Вторичная профилактика инсультов как неотъемлемая часть общего реабилитационного процесса

Таблица 1. Стандартизация групп исследования (первый этап)

Таблица 2. Число пациентов, исключенных из исследования и закончивших исследование

Таблица 3. Частота повторного ишемического инсульта у пациентов, получавших и не получавших препарат Курантил® N 75, % (абс.)

Рис. 1. Частота повторного инсульта у пациентов с различными патоморфологическими причинами сосудистых заболеваний головного мозга, получавших и не получавших препарат Курантил® N 75

Таблица 4. Стандартизация групп исследования (второй этап)

Таблица 5. Восстановление неврологических функций и бытовой адаптации у пациентов, получавших и не получавших препарат Курантил® N 75, % (абс.)

Рис. 2. Степень выраженности нарушений качества жизни по Профилю влияния болезни у пациентов, получавших и не получавших препарат Курантил® N 75

Инсульты как одна ведущих причин смертельных исходов и основная причина глубокой и длительной инвалидизации населения выдвигают перед обществом серьезные медико-социальные задачи. Уровень ежегодной смертности от инсультов в России один из самых высоких в мире – 175 случаев смертельных исходов на 100 тыс. населения. Неуклонно увеличивается уровень смертности при инсультах среди людей трудоспособного возраста. Так, этот показатель за десять лет c 1997 по 2007 г. вырос более чем на 30% и составил 41 на 100 тыс. населения ежегодно [1]. Уровень инвалидизации через год после перенесенного инсульта в России колеблется от 76 до 85%, к трудовой деятельности возвращаются не более 10–12% постинсультных пациентов, а 25–30% – остаются до конца жизни глубокими инвалидами и нуждаются в постоянном постороннем уходе [1, 2]. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости поиска путей совершенствования и повышения эффективности профилактики сосудистых заболеваний головного мозга.

Выделяют первичную и вторичную профилактику инсультов. Первичная профилактика осуществляется в рамках стратегии групп высокого риска и массовой стратегии [3]. Стратегия групп высокого риска подразумевает выявление и лечение людей с особенно высоким риском развития инсульта. Безусловно, диагностика, адекватная и своевременная терапия тяжелой артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий уменьшают вероятность развития инсультов. Однако значительная часть всех острых нарушений мозгового кровообращения возникает у лиц с умеренным и средним уровнем риска развития инсультов. В этой связи концентрация профилактических усилий только на группах людей с высоким риском не приведет к ожидаемому успеху, поскольку вне поля зрения специалистов окажутся пациенты, например, с умеренным повышением артериального давления. По этой причине необходимо также использовать массовую стратегию первичной профилактики инсультов. Данная стратегия предполагает незначительное снижение среднего артериального давления в популяции, поскольку снижение артериального давления даже на несколько мм рт. ст. может оказать выраженное влияние на уменьшение заболеваемости инсультами в целом [3].

Вторичная профилактика инсульта – одна из важнейших задач клинической ангионеврологии. По данным регистра инсульта Научного центра неврологии, повторные инсульты в течение семи лет возникают у 32,1% пациентов, практически у половины из них – в течение первого года [4]. В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов [4]. Вероятность летального исхода, степень нарушения неврологических функций и, соответственно, уровень инвалидизации при повторном инсульте значительно выше, чем при первом эпизоде.

Безусловно, вторичная профилактика инсультов проводится в рамках комплексной реабилитации пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. Вторичная медикаментозная профилактика основывается на принципе АБС: антигипертензивная терапия, блокаторы тромбообразования (антиагреганты и антикоагулянты) и статинотерапия (гиполипидемическая терапия). В настоящей статье будут рассмотрены особенности антиагрегантной терапии.

Одним из наиболее изученных и зарекомендовавших себя антиагрегантов является дипиридамол. Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под воздействием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах [5].

Будучи конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови и прежде всего эритроцитами, в результате чего увеличивается концентрация аденозина в плазме крови и стимулируется активность тромбоцитарной аденилатциклазы [4]. Кроме того, дипиридамол повышает пластичность эритроцитов, они лучше меняют форму, приспосабливаясь к микроциркуляторному руслу [6].

Дипиридамол оказывает благоприятное влияние не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку, способствуя подавлению пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, что в свою очередь тормозит процесс образования атеросклеротических бляшек.

