Вторичная профилактика цереброваскулярных расстройств: роль комбинированной антитромбоцитарной терапии

Антитромбоцитарная профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта

Ишемический инсульт (ИИ) – одна из наиболее частых причин летальности и ведущая причина стойкой утраты трудоспособности в большинстве экономически развитых стран [1].

Известно, что перенесенный ИИ значительно повышает риск рецидива: 10–20% повторных ИИ или транзиторных ишемических атак (ТИА) происходят на протяжении трех месяцев после первичного инсульта. Вероятность развития ИИ и его патогенетический подтип определяются совокупностью модифицируемых и немодифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска [2]. Наиболее высокий риск возникновения повторного атеротромботического ИИ наблюдается при гемодинамически значимом стенозирующем поражении внутренней сонной или средней мозговой артерии, кардиоэмболического ИИ – при наличии источника кардиоэмболий в миокарде и неэффективности антикоагулянтной терапии [3, 4].

Убедительно доказано, что ИИ – гетерогенный по механизмам развития клинический синдром. Это определяет необходимость индивидуализированного выбора методов вторичной профилактики [5]. Точная верификация ведущего механизма развития первого ИИ позволяет установить необходимые направления и объем мероприятий для того, чтобы эффективно предупредить повторное цереброваскулярное событие.

В основе профилактики повторного некардиоэмболического (атеротромботического или лакунарного) ИИ лежит использование антитромбоцитарных препаратов [6–9], в частности препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), которые получили широкое распространение на протяжении последних десятилетий. Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований и огромный практический опыт применения позволяют рассматривать АСК как эталонный антитромбоцитарный препарат, значительно снижающий риск развития атеротромботических событий [10].

Эффективность АСК и некоторых антитромбоцитарных препаратов в качестве средств вторичной профилактики ИИ и инфаркта миокарда в значительной степени ограничивается низкой чувствительностью (резистентностью), которая регистрируется у 10–25% пациентов [11]. Так называемая аспиринорезистентность ассоциируется с усиленным образованием тромбоцитов, избыточной выработкой в тромбоцитах циклооксигеназы второго типа, более высокой чувствительностью клеток крови к индукторам агрегации. Вероятность развития аспиринорезистентности повышена у пациентов с острым ишемическим событием (инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом и др.), сахарным диабетом и может быть генетически детерминированной.

Антиагрегантный эффект АСК не имеет дозозависимого характера, поэтому увеличение дозы повышает риск гастроинтестинальных осложнений, но не позволяет преодолеть аспиринорезистентность. В данном случае возможны замена АСК на другой антитромбоцитарный препарат (например, клопидогрел) или продолжение приема АСК в комбинации с антитромбоцитарным препаратом иного механизма действия. Одним из таких препаратов является дипиридамол (Курантил).

Основные фармакологические эффекты дипиридамола

К основным фармакологическим эффектам дипиридамола (Курантила) относятся ингибирование активности фосфодиэстеразы, увеличение содержания в клетках циклического аденозинмонофосфата, угнетение активности аденозиндезаминазы, обеспечивающее накопление аденозина в клетках различных тканей, в частности в миоцитах. Следовательно, дипиридамол повышает эффективность антитромбоцитарной терапии за счет других, отличных от АСК механизмов.

Имеются данные о том, что применение дипиридамола сопровождается усилением активности плазминогена – важного энзима процесса фибринолиза [12]. Дипиридамол обладает способностью восстанавливать функцию эндотелия за счет усиления чувствительности сосудистой стенки к естественному вазодилататору оксиду азота [13]. Наряду с этим дипиридамол угнетает процессы образования свободных радикалов в эндотелиоцитах, уменьшая выраженность последствий окислительного стресса [14]. Благодаря указанным эффектам препарат подавляет агрегацию тромбоцитов и их адгезию к стенке сосуда, а также оказывает сосудорасширяющее действие, увеличивая перфузию миокарда, головного мозга и других органов.

