Возможности персонифицированной патогенетической фармакотерапии коморбидных больных с сахарным диабетом 2 типа, перенесших новую коронавирусную инфекцию, с позиции однонуклеотидного полиморфизма плейотропных генов

Рис. 1. Возможные механизмы развития и манифестации постковидного синдрома (адаптировано из [20])

Рис. 2. Эффекты инновационных сахароснижающих препаратов (адаптировано из [25])

Исследованные однонуклеотидные полиморфизмы плейотропных генов

Введение

Под коморбидностью понимается наличие у одного пациента двух или более заболеваний, синдромов или психических расстройств, связанных этиопатогенетически или совпадающих по времени [1]. С коморбидной патологией практически всегда сопряжен сахарный диабет (СД) 2 типа. С учетом множественных метаболических нарушений, присущих СД 2 типа, считается, его можно рассматривать в качестве модели коморбидности. Так, из-за тесной связи с атеросклерозом СД 2 типа признан самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска. К проатерогенным метаболическим расстройствам помимо гипергликемии относятся абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия [2]. При СД 2 типа значительно повышается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность. Установлено, что относительный риск (ОР) развития ишемической болезни сердца у больных диабетом возрастает в 2 раза, коронарной смерти – в 2,31 раза, нефатального инфаркта миокарда – в 1,82 раза, ишемического инсульта – в 2,27 раза [3]. Указывается также на связь сахарного диабета с сердечной недостаточностью [4].

В общей структуре коморбидности у пациентов с СД 2 типа преобладают заболевания сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной системы, а также мочеполовой системы. При этом с возрастом средний уровень коморбидности, оцениваемый по CIRS (Cumulative Illness Rating Scale), индексу Каплана – Фейнштейна и индексу Чарлсон, увеличивается. С.П. Мелихова и соавт. исследовали пациентов с СД 2 типа, средний возраст которых составлял 65,82 ± 9,24 года, при этом чуть больше половины исследуемых были женщины (средний возраст – 66,34 ± 8,53 года). Наибольшие средние показатели индекса коморбидности отмечены в группе женщин старше 60 лет, при этом у 76% пациентов имели место риск летального исхода в течение года (85%) и неблагоприятный прогноз в отношении десятилетней выживаемости (меньше 21%) [5]. О преобладании сердечно-сосудистых заболеваний сообщалось и в работе Е.А. Зобовой и соавт. [6]. Установлено, что у 93% пациентов с СД 2 типа среднее значение индекса Чарлсон составило 6,1 балла [6]. Согласно данным, приведенным И.В. Мадяновым, значения индекса коморбидности положительно коррелировали с длительностью СД 2 типа и максимальными значениями артериального давления [7]. Увеличение индекса коморбидности было связано со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), приверженности лечению, а также с возрастанием сосудистого риска и риска развития гипогликемии [7].

Пандемия COVID-19 стала триггером не только проявления коморбидности сахарного диабета, но и коррекции подходов к управлению данным заболеванием [8]. В работе Н.А. Чулаковой и соавт. отмечено, что частота неблагоприятных исходов статистически значимо ассоциировалась с количеством сопутствующих заболеваний и значениями индекса Чарлсон [9]. Среди больных, экстренно госпитализированных по поводу COVID-19 и набравших более пяти баллов при расчете индекса Чарлсон, смертность составляла 73,9%, медиана смертности – 9,0 ± 0,4 койко-дня [9].

Риск госпитализации или смерти от COVID-19 зависит от характера мультиморбидности. У мужчин 65–79 лет из шести паттернов мультиморбидности единственным связанным с повышенным риском госпитализации или летального исхода от СOVID оказался кардиометаболический паттерн (ОР 1,8), включавший ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и диабет [10].

После перенесенной новой коронавирусной инфекции у пациентов развивается постковидный синдром, по поводу которого по-прежнему ведутся оживленные дискуссии.

Факторами риска формирования постковидного синдрома признаны возраст пациента, пол, индекс массы тела, статус курения, наличие сопутствующих заболеваний, включая тревожность и/или депрессию, астму, хроническую болезнь почек, хроническую обструктивную болезнь легких, диабет, иммуносупрессию и ишемическую болезнь сердца, предыдущая госпитализация или поступление в отделение интенсивной терапии по поводу COVID-19, а также статус вакцинации против COVID-19 [11]. Гипертония, диабет, злокачественные новообразования, иммуносупрессия (низкое соотношение B/CD4⁺-клеток) и отсутствие вакцинации считаются независимыми факторами риска персистенции SARS-CoV-2. Интеграция этих факторов в клиническую стратификацию риска может оптимизировать подходы к ведению больных, входящих в группу высокого риска [12].

Известно, что у коморбидных пациентов с СД 2 типа течение постковидного синдрома более продолжительное по времени и непредсказуемое по характеру [13–15] и зависит от штамма вируса [15].

В проведенном сотрудниками Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии им. академика И.И. Дедова исследовании было показано значимое снижение СКФ при относительно стабильных показателях гликемического контроля до и после COVID-19. Так, после перенесенного COVID-19 у пациентов с СД 2 типа частота развития всех сосудистых осложнений возросла на 13,2%, в то время как частота развития хронической болезни почек – на 59,1%, то есть в 5,6 раза. Был сделан вывод, что почки можно рассматривать в качестве основного органа – мишени COVID-19 у лиц с СД [16].

В настоящее время терапия коморбидных больных с СД 2 типа предполагает воздействие на общие патогенетические звенья [17–19].

С учетом общих патогенетических механизмов указанных выше коморбидных состояний и новой коронавирусной инфекции целесообразно использовать полученные данные для выбора оптимальной стратегии ведения таких пациентов (рис. 1) [20].

