при диссеминированном процессе [4]. Воздействие на VEGF, не только участвующий в процессе ангиогенеза, но и выполняющий иммуносупрессивные функции, также не показало достаточной активности при меланоме [5].

К последней группе методов можно отнести множество способов физического воздействия на опухолевые очаги с последующей индукцией обскопального эффекта, который проявляется регрессом очагов вне зоны воздействия. Это методы фотодинамической терапии, электрохимиотерапии и др. Отдельно следует выделить такое направление иммунотерапевтических подходов, как виротерапия, при которой индукция противоопухолевого иммунного ответа играет ключевую роль в достижении эффекта от лечения. На данный момент в США и Европе зарегистрирован только один препарат данной группы – талимоген лагерпаревек, продемонстрировавший эффективность у больных диссеминированной меланомой кожи [6]. К сожалению, в России он до сих пор не зарегистрирован.

Оценить все методы современной иммунотерапии меланомы в рамках одной статьи не представляется возможным, поэтому остановимся на наиболее изученных и зарегистрированных.

Ингибиторы PD1

На территории РФ зарегистрированы два препарата данного класса: ниволумаб и пембролизумаб. Ниволумаб применяется каждые две недели в дозах 3 мг/кг внутривенно либо 240 мг [7], пембролизумаб – каждые три недели в дозах 2 мг/кг внутривенно либо 200 мг [8]. В сходных клинических исследованиях эффективность препаратов в первой линии терапии сравнивали с таковой химиотерапии и ипилимумаба (таблица) [9–17].

Как видно из таблицы, клиническая эффективность ниволумаба и пембролизумаба отмечалась более чем в половине случаев и существенно превосходила эффективность ипилимумаба. Так, частота объективных ответов на фоне применения ниволумаба в 3,4 раза превышала таковую при использовании ипилимумаба [12]. Сказанное распространяется и на показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Кроме того, во всех исследованиях профиль безопасности ниволумаба и пембролизумаба превышал таковой ипилимумаба. Именно эти препараты сегодня считаются стандартами первой линии терапии у больных диссеминированной меланомой, особенно в отсутствие мутации в гене BRAF.

Применение препаратов во второй линии терапии может оказаться не таким эффективным. Например, в исследовании J.S. Weber и соавт. [18] эффективность ниволумаба, назначенного после ипилимумаба, хотя и превосходила эффективность химиотерапии, была ниже, чем в первой линии (объективный ответ – 38%). Применение ипилимумаба перед ингибиторами PD1 снижало эффективность последнего в прогностической модели, предложенной A. Nosrаti и соавт. [19].

Общепризнанных предиктивных факторов применения анти-PD1-препаратов не существует. Высокая опухолевая нагрузка и высокий уровень лактатдегидрогеназы не могут считаться таковыми, поскольку служат универсальными факторами неудовлетворительного прогноза и не позволяют выбрать режим лечения на основании их комбинации. Экспрессия PD1 в опухоли связана с уровнем эффективности данного вида терапии, но не с наличием подобного эффекта [20]. Кроме того, существенные различия в методике определения экспрессии PD1 затрудняют применение маркера для принятия решения о назначении терапии.

Ингибиторы СTLA4

Из двух известных ингибиторов CTLA4 только ипилимумаб зарегистрирован в России для лечения меланомы кожи в дозе 3 мг/кг один раз в три недели в количестве четырех введений (с возможностью повторного применения в случае эффективности терапии). Казалось бы, более эффективные препараты со схожим механизмом действия и меньшей токсичностью должны вытеснить данное лекарственное средство из клинической практики. Однако ипилимумаб удерживает позиции в качестве иммунотерапевтического средства второй линии и препарата комбинированной терапии. Ипилимумаб – один из немногих препаратов, на фоне применения которого удается добиться выраженного длительного эффекта после четырех введений (12 недель лечения). Повторное применение такой терапии у больных, ранее ответивших на лечение, эффективнее, чем первое. В итальянском исследовании у 55% пациентов при повторном применении ипилимумаба был достигнут контроль над заболеванием, медиана общей выживаемости составила 21 месяц [21]. Результаты почти в два раза превосходят исходные показатели. Безусловно, это может быть обусловлено отбором больных, в основном отвечающих на иммунотерапию, и отсевом пациентов с быстро прогрессирующими опухолями. Однако накопительный эффект от иммунотерапии с каждой по­следующей линией также должен приниматься во внимание. Наш опыт в программе расширенного доступа свидетельствует об увеличении эффективности лечения с каждой предшествующей линией иммунотерапии [22], особенно когда линия представлена вакциной на основе дендритных клеток.