Вместе с тем спектр эффектов дипиридамола не ограничивается влиянием на состояние системы гемостаза. Более двух десятилетий изучается действие препарата на течение вирусных инфекций и в экспериментальных, и в клинических условиях. Было установлено, что дипиридамол блокирует или замедляет репликацию ряда вирусов, в частности вируса гриппа [15], РНК-содержащего менговируса [16], вируса простого герпеса [17]. Результаты клинических исследований подтвердили способность дипиридамола облегчать течение острых вирусных инфекций у детей и взрослых, а также его эффективность в качестве средства предупреждения острых респираторных заболеваний [18].

Клинические исследования дипиридамола

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий

Особый практический интерес вызывает антиагрегантный эффект дипиридамола, ввиду чего неоднократно предпринимались попытки использования этого препарата для вторичной профилактики атеротромботических событий, в частности ИИ, которые оказались весьма успешными.

ESPS стало одним из первых исследований в этом направлении. В нем изучалась целесообразность назначения дипиридамола в комбинации с АСК с целью вторичной профилактики ИИ и были продемонстрированы несомненные преимущества двойной терапии [19]. При применении по отдельности профилактическая эффективность дипиридамола, назначавшегося в терапевтических дозах, существенно не отличалась от таковой АСК. Однако дипиридамол достоверно лучше переносился, реже приводя к развитию гастроинтестинальных осложнений и острой ишемии миокарда.

В последующее масштабное рандомизированное многоцентровое исследование ESPS-2 были включены 6602 пациента с предшествующим ИИ/ТИА. На протяжении не менее 24 месяцев они получали АСК (50 мг/сут), дипиридамол (400 мг/сут), их комбинацию или плацебо [20]. Максимальный эффект был зарегистрирован в группе комбинированной терапии: частота ИИ снизилась на 37%, а риск ИИ и/или летальных исходов – на 24%. Авторы отметили целесообразность использования дипиридамола в составе комбинированной терапии с целью предупреждения повторного ИИ и/или ТИА и более высокую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией одним из препаратов [21].

Рандомизированное клиническое исследование ESPRIT (включено 2739 пациентов из различных популяций, до этого в течение полугода перенесших ИИ/ТИА) также подтвердило достоверно более значимое снижение риска повторного ИИ на фоне приема комбинации АСК и дипиридамола по сравнению с монотерапией АСК [22]. Кроме того, комбинированное лечение уменьшало число случаев острого инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности и сопровождалось относительно невысоким риском гастроинтестинальных осложнений.

Важным этапом создания стратегии патогенетически обоснованной вторичной профилактики ИИ стало завершение рандомизированного клинического исследования PRoFESS (20 332 пациента, длительность периода наблюдения около 2,5 лет) [23, 24]. В исследовании сравнивалась эффективность комбинации «АСК (50 мг/сут) + дипиридамол замедленного высвобождения (400 мг/сут)» и монотерапии клопидогрелом (75 мг/сут) во вторичной профилактике ИИ. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимой эффективности двух режимов антиагрегантной терапии. Так, повторный ИИ произошел в 9,0 и 8,8% случаев соответственно. Отсутствовали достоверные различия в частоте достижения остальных конечных точек (развития острого инфаркта миокарда или смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы). Суммарная частота повторных ИИ и случаев серьезных геморрагических осложнений в двух группах была сопоставимой: 11,7 и 11,4% соответственно (отношение рисков (ОР) 1,03; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,95–1,11).

Нужно отметить, что практически во всех исследованиях участвовали пациенты с различными патогенетическими подтипами ИИ. Проведенный в дальнейшем систематизированный обзор убедительно продемонстрировал, что дипиридамол был наиболее эффективен в группе больных с симптомным поражением крупных экстра- или интракраниальных артерий (атеротромботический патогенетический подтип ИИ в соответствии с критериями TOAST), перенесших ИИ с полным или значительным восстановлением нарушенных функций [25].

Значительный интерес вызывает проблема применения антиагрегантов в качестве средств вторичной профилактики лакунарного инфаркта, обусловленного поражением артерий малого калибра. С этой целью был выполнен метаанализ серии из 17 рандомизированных клинических исследований с данными 42 234 пациентов (65% мужчин, средний возраст 64,4 года) и продолжительностью периода наблюдения от четырех недель до 3,5 лет [26]. Лечение различными антиагрегантами (АСК, дипиридамолом, их комбинацией, тиклопидином, клопидогрелом) достоверно снижало риск развития повторного лакунарного ИИ по сравнению с плацебо. Кроме того, прием антиагрегантов пациентами, перенесшими лакунарный ИИ, приводил не только к уменьшению риска развития повторного ИИ и частоты случаев острой коронарной недостаточности, но и к увеличению числа больных с геморрагическими осложнениями [27]. Наименее безопасным в этой ситуации оказался длительный прием АСК и клопидогрела.