Кроме того, дипиридамол оказывает антиоксидантное и ангионейропротективное действие [7]. Так, дипиридамол, будучи окислительным агентом, передающим электроны от гидрофильных и гидрофобных молекул, устраняет продукты свободнорадикального окисления, обеспечивая вазо- и нейропротекцию. Протективный эффект дипиридамола особенно проявляется в отношении перекисного окисления мембран и митохондриальных липидов клеток крови [8]. Кроме того, дипиридамол подавляет образование свободных радикалов в тромбоцитах и эндотелии, что в свою очередь способствует активации окислительно-восстановительных клеточных реакций. В течение нескольких десятилетий был выполнен ряд исследований, результаты которых подтверждают антиоксидантные свойства дипиридамола. На экспериментальных моделях сахарного диабета было показано, что дипиридамол эффективно предотвращал индуцированную ангиопатию и нефропатию за счет снижения вазоренального окислительного стресса [9].

Дипиридамол обладает рядом существенных преимуществ перед другими антиагрегантами, например ацетилсалициловой кислотой. Ввиду иного механизма действия, не связанного с ингибированием циклооксигеназы и простагландинов, дипиридамол не повреждает слизистые оболочки, не гастротоксичен и, соответственно, вероятность развития кровотечений на фоне его приема минимальна. Кроме того, антиагрегантным эффектом дипиридамола можно управлять посредством изменения и подбора оптимальных доз препарата [7, 10].

Цели и задачи исследования

В настоящей публикации будут рассмотрены результаты широкомасштабного исследования эффективности препарата Курантил® N 75 (дипиридамол) при ведении пациентов, перенесших инсульт. Исследование проводилось в два этапа.

Цель первого этапа исследования – повышение эффективности и совершенствование вторичной профилактики инсультов. Задача первого этапа – оценка эффективности препарата Курантил® N 75 при проведении данной профилактики.

Комплексный подход к ведению пациентов после инсульта предусматривает физическую, эрготерапевтическую, нейропсихологическую, психотерапевтическую, социально-бытовую и медикаментозную реабилитацию, а также вторичную профилактику инсульта.

Известно, что на степень восстановления тех или иных функций пациентов большое влияние оказывают реабилитационные мероприятия с использованием методов физической реабилитации, организация правильного ухода за больными с целью предупреждения возможных осложнений, реализация мультидисциплинарного принципа ведения пациентов.

В то же время не вызывает сомнений значимость своевременной и адекватной медикаментозной терапии [11–13]. Влиянию различных препаратов на восстановление пациентов после инсульта посвящено достаточно большое количество исследований. Так, показана эффективность препаратов общего действия, направленных на метаболическую защиту головного мозга, к которым относятся ноотропы, антиоксиданты, антигипоксанты, витамины, препараты, повышающие устойчивость к гипоксии и нормализующие обмен в мозговой ткани [11, 12], а также средств патогенетического действия, использующихся дифференцированно при инфаркте головного мозга [11]. В то же время влияние антиагрегантов и антикоагулянтов на восстановление пациентов после инсульта в литературе изучалось крайне редко, что вполне объяснимо. Данные препараты в первую очередь показаны для первичной и вторичной профилактики сосудистых нарушений и не предназначены для повышения эффективности реабилитации больных, перенесших инсульт.

Проводя исследование эффективности различных методов реабилитации пациентов после инсульта, мы обнаружили отличия в степени восстановления больных, получавших разные антиагреганты и антикоагулянты. Возник вопрос, было ли это случайностью или закономерностью. Если дипиридамол действительно повышает эффективность реабилитации пациентов после инсульта, то это могло бы объясняться нейроцитопротективным действием дипиридамола, о чем было сказано выше. Для того чтобы ответить на этот вопрос и оценить эффективность препаратов антитромботического действия в отношении улучшения функционального состояния больных после инсульта, был проведен второй этап исследования. Цель исследования на втором этапе – возможное повышение эффективности реабилитации пациентов, перенесших инсульт, а задача – оценка эффективности препарата Курантил® N 75 при проведении реабилитации.

Первый этап исследования

Материал и методы

Первый этап проводился с 20.01.2010 по 25.12.2016 в центре медицинской реабилитации СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко». Исследование было проспективным, сравнительным и открытым.

