Возможности негормональной терапии при генитоуринарном менопаузальном синдроме

Рис. 1. Динамика ИВС на фоне приема различных схем крема/геля Эстрогиал (n = 90)

Таблица 1. Значение индекса вагинального созревания, % (n = 90)

Таблица 2. Индекс вагинального здоровья во время визита 0 (n = 90)

Рис. 2. Динамика индекса вагинального здоровья на фоне применения крема/геля Эстрогиал (n = 90)

Таблица 3. Индекс вагинального здоровья на визите 3 (n = 90)

Рис. 3. Динамика рН влагалища на фоне применения крема/геля Эстрогиал (n = 90)

Рис. 4. Динамика степени выраженности симптомов ВВА на фоне применения крема/геля Эстрогиал (n = 90)

Введение

Под генитоуринарным менопаузальным синдромом (ГУМС) понимают совокупность симптомов (вагинальных и мочевых), связанных со снижением уровня эстрогенов в урогенитальном тракте, что является осложнением атрофических процессов в эстроген-зависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта [1].

Урогенитальный тракт особенно чувствителен к возрастному снижению уровня половых стероидов, в частности эстрогенов. Почти половина всех женщин в постменопаузальном периоде отмечают симптомы, связанные с атрофией в урогенитальном тракте. У 15–25% женщин в перименопаузе и 40–57% женщин в постменопаузе встречаются симптомы ГУМС, такие как сухость (27–55%), жжение и зуд во влагалище (18%), диспареуния (33–41%), повышается риск развития урогенитальных инфекций (6–8%), что значительно ухудшает состояние общего здоровья, негативно влияет на общее и сексуальное качество жизни.

К симптомам вульвовагинальной атрофии (ВВА) (вагинальные симптомы) относят [2–8]:

• сухость во влагалище и в области вульвы;
• диспареунию;
• жжение и зуд во влагалище и в области вульвы;
• рецидивирующие выделения из влагалища;
• кровоточивость слизистой оболочки влагалища;
• контактные кровянистые выделения;
• рецидивирующие инфекции влагалища и мочевых путей.

Доказано, что наиболее эффективным методом лечения ВВА является локальная терапия препаратами, содержащими эстриол [1, 9–11]. Эстриол имеет самый короткий период полувыведения и наименьшую биологическую активность. Локальная терапия эстриолом не рекомендуется, если имеются противопоказания или женщина категорически отказывается от гормонотерапии [12].

Нередко симптомы ГУМС наблюдаются у женщин, страдающих онкологическими заболеваниями и получающих химиотерапию. В международных клинических рекомендациях Международного общества по менопаузе (IMS) и Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) сказано, что локальная терапия эстрогенами характеризуется минимальной степенью системной абсорбции и при длительном применении способна незначительно повышать уровень эстрогенов в плазме крови. Поэтому данный вид терапии не рекомендован женщинам, принимающим тамоксифен или ингибиторы ароматазы по поводу рака молочной железы (РМЖ) [13, 14]. В данном аспекте актуальность приобретает поиск других негормональных средств для снижения проявления симптомов урогенитальной атрофии [7, 15].

Негормональная терапия считается первой линией терапии при симптомах ВВА у всех женщин. Безопасной альтернативой локальным эстрогенам при ГУМС являются вагинальные увлажняющие средства (лубриканты). Современные лубриканты не только увлажняют слизистую оболочку влагалища, уменьшают болезненность при половом контакте, но также снижают рН влагалища, нормализуют локальную микро­флору и улучшают индекс вагинального здоровья [12]. Наиболее популярны в данном аспекте средства, разработанные на основе гиалуроновой кислоты (ГК).

По данным NAMS, режим оптимального лечения и минимальная эффективная доза для местных вагинальных препаратов эстриола не установлены. NAMS указывает на первоочередное лечение, предусматривающее использование негормональных вагинальных смазочных и увлажняющих веществ [3]. В первой линии терапии атрофического вагинита применяют средства, способствующие длительному увлажнению влагалища [3].