Большое внимание на протяжении последних лет привлекает проблема болезни малых сосудов, одной из форм которой является лакунарный ИИ. В этой связи была проанализирована потенциальная эффективность применения антиагрегантов у данной категории больных [28]. Использование антиагрегантов как в монотерапии, так и в комбинированной терапии на 22% снижало риск развития повторного лакунарного ИИ (ОР = 0,77; 95% ДИ 0,62–0,97). Авторы не обнаружили достоверных различий между группами пациентов. Однако они подчеркнули потенциально более высокую эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы вследствие их воздействия на функциональное состояние эндотелия.

С учетом сведений о максимальном риске развития повторного ИИ сразу после первого инсульта ставился вопрос об оптимальных сроках начала применения дипиридамола и других антиагрегантов. Так, в открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование EARLY были включены 543 пациента [29]. Больным основной группы в первые 24 часа после ТИА/ИИ назначалась комбинированная терапия: 25 мг АСК и 200 мг дипиридамола два раза в сутки. Пациенты группы сравнения в течение первых семи дней получали только АСК 100 мг, после чего их тоже переводили на комбинированную терапию. Длительность наблюдения составила 90 дней. В отличие от проведенных ранее работ, в этом исследовании при сопоставлении результатов основной группы и группы сравнения не удалось подтвердить статистически значимое уменьшение частоты повторных ИИ (отношение шансов 0,90; 95% ДИ 0,65–1,25; p = 0,53) и их тяжести (степень инвалидизации оценивалась по модифицированной шкале Рэнкина, отношение шансов 0,90; 95% ДИ 0,37–1,72; p = 0,99). Защитный эффект антиагрегантной терапии реализовался в полной мере при продолжении терапии, при этом риск ИИ снижался на четверть (ОР = 0,76; 95% ДИ 0,63–0,92; p = 0,005) [30]. Одновременно достоверно уменьшалось количество ИИ с тяжелой инвалидизацией  и летальным исходом (ОР = 0,64; 95% ДИ 0,49–0,84; p = 0,001).

Результаты исследований, подтвердившие эффективность и относительную безопасность комбинации АСК и дипиридамола в качестве вторичной профилактики некардиоэмболического ИИ, послужили основанием для широкого применения дипиридамола в США и странах Евросоюза [31, 32]. Вопрос о продолжительности антитромбоцитарной терапии для предупреждения некардиоэмболического ИИ решается исходя из уровня и характера существующих факторов сердечно-сосудистого риска. В частности, если источник повторного атеротромботического события не был устранен оперативным путем, препараты назначаются на длительное время.

Анализ результатов рандомизированных клинических исследований эффективности известных на сегодняшний день антиагрегантов, используемых с целью вторичной профилактики некардиоэмболического ИИ, подтверждает эффективность дипиридамола как в монотерапии, так и в комбинации с АСК [33, 34]. Помимо эффективности препарата отмечаются его хорошая переносимость и приемлемая стоимость.

Лечение COVID-19

С учетом того что в процессах тромбообразования при коронавирусной инфекции значительную роль играют воспалительные реакции, изучались потенциально эффективные в этой ситуации препараты. В частности, оценивалась возможность применения средств, которые могут снижать риск тромбозов за счет повышения образования естественных антикоагулянтов (протеина С, тромбомодулина, антитромбина): гепарина, плазмафереза, свежезамороженной плазмы, ее дериватов [35]. Плейотропные эффекты дипиридамола, прежде всего его антиагрегантная активность и способность уменьшать концентрацию в крови D-димеров, обусловили его назначение пациентам с COVID-19. Кроме того, в ходе клинического исследования было выявлено свойство дипиридамола угнетать репликацию SARS-CoV-2 за счет модуляции синтеза интерферона [36]. При лечении пациентов с COVID-19 могут быть полезны и другие эффекты дипиридамола, в том числе его собственная противовирусная активность, способность подавлять острый воспалительный процесс и ускорять темпы заживления слизистой, предупреждать фиброзирование тканей легких, миокарда, почек [37, 38].