В рамках первого этапа анализу были подвергнуты результаты лечения 2900 пациентов (1584 женщины и 1316 мужчин) в возрасте от 28 до 83 лет (средний возраст 62,4 года), перенесших инсульт и имевших различные заболевания, которые могут рассматриваться в качестве патоморфологических причин сосудистых заболеваний головного мозга за исключением фибрилляции предсердий.

Пациенты составили две группы по 1450 человек. В основной группе пациенты получали Курантил® N 75 (дипиридамол) по 75 мг три раза в сутки, а в контрольной – другие антиагреганты:

• Ацекардол (ацетилсалициловая кислота) по 150 мг в сутки;
• Аспирин Кардио (ацетилсалициловая кислота) по 150 мг в сутки;
• Плавикс (клопидогрел) по 75 мг в сутки;
• Зилт (клопидогрел) по 75 мг в сутки.

Группы были стандартизированы по различным показателям, таким как возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний, а также применение препаратов различных групп, не относящихся к антиагрегантам (принцип matched-controlled) (табл. 1).

Оценка эффективности терапии основывалась на отсутствии повторных ишемических инсультов в течение пяти лет терапии. Для проведения анализа эффективности вторичной профилактики все пациенты были разделены на пять групп:

• пациенты с артериальной гипертензией без сопутствующей патологии (n = 1670);
• пациенты с метаболическим синдромом (n = 482);
• пациенты с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна (n = 396);
• пациенты с сахарным диабетом (n = 318);
• пациенты с васкулитами (n = 34): гигантоклеточным артериитом, синдромом антифосфолипидных антител.

Критерии включения пациентов в исследование:

• диагноз – инфаркт головного мозга, подтвержденный при проведении компьютерной или магнитно-резонансной томографии;
• для группы пациентов с артериальной гипертензией:
  • мягкая (артериальное давление не превышает 160/100 мм рт. ст.), умеренная (артериальное давление достигает 180/110 мм рт. ст.) или тяжелая артериальная гипертензия (артериальное давление до 220/120 мм рт. ст.) [14];
  • артериальная гипертензия I, II или III стадии;
• для группы пациентов с метаболическим синдромом наличие трех или более из следующих критериев метаболического синдрома [15]:
  • объем талии: у женщин – более 80 см, у мужчин – более 94 см;
  • отношение объема талии к объему бедер: у женщин – свыше 0,8, у мужчин – свыше 1,0;
  • уровень триглицеридов в крови – более 1,69 ммоль/л;
  • уровень липопротеинов высокой плотности: у женщин – менее 1,29 ммоль/л, у мужчин – менее 1,04 ммоль/л;
  • систолическое артериальное давление – выше 135 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление – выше 85 мм рт. ст.;
  • уровень глюкозы в крови натощак – более 6,1 ммоль/л;
  • для группы пациентов с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна – индекс апноэ/гипопноэ ≥ 5, который сочетается с соответствующей клинической картиной [16];
  • для группы пациентов с сахарным диабетом: наличие сахарного диабета 1 типа (инсулинозависимый сахарный диабет) или сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет);
• для группы пациентов с васкулитами:
  • подтверждение гигантоклеточного артериита при проведении биопсии пораженных артерий с обнаружением гигантских клеток и инфильтрации сосудистой стенки мононуклеарными клетками;
  • верификация синдрома антифосфолипидных антител на основании неоднократного повышения в сыворотке крови титра кардиолипиновых антител.

В ряде случаев пациенты имели несколько из перечисленных патоморфологических причин инсультов. Распределение подобных пациентов по экспериментальным группам осуществлялось следующим образом:

• сочетание васкулита и любого другого заболевания (n = 22) – пациент включался в группу больных васкулитом;
• сочетание сахарного диабета и любого другого заболевания, кроме васкулита (n = 266) – пациент включался в группу больных сахарным диабетом;
• сочетание синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна и метаболического синдрома (n = 278) – пациент включался в группу больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна;
• сочетание метаболического синдрома и артериальной гипертензии (n = 408) – пациент включался в группу больных с метаболическим синдромом;
• сочетание синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна и артериальной гипертензии (n = 166) – пациент включался в группу больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна.