В настоящее время обнаружена связь множества генетических полиморфизмов с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета [21]. Кроме того, оцениваются генетические аспекты разных фенотипов СД 2 типа, в том числе у пожилых пациентов, с развитием саркопенического ожирения и потерей мышечной массы. Так, у пациентов с СД 2 типа были установлены восемь генов, пригодных для лекарственной терапии. Речь, в частности, идет о генах ABO, AOC1, FTO, GCKR, MTOR, POLK, PPARG и APEH, при этом гены MTOR и PPARG отнесены к категории клинически значимых. Генетические связи между СД 2 типа и потерей мышечной массы и силы указывают на мишени лекарственных препаратов с плейотропным воздействием на обе эти связанные со старением проблемы [22].

Целесообразность применения метформина у больных СД 2 типа с позиций фармакогенетики была обоснована российскими исследователями [23, 24]. Позднее зарубежные авторы оценили данный препарат с этой же позиции у лиц с новой коронавирусной инфекцией [18].

В настоящее время к таким потенциальным препаратам – эндотелиопротекторам относят ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) с учетом их аддитивного эффекта (рис. 2) [25].

Препараты, сегодня находящиеся в арсенале терапевта и эндокринолога, обладают максимальным количеством плейотропных свойств, в частности эндотелиопротективным и противовоспалительным, то есть влияют на все звенья патогенеза коморбидных заболеваний. Такая терапия является спасательным кругом для коморбидных пациентов с СД 2 типа, особенно с постковидным синдромом [26]. Следует отметить, что данные препараты положительно влияют и на кишечную микробиоту, что очень важно для лиц с СД 2 типа [27].

В настоящее время оцениваются возможности персонифицированной терапии с позиции генетики, эпигенетики, фармакогенетики, в том числе у пациентов с СД 2 типа и хроническим COVID.

Цель исследования

Цель настоящего исследования – определить генетический портрет коморбидного пациента с СД 2 типа путем оценки ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов плейотропных генов и возможность приоритетного применения болезнь-модифицирующей терапии.

Материал и методы

Генетический анализ на содержание нескольких однонуклеотидных полиморфизмов плейтропных генов был проведен 105 пациентам, которые перенесли новую коронавирусную инфекцию не менее трех и не более 15 месяцев до госпитализации и находились на обследовании в эндокринологическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко (ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко»). Начало набора в группу исследования – октябрь 2021 г., конец набора – март 2022 г. 

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» (протокол заседания № 8 от 30.09.2021). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Средний возраст больных составил 59 лет, уровень гликированного гемоглобина – 8,5%, индекс Чарлсон – пять баллов.

Наряду с общеклиническими методиками всем пациентам было проведено генетическое тестирование плейотропных генов, представленных в таблице.

Распределение генотипов и аллелей сравнивали с базой данных 1000 Genomes (503 образца, европейская популяция), используя такие электронные ресурсы, как National Institutes of Health (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/docs/gsr/alfa/), Ensembl (https://www.ensembl.org), GeneCards (https://www.genecards.org).

Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко». Для анализа использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов цельной крови с помощью набора реагентов «ДНК-экспресс-кровь-плюс». Выделенную ДНК анализировали с использованием метода полимеразной цепной реакции на амплификаторе CFX96 (Bio-Rad, США). Применяли наборы реагентов компании ЛИТЕХ (Россия). Использовали наборы реагентов для выявления полиморфизмов в геноме человека выделенной из лейкоцитов цельной крови методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты

Нами получены следующие результаты.

1. Носительство мутантного аллеля А гена FABP2 ассоциировано с повышенным риском развития СД 2 типа в постковидном периоде (отношение шансов (ОШ) 1,44 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,04–1,98). При наличии генотипа АА риск возникновения СД 2 типа увеличивался в 10,3 раза.
2. Наличие генотипа 4G/4G (PAI-1 rs1799889) увеличивало риск тромбозов после перенесенной новой коронавирусной инфекции в среднем в 4,7 раза (95% ДИ 1,42–15,32; р = 0,008).
3. Ген AGTR1 ассоциирован с дисгликемией и дислипидемией. Наличие гетерозиготного варианта повышало риск указанных нарушений в 2,14 раза (ОШ 2,14 (95% ДИ 1,17–3,90; р = 0,04)).
4. Ген CRP, rs1130864, 1444С>Т ассоциирован с воспалением. У больных СД 2 типа, перенесших COVID, наличие гетерозиготной аллели отмечалось в 2,45 раза чаще, чем в общей популяции (ОШ 2,45 (ДИ 95% 1,58–3,80; p = 0,0001)). Следовательно, у пациентов данной когорты сохраняется хроническое воспаление, усугубляющее дисгликемические, дислипидемические и тромбофилические нарушения.

Заключение

Полученные нами результаты подтверждают роль генетической составляющей в поддержании системных процессов у больных СД 2 типа после перенесенной новой коронавирусной инфекции с формированием хронической патологии. Речь, в частности, идет о хроническом воспалении, дисгликемических, дислипидемических и тромбофилических нарушениях.

В настоящее время очерчен круг болезнь-модифицирующих препаратов, которые используются в лечении пациентов с СД 2 типа и хроническим COVID. Для разработки алгоритмов персонифицированной терапии таких коморбидных больных с позиции генетики следует продолжить исследования в этом направлении. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Финансирование. Работа подготовлена благодаря гранту на поддержку молодых ученых в 2025 г. от Министерства образования и науки Нижегородской области в рамках реализации ведомственного проекта «Формирование современной системы среднего профессионального и высшего образования», являющегося структурным элементом государственной программы Нижегородской области «Развитие образования Нижегородской области», утвержденной постановлением правительства Нижегородской области от 30.04.2014 № 301.