На отечественном фармацевтическом рынке представлено негормональное средство крем дозированный Эстрогиал/Эстрогиал плюс (в форме свечей), а также Эстрогиал в форме геля в качестве увлажняющего средства для интимной гигиены, который выпускается в тубах объемом 40 мл со специальным аппликатором. Гель можно наносить непосредственно на область наружных половых органов или использовать интравагинально с помощью включенного в комплект специального аппликатора (навинчивается на тубу).

Натуральный негормональный крем/гель Эстрогиал представляет собой комбинацию низкомолекулярной ГК и фитокомплекса (экстрактов цветков календулы лекарственной, шишек хмеля и красного клевера). Комбинированный состав улучшает комплексное действие Эстрогиала. Эстрогиал крем дозированный/гель способствует устранению сухости и дискомфорта влагалища, снижению воспалительных проявлений, ускорению процессов регенерации, стимулированию естественного увлажнения, предотвращению зуда и развития патологических состояний влагалища, диспареунии. Кроме того, средство применяется в качестве дополнения и поддержания естественного увлажнения при половых контактах в качестве лубриканта. Данное натуральное средство безопасно, не влияет на микрофлору влагалища, может применяться у больных РМЖ и другими онкологическими заболеваниями.

Эффективность данного метода лечения и профилактики сухости влагалища обусловлена высоким содержанием фитоэстрогенов (экстракт красного клевера) и натриевой соли ГК.

Красный клевер – единственный в природе источник сразу четырех изофлавонов (биоканина A, формононетина, дайдзеина, генистеина) с наибольшей концентрацией. Эффективность всех четырех субстанций в отношении рецепторов эстрогена бета выше, чем рецепторов эстрогена альфа. Это может лежать в основе тканеспецифичности экстрактов красного клевера. Красный клевер можно отнести к разряду природных селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Он восстанавливает нормальное содержание эстрогенов и прогестерона в перименопаузальном периоде.

Изофлавоноиды (экстракт календулы) способствуют улучшению обменных процессов в тканях, ускоряют процессы регенерации и омоложения.

Экстракт хмеля используется при лечении заболеваний слизистых оболочек с воспалительными поражениями, аллергическими проявлениями и зудом.

ГК участвует в создании внутриклеточного давления, поддерживает тургор слизистых оболочек, обеспечивает упругость, создает депо влаги и длительное увлажнение.

Сочетание ГК и экстрактов фитоэстрогенов позволяет достигать выраженного увлажнения и восстановления вагинального эпителия, создает естественный противомикробный барьер.

Таким образом, комплекс ГК и экстрактов фитоэстрогенов может быть рекомендован в качестве альтернативного метода лечения урогенитальной атрофии у женщин в пери- и постменопаузе.

Цель – сравнить эффективность и безопасность применения двух схем негормонального геля Эстрогиал, созданного на основе низкомолекулярной ГК и фитокомплекса флавоноидов (экстрактов клевера, календулы и хмеля), для уменьшения интенсивности симптомов ВВА у пациенток в пери- и постменопаузе, а также сравнить полученные данные с результатами пациенток контрольной группы, не получавших лечения.

Материал и методы

В поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ) с января по март 2022 г. проводилось двойное слепое рандомизированное исследование с участием 90 пациенток в возрасте 46–65 лет (средний возраст – 59,25 ± 5,03 года), соответствовавших критериям включения и не соответствовавших критериям исключения, подписавших информированное согласие. Период пери- и постменопаузы составил 5,6 ± 3,7 года согласно классификации STROW+10.

Пациентки были разделены на три группы. В первую вошли 30 пациенток, получавших крем дозированный Эстрогиал интравагинально по 2 мл один раз в сутки в течение 21 дня, во вторую – 30 пациенток, получавших Эстрогиал гель интравагинально по 2 мл два раза в сутки в течение 21 дня. Конт­рольную группу представляли 30 пациенток, отказавшихся от лечения.

Продолжительность исследования не превышала 28 дней. Дизайн исследования предусматривал четыре визита (каждые семь дней).

Критерии включения в исследование:

• возраст от 46 до 65 лет включительно;
• наличие пери-и постменопаузы;
• РМЖ в настоящее время или в анамнезе;
• отказ по любым причинам от применения менопаузальной гормональной терапии;
• индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м² и ≤ 18 кг/м²;
• длительность постменопаузы 5–10 лет;
• наличие по меньшей мере одного симптома ВВА (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей);
• наличие признаков ВВА по данным гинекологического осмотра;
• индекс вагинального здоровья 2–4 балла;
• индекс вагинального созревания (ИВС) < 65% (рассчитывается по формуле: 0,5 × количество промежуточных клеток (%) + 1 × количество поверхностных клеток (%)) [2].