Настоящее исследование отвечало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено этическим комитетом СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко», протокол № 1 от 15.01.2010. Согласно положениям Хельсинкской декларации [17], пациенты имели возможность выйти из программы исследования в любое время. Исключенными из исследования считались больные, прежде­временно окончившие участие в исследовании в связи с нежелательными явлениями или смертельным исходом, не связанным с повторным инсультом, а также пациенты, завершившие участие по своему желанию. Исследование не закончили 73 человека (28 из основной группы и 45 из контрольной группы) (табл. 2).

Анализ результатов исследования проводился с использованием пакетов программы SPSS 16.0. Сравнение качественных признаков и процентных соотношений проводилось с помощью критерия независимости качественных (категориальных) признаков χ², точного критерия Фишера, а также коэффициента неопределенности (J). Наличие зависимости между изучаемыми признаками признавалось при р < 0,05 (сравнение между числом пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт на фоне терапии, и числом пациентов, их не перенесших). При частоте изучаемого события менее пяти наблюдений в одной из ячеек таблицы использование критерия χ² признавалось некорректным и требовало применения точного критерия Фишера.

Результаты и их обсуждение

Использование препарата Курантил® N 75 статистически значимо повышало эффективность вторичной профилактики инсультов. Так, рассматривая все группы пациентов с различными сопутствующими патоморфологическими причинами сосудистых заболеваний головного мозга, можно констатировать, что повторный ишемический инсульт в течение пяти лет терапии отмечался у 9,9% пациентов, принимавших Курантил® N 75, и у 17,8% пациентов, получавших другие антиагреганты (р < 0,001) (табл. 3). Следует отметить, что не выявлено связи возникновения инсультов в течение пяти лет с применением препарата Курантил® N 75.

Рассмотрим эффективность антиагрегантов относительно вторичной профилактики инсультов для пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, рассматриваемыми в качестве патоморфологических причин сосудистых заболеваний головного мозга (рис. 1).

Согласно результатам исследования, применение препарата Курантил® N 75 при вторичной профилактике инсультов оказалось наиболее эффективным у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Так, повторный инфаркт головного мозга в течение пяти лет терапии развился у 8,7% пациентов с артериальной гипертензией, получавших Курантил® N 75, и у 21,3% больных, в рамках вторичной профилактики которых использовались другие антиагреганты (р < 0,001). В группе пациентов с сахарным диабетом повторный инсульт в течение пяти лет был зафиксирован у 6,7% больных, принимавших Курантил® N 75, среди пациентов, получавших другие антиагреганты, аналогичный показатель составил 28,1% (р < 0,01).

Менее значимые статистические различия отмечались между основной и контрольной группами пациентов с метаболическим синдромом. В группе пациентов, получавших Курантил® N 75, повторный инсульт в течение пяти лет терапии наблюдался в 4,9% случаев. Для пациентов, принимавших другие антиагреганты, аналогичный показатель составил 13,2% (р < 0,05).

В группах пациентов с сопутствующими синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ сна и васкулитами (гигантоклеточным артериитом и синдромом антифосфолипидных антител) статистически значимых различий на фоне приема препарата Курантил® N 75 и других антиагрегантов не наблюдалось.

Второй этап исследования

Материал и методы

Второй этап исследования проводился с 15.01.2014 по 01.02.2017 в центре медицинской реабилитации СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко». Были включены 750 пациентов (396 женщин и 354 мужчины), перенесших инфаркт головного мозга. Средний возраст участников – 65,6 года (от 34 до 87 лет).

Пациенты составили две группы по 375 человек: основную (получали Курантил® N 75) и контрольную (получали другие антиагреганты). Используемые в рамках второго этапа исследования антиагреганты и их дозы соответствовали таковым первого этапа исследования. Группы были стандартизированы по различным показателям, таким как возраст, пол, степень выраженности неврологических и психоэмоциональных нарушений, уровень бытовой адаптации, качество жизни, а также проводимые виды и методы физической, физиотерапевтической, нейропсихологической и психотерапевтической реабилитации (принцип matched-controlled) (табл. 4).

Наблюдаемые пациенты дважды находились на стационарном лечении в центре медицинской реабилитации СПб ГУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко»: в течение первого-второго месяцев инсульта и через шесть месяцев от начала терапии. Во время первой госпитализации пациентам назначались антиагрегантные препараты, во время второй – проводилась оценка функционального состояния больных.