В многофакторном анализе линия иммунотерапии служила независимым прогностическим фактором. Аналогичные результаты получены в израильском исследовании [23].

Таким образом, ипилимумаб остается важным средством второй линии иммунотерапии и активно используется в комбинированном лечении при диссеминированном процессе.

Другой важной нишей применения ипилимумаба является адъювантная терапия. Исследование EORTC 18071 показало снижение относительного риска смерти на 18% и относительного риска прогрессирования на 14% [24]. Это было достигнуто за счет использования высоких доз препарата, повлекших за собой значительное число летальных осложнений. Фактически на десять предотвращенных смертей от меланомы приходилась одна смерть непосредственно от лечения.

В исследовании E1609, первые результаты которого были опубликованы недавно, сравнивали эффективность разных доз ипилимумаба и адъювантной терапии ИФН [25]. Показано отсутствие преимуществ при назначении ипилимумаба в высоких дозах перед стандартными дозами при более высокой токсичности первых. Так, количество летальных осложнений при высоких дозах увеличилось в четыре раза, а число осложнений 3–4-й степени – в 1,5–2 раза. Отсутствие результатов сравнения терапии ипилимумаба и ИФН не позволяет однозначно говорить о его преимуществах в адъювантном режиме.

Цитокины

Адъювантная терапия ИФН является наиболее частым и наиболее спорным показанием для применения у больных меланомой. Исследования, проводимые свыше 30 лет, не смогли (и, вероятно, не смогут) решить вопрос о наличии или отсутствии эффекта от применения цитокина в адъювантном режиме. Результаты одного из соответствующих крупнейших метаанализов [26] свидетельствуют об умеренном эффекте от применения адъювантной терапии ИФН: снижение риска прогрессирования на 17% (сопоставимо с ранее приведенными результатами для ипилимумаба), риска смерти – на 9%. Оптимальный режим так и не был найден ни в рандомизированных клинических исследованиях, ни при метаанализах. Интересно, что в цитируемом анализе именно режим низких доз (3 млн МЕ три раза в неделю в течение года) сохранял статистически значимое снижение риска смерти. Высокодозный режим (20 млн МЕ/м² в 1–5-й дни еженедельно в течение четырех недель, далее 10 млн МЕ/м² три раза в неделю в течение 11 месяцев) не дал таких результатов. Вместе с тем лишь он продемонстрировал несомненный эффект в ряде рандомизированных клинических исследований. Предположение о дозозависимом характере эффективности ИФН позволяет рекомендовать оба режима с большим или меньшим приоритетом для практического применения в зависимости от величины риска прогрессирования [27].

Применение ИФН при диссеминированной меланоме хотя и имеет долгую историю, но все-таки изучено менее подробно. Рандомизированных исследований, посвященных сравнению эффективности монотерапии ИФН и химиотерапии, не проводилось. В исследованиях II фазы активность препарата при меланоме составляла 6–27% (в среднем 12,6% для ИФН-альфа-2а и 16,3% для ИФН-альфа-2b). Одновременное применение ИФН и химиотерапии способствовало значительному росту частоты объективных ответов за счет повышения токсичности лечения, но не приводило к увеличению общей выживаемости [28].