В определенной степени первый опыт использования дипиридамола у пациентов с COVID-19 оказался достаточно удачным. Применение дипиридамола (по 50 мг 3 р/сут на протяжении 14 дней) в комплексе с другими препаратами позволило добиться значимого улучшения состояния у семи больных из восьми с тяжелым течением заболевания [39].

Побочные эффекты и переносимость дипиридамола

Не вызывает сомнений тот факт, что наиболее значимая проблема антитромбоцитарной терапии – высокий риск геморрагических осложнений. В силу особенностей фармакологических эффектов, в частности отсутствия влияния на активность циклооксигеназ и, соответственно, риска развития ульцерогенного эффекта, лечение дипиридамолом считается достаточно безопасным.

В условиях комбинированной терапии, в том числе при одновременном назначении с АСК, вероятность развития гастротоксического эффекта повышается, оставаясь тем не менее на приемлемом уровне. Так, при комбинированном лечении у пациентов с острым ИИ начиная с первых суток заболевания был зарегистрирован очень низкий риск гастроинтестинальных осложнений (< 0,4%), который достоверно не отличался от риска при монотерапии АСК [29].

Результаты исследования PRoFESS, посвященного детальной оценке безопасности терапии, показали, что суммарная частота всех случаев геморрагических осложнений у больных, получавших комбинацию АСК и дипиридамола, была сравнима с таковой среди больных, принимавших клопидогрел [24]. Однако у пациентов из группы комбинированной терапии несколько чаще наблюдались тяжелые осложнения, требовавшие госпитализации в профильный стационар.

В целом результаты исследований свидетельствуют об относительно невысоком риске гастроинтестинальных осложнений на фоне приема дипиридамола. Геморрагические осложнения при использовании АСК и дипиридамола встречаются реже, чем при одновременном длительном применении АСК с клопидогрелом или антагонистами витамина К.

Одно из достаточно распространенных и наиболее характерных осложнений приема дипиридамола – цефалгический синдром, который, вероятно, связан с обусловленной препаратом вазодилатацией. Результаты оценки эффективности и переносимости лечения дипиридамолом, по данным различных исследований, с использованием сопоставимых суточных доз, показали, что из-за головной боли прекращает терапию каждый четвертый больной. Именно поэтому заслуживают внимания результаты рандомизированного клинического исследования, в котором изучался такой способ предупреждения интенсивной головной боли, как постепенное наращивание суточной дозы препарата на протяжении четырех недель [40]. В этой ситуации определенные преимущества имеет Курантил. Благодаря выпуску препарата в различных дозировках можно постепенно увеличивать суточную дозу, чтобы подобрать оптимальную с учетом массы тела больного и переносимости терапии. Важным условием достижения ожидаемой эффективности лечения дипиридамолом является регулярное (трехкратно на протяжении суток) применение препарата (Курантил следует принимать натощак за 40–60 минут до приема пищи). После перорального приема большая часть дипиридамола быстро всасывается из желудка (оставшееся незначительное количество препарата – из тонкого кишечника). Абсорбция в определенной степени зависит от уровня pH желудочного сока, что обусловливает значительные индивидуальные колебания биодоступности, которая составляет 43 ± 13%. Максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови регистрируется приблизительно через 60 минут. Порядка 98% введенного препарата связывается с белками плазмы крови, период полувыведения дипиридамола составляет 11,6 ± 2,2 часа. Выводится дипиридамол преимущественно с желчью и калом.

Несомненный практический интерес представляют также результаты ретроспективного анализа данных исследования PRoFESS, показавшего, что в тех случаях, когда прием дипиридамола сопровождался головной болью, риск развития повторных ИИ был достоверно ниже [41].

Важно, что дипиридамол, оказывая умеренное релаксирующее действие на артериальную стенку при назначении в терапевтических дозах, не вызывает клинически значимого вазодилатирующего эффекта, поэтому применение препарата не ассоциировано с развитием синдрома церебрального обкрадывания.