Анализ результатов лечения производился по следующим параметрам: восстановление неврологических функций, уровень социально-бытовой адаптации, качество жизни пациентов.

Нарушение и степень восстановления неврологических функций определялись при помощи индекса Бартел [18], шкалы Линдмарка [19] и Скандинавской шкалы [20]. По индексу Бартел оценивались двигательные функции и бытовая адаптация, по шкале Линдмарка – функции движения и чувствительности, по Скандинавской шкале – двигательные, речевые функции, ориентация во времени, пространстве и собственной личности. Было определено среднее арифметическое количество баллов, набранное по всем трем перечисленным шкалам. Степень восстановления определялась следующим образом: отсутствие восстановления – менее 30% баллов от их максимального количества, минимальное – 30–49%, удовлетворительное – 50–74%, достаточное – 75–94%, полное – более 94%.

Уровень бытовой и социальной адаптации определялся по шкале самооценки бытовых возможностей повседневной жизни Мертон и Саттон [21]: отсутствие бытовой адаптации – 0 баллов, минимальная адаптация – 1–29 баллов, удовлетворительная – 30–45 баллов, достаточная – 46–58 баллов, полная адаптация – 59 баллов.

Качество жизни пациентов определялось с помощью Профиля влияния болезни [22, 23]: отсутствие нарушений качества жизни – 0 баллов, минимальные нарушения – 1–10 баллов, легкие нарушения – 11–25 баллов, умеренные нарушения – 26–40 баллов, выраженные нарушения – 41–55 баллов, грубые нарушения – более 55 баллов.

Критерии включения пациентов в настоящее исследование:

• диагноз – инфаркт головного мозга, подтвержденный при проведении компьютерной или магнитно-резонансной томографии;
• степень нарушения неврологических функций (количество баллов по индексу Бартел, шкале Линдмарка и Скандинавской шкале – не более 24% от максимального количества баллов);
• степень социально-бытовой дезадаптации (количество баллов по шкале Мертон и Саттон – не более 24% от максимального количества баллов);
• качество жизни (количество баллов по Профилю влияния болезни – более 55 баллов).

Настоящее исследование отвечало требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено этическим комитетом СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко», протокол № 10 от 18.12.2013.

Статистический анализ результатов второго этапа исследования был аналогичен таковому, используемому в рамках проведения первого этапа исследования.

Результаты и их обсуждение

Согласно результатам исследования, применение препарата Курантил® N 75 статистически значимо повышало эффективность реабилитации пациентов после инсульта.

У пациентов, которым назначался Курантил® N 75, чаще, чем в контрольной группе, отмечалась достаточная и полная степень восстановления неврологических функций (59,2 и 45,3% соответственно, р < 0,05) и бытовой адаптации (62,7 и 47,7% соответственно, р < 0,05) (табл. 5). Полученные результаты статистически значимы.

Согласно результатам исследования, уровень качества жизни пациентов, получавших Курантил® N 75, был статистически значимо выше, нежели аналогичный показатель больных, получавших другие антиагреганты (динамика отслеживалась по Профилю влияния болезни). Так, в группе пациентов, получавших Курантил® N 75, отсутствие нарушений качества жизни и их минимальная выраженность наблюдались у 61,3%, в контрольной группе – у 46,1% (р < 0,05). Напротив, выраженные и грубые нарушения качества жизни отмечали только 12,6% пациентов в группе Курантил® N 75 и 25,9% – в контрольной группе (р < 0,05) (рис. 2).

Выводы

Использование препарата Курантил® N 75 эффективно и оправданно для осуществления вторичной профилактики инсультов.

Курантил® N 75 по сравнению с другими антиагрегантами способствовал уменьшению частоты повторных инсультов у пациентов с различными сопутствующими патоморфологическими причинами сосудистых заболеваний головного мозга, и особенно у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и метаболическим синдромом (результаты статистически значимы).

Применение препарата Курантил® N 75 статистически значимо повышало эффективность реабилитации пациентов, перенесших инсульт, улучшая степень восстановления двигательных, чувствительных и других неврологических функций пациентов, а также уровень их социально-бытовой адаптации и качества жизни.