Таким образом, применение ИФН обосновано при адъювантной терапии. При метастатическом процессе ИФН можно использовать лишь в отсутствие альтернативных методов лечения. Причем комбинация с химиотерапией при необходимости достижения более высокого непосредственного эффекта в опытных центрах может быть оправданна.

Еще три цитокина зарегистрированы в России в качестве иммуномодуляторов в комплексном лечении диссеминированной меланомы: ФНО-тимозин альфа-1 рекомбинантный, ИФН-гамма человеческий рекомбинантный и интерлейкин 2. В системной терапии первые два препарата не продемонстрировали выдающихся результатов у больных меланомой. Так, по данным разных исследований, эффективность ИФН-гамма составляет от 0 до 13% [29]. При этом низкие дозы не менее эффективны, чем высокие, и могут вызывать длительный ответ у ряда  пациентов. Добавление ИФН-гамма к химиотерапии способно увеличивать эффективность последней [30]. Полномасштабных исследований не проводилось. ФНО-тимозин альфа-1 рекомбинантный в виде системной монотерапии не показал значительного эффекта у больных меланомой. Эффективность препарата, использованного в качестве компонента химиоиммунотерапии, была сопоставима с эффективностью прочих схем в отдельных одноцентровых исследованиях [31].

Интерлейкин 2 является первым препаратом, показавшим возможность излечения диссеминированной меланомы кожи у небольшого числа больных. Препарат применяется в двух принципиально разных режимах – низких и высоких дозах. Препарат в низких дозах более эффективен (эффект у 16% больных, полный регресс у 6%) [32]. Интересно, что у пациентов, преодолевших трехлетний рубеж, отмечался крайне низкий риск прогрессирования процесса. У 90% больных с полным регрессом прогрессирования не отмечалось при наблюдении до 20 лет. На сегодняшний день это наиболее длительный из опубликованных сроков наблюдения за больными. При терапии ипилимумабом низкий риск прогрессирования также отмечается после трех лет без рецидива, что может свидетельствовать о некоторой биологической закономерности. Вместе с тем крайне высокая токсичность высокодозных режимов интерлейкина 2, требующая лечения в палатах интенсивной терапии и опыта такого лечения, существенно ограничивает их применение. Фактически данные режимы используются лишь у 30% больных с наилучшим общим состоянием и отсутствием серьезной сопутствующей патологии. Включение интерлейкина 2 в схему химиоиммунотерапии позволяет увеличить частоту объективных ответов и, вероятно, общую выживаемость больных [33]. Прямых сравнений химиоиммунотерапии с интерлейкином 2 или его высоких доз c МИС не проводилось. Однако при сопоставлении результатов опубликованных исследований можно отметить не только более высокие показатели объективного ответа при использовании ниволумаба или пембролизумаба даже по сравнению с химиоиммунотерапией, но и большую частоту длительного эффекта от такого лечения. Так, при использовании высоких доз интерлейкина 2 плато выживаемости достигается у 5% больных [32]. На фоне применения ипилимумаба подобный феномен наблюдается в 20% случаев [9], а при использовании PD1-ингибиторов – в 40% [13].

Заключение

Иммунотерапия, составляющая основу системного лечения меланомы, продемонстрировала эффективность как при местнораспространенном процессе после хирургического лечения, так и при метастатическом процессе. ИФН в адъювантном режиме и ингибиторы PD1 (ниволумаб и пембролизумаб) при метастатическом процессе признаны основными препаратами. Ипилимумаб наиболее эффективен во второй и последующих линиях иммунотерапии. Именно указанные виды лечения являются приоритетными при выборе метода иммунотерапии в соответствующей клинической ситуации. Остальные методы могут применяться лишь в отсутствие приоритетных методов.

Применение интерлейкина 2, несмотря на его доказанную эффективность, ограничено высокой токсичностью лечения. Терапия с использованием интерлейкина 2 должна проводиться исключительно в центрах, имеющих солидный опыт проведения подобного лечения. Использование других цитокинов при метастатическом процессе еще менее эффективно, за исключением ИФН, и вне рамок клинических исследований не рекомендовано.