Критерии исключения:

• установленная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого средства;
• использование системных или вагинальных форм антибиотиков, противогрибковых или антитрихомонадных лекарственных препаратов менее чем за месяц до скрининга;
• сопутствующая патология со стороны органов малого таза (утеровагинальный пролапс второй и более высокой степени, маточное кровотечение в постменопаузе или кровотечения из половых путей неясной этиологии, гиперплазия эндометрия (толщина эндометрия ≥ 4 мм, измеренная в ходе ультразвукового исследования органов малого таза трансвагинальным датчиком));
• неконтролируемый сахарный диабет;
• клинические признаки и симптомы инфекции мочеполовой системы;
• системные заболевания соединительной ткани;
• любые сопутствующие соматические заболевания или состояния, которые, по мнению врача-исследователя, затрудняют интерпретацию результатов лечения или представляют опасность для пациент­ки при ее участии в исследовании;
• алкогольная или наркотическая зависимость, психические заболевания;
• нежелание или неспособность (по мнению врача-исследователя) соблюдать процедуры протокола;
• участие в другом клиническом исследовании в течение трех месяцев до включения в данное исследование;
• прочие условия, которые, по мнению врача-исследователя, препятствуют включению пациентки в настоящее исследование.

В ходе исследования определяли pH влагалища, проводили цитологическое исследование влагалищного мазка. Оценивали индекс созревания вагинального эпителия, степень выраженности симптомов ВВА (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта), индекс вагинального здоровья, микробиоценоз урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции, достижение нормоценоза влагалища.

Результаты

Анализ демографических и других исходных характеристик проведен для всех пациенток, получавших лечение. Средний возраст пациенток в популяции составил 59,31 ± 5,12 года (46–65 лет), вес – 72,34 ± 11,19 кг (52,31–99,71 кг), рост – 164,12 ± 4,32 см (158,00–171,00 см), ИМТ – 27,23 ± 6,56 кг/м² (24,00–32,89 кг/м²).

Возрастные и антропометрические данные пациенток первой и второй групп, а также контрольной группы достоверно не различались.

Оценка эффективности исследуемых режимов интравагинального применения Эстрогиала основывалась на динамике:

• ИВС;
• величины индекса вагинального здоровья к визиту 3 [16];
• изменений рН влагалища;
• показателей степени выраженности симптомов ВВА (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [17];
• изменения микробиоценоза влагалища.

Цитологическое исследование влагалищного мазка осуществлялось во время визитов 0 и 3.

Динамика ИВС представлена на рис. 1.

В результате сравнительного анализа величин изменения ИВС к визиту 3 у пациенток первой и второй групп достоверных различий не установлено – 10,94 и 12,2 (разница значений между визитами 3 и 1 в первой и второй группах – 10,94 (43,66 – 32,72) и 12,2 (45,94 – 33,74)). В контрольной группе ИВС не изменился (табл. 1).

У пациенток первой группы значение ИВС на визите 0 составило 33,13 ± 13,74%, на визите 2 – 36,97 ± 11,03%, на визите 3 – 44,87 ± 9,37%, у пациенток второй группы – 34,12 ± 20,76%, 39,15 ± 12,37%, 46,01 ± 7,51 соответственно. По итогам сравнительного анализа ИВС у пациенток первой и второй групп на визитах 0, 2 и 3 достоверных отличий не выявлено.

Индекс вагинального здоровья определяли во время визитов 0, 2 и 3 (табл. 2).

Таким образом, у пациенток обеих групп на визите 0 преобладала умеренная атрофия (58 (64,4%)) (рис. 2). Больных со слабой и выраженной атрофией было достоверно меньше (слабая атрофия – 9 (10%), выраженная атрофия – 23 (25,5%)).

В отношении индекса вагинального здоровья у пациенток первой и второй групп отмечалось улучшение. Так, на визите 0 выраженная атрофия имела место у 9 (10%) и 8 (8,9%) больных соответственно, умеренная атрофия – у 18 (20%) и 20 (22,2%), слабая атрофия – у 3 (3,3%) и 2 (2,2%) соответственно. На визите 3 эти показатели составили 2 (2,2%) и 1 (1,1%), 21 (23,3%) и 21 (23,3%), 7 (7,8%) и 8 (8,9%) соответственно (табл. 3). В контрольной группе по итогам сравнительного анализа значений вагинального индекса здоровья на визитах 0 и 3 достоверных отличий не обнаружено, однако наблюдалась тенденция к ухудшению показателей.

Согласно протоколу исследования, на визитах 0 и 3 определяли рН влагалища. У пациенток первой группы среднее значение рН влагалища на визите 0 составило 6,182 ± 0,362, на визите 3 – 3,938 ± 0,352, у пациенток второй группы – 6,241 ± 0,213 и 3,847 ± 0,386 соответственно. Таким образом, применение крема/геля Эстрогиал способствовало нормализации pH. У пациенток контрольной группы среднее значение рН влагалища не изменилось. На визите 0 уровень рН составил 6,198 ± 0,451, на визите 3 – 6,193 ± 0,352 (рис. 3).

В соответствии с протоколом исследования, на визитах 0 и 3 оценивали степень выраженности симптомов ВВА (сухость, жжение/зуд, диспареуния, кровотечение из влагалища после полового акта, рецидивирующие выделения из половых путей) по ВАШ. У пациенток всех групп оценка по ВАШ составила 6,8 ± 0,98 балла. К визиту 3 в первой группе показатель снизился до 4,6 ± 0,21 балла, во второй – до 4,1 ± 0,12, что свидетельствовало о хорошей увлажняющей способности средства. У женщин конт­рольной группы данный показатель увеличился до 7,7 ± 0,98 балла (рис. 4).

Сравнительный анализ результатов оценки степени выраженности симптомов вагинальной атрофии по ВАШ [17] продемонстрировал достоверные различия у пациенток обеих групп на визитах 0 и 3.

Согласно протоколу исследования, на визитах 0 и 3 оценивали микробиоценоз влагалища методом полимеразной цепной реакции и достижение пациент­ками нормоценоза влагалища к визиту 3. На визите 0 у всех пациенток имел место дисбиоз влагалища. В первой группе к визиту 3 условного нормоценоза влагалища достигли 3 (10%) пациентки, во второй группе – 4 (16,7%) пациентки.

Безопасность увлажняющего средства анализировали у всех участниц исследования (n = 90). Нежелательных явлений не зарегистрировано. Отмечалась высокая приемлемость терапии.

Заключение

Исследование, проведенное в группах пациенток в пери- и постменопаузе с симптомами ВВА, показало одинаковую эффективность крема дозированного и геля Эстрогиал при использовании в двух различных терапевтических схемах. У пациенток контрольной группы в отсутствие лечения изменений не произошло, однако отмечалась тенденция к ухудшению клинической картины ВВА.

Основным преимуществом Эстрогиала является его выраженное увлажняющее действие, способствующее быстрому облегчению симптомов ВВА: сухости, жжения/зуда, диспареунии, кровотечения из влагалища после полового акта, рецидивирующих выделений из половых путей. Более выраженное действие отмечалось субъективно у женщин с умеренной и легкой степенью атрофии. При выраженной атрофии симптомы несколько облегчались, дискомфорт оставался.

Несмотря на то что симптомы ВВА отрицательно влияют на качество жизни, сексуальную функцию, женщины нередко рассматривают их как один из признаков старения и считают нормой. Работая с такой категорией пациенток, важно активно выявлять жалобы и использовать методы, позволяющие обнаруживать атрофические процессы.

Настоящее исследование показало, что применение негормонального увлажняющего средства Эстрогиал при начальных проявлениях вагинальной атрофии у женщин в пери- и постменопаузе улучшает ряд объективных показателей и препятствует прогрессированию симптомов.

Таким образом, Эстрогиал может успешно применяться для профилактики и лечения вагинальной атрофии легкой и умеренной степени, в том числе в случае противопоказаний к гормонотерапии и отказа от ее использования.