ADAM12 и его роль в развитии и прогнозировании акушерских осложнений

Введение

Нормальное развитие плаценты и реализация ее функций – ключевые факторы физиологического течения беременности. Этот процесс обеспечивается двусторонним взаимодействием в системе «мать – плацента – плод» [1]. Нарушение плацентации и дифференцировки трофобласта приводит к развитию преэклампсии (ПЭ) и задержке роста плода (ЗРП) [2]. Биохимические маркеры, используемые для антенатального скрининга в первом триместре, фактически отражают дисфункцию плаценты, поскольку их уровни коррелируют с вероятностью развития плацента-ассоциированных осложнений [3]. Поиску новых биомолекул посвящено множество научных исследований последних лет. Согласно данным литературы, перспективным показателем является уровень ADAM12 (дезинтегрин и металлопротеиназа 12).

Структура и функции ADAM12

ADAM12 секретируется плацентой и относится к семейству дезинтегринов и металлопротеиназ, которые обладают как внеклеточной, так и внутриклеточной активностью. ADAM12 способен влиять на рецептор инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и расщеплять белки, связывающие ИФР, а также воздействовать на рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР). Благодаря протеолитической активности ADAM12 участвует в основных клеточных процессах, включая дифференцировку, инвазию, миграцию и пролиферацию [4].

Структура ADAM12 включает три домена: голову, тело и хвост. Тело представлено дезинтегрином, участвующим во внеклеточных взаимодействиях. Голова является протеолитическим доменом, отвечающим за взаимодействие с ИФР и ЭФР. Хвост представляет собой цитоплазматическую часть белка, необходимую для внутриклеточных взаимодействий через сигнальные и адаптерные молекулы [5].

Ген ADAM12 способен экспрессировать две формы – длинную (ADAM12-L) и короткую (ADAM12-S). Длинный вариант преимущественно локализуется в цитотрофобласте, короткий – в синцитиотрофобласте. Разная локализация может обусловливать различные свойства этих биомолекул. ADAM12-S играет ключевую роль в понимании этиопатогенеза плацентарных нарушений, поскольку влияет на миграцию и инвазию трофобласта в эндометрий. Этот механизм может реализоваться через активацию субстратов ЭФР и ИФР [6].

Возможности прогнозирования акушерских осложнений

Одними из первых обзор литературы, посвященной возможности применения биохимических маркеров для прогнозирования ПЭ, провели Y. Giguère и соавт. [7]. Они проанализировали 37 исследований, а также 71 комбинацию биомаркеров (как между собой, так и с допплерометрическими показателями) и пришли к выводу, что многие биохимические маркеры обладают потенциальной прогностической ценностью для оценки риска развития ПЭ. В числе таких маркеров ADAM12. Кроме того, были сделаны выводы о необходимости дальнейших многоцентровых исследований различных комбинаций.

В многоцентровом исследовании Q. Yan и соавт. проанализировали данные 2352 беременных [8]. Были определены уровни ADAM12, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1). Установлена взаимосвязь между уровнем ADAM12 на сроке гестации 11–14 недель и риском развития ПЭ и гестационной артериальной гипертензии [8].

J. Wang и соавт. изучили метилирование генов, ассоциированных с развитием ПЭ [9]. Они проанализировали экспрессию генов OCA2, CDK2AP1 и ADAM12. У пациенток с ПЭ выявлены гипометилированные участки этих генов по сравнению с женщинами с нормотензивной беременностью, что указывает на дополнительные механизмы участия данных генов в патогенезе этого осложнения [9].

P. Wu и соавт. опубликовали метаанализ, в котором рассмотрели потенциальные предикторы развития ПЭ: ADAM12, ингибин А, ассоциированный с беременностью плацентарный белок А (PAPP-A), плацентарный белок 13 (PP13) и плацентарный фактор роста (PlGF) [10]. Авторы не выявили высокой прогностической ценности указанных биомаркеров при их использовании в качестве отдельных предикторов развития ПЭ. Однако при комбинации с другими показателями точность прогнозирования значительно повышалась.

M. Aghababaei и A.G. Beristain изучали роль матричных металлопротеиназ и ADAM12 в патогенезе развития ПЭ [11]. Доказано, что ADAM12 играет важную роль в регуляции процесса плацентации, в том числе в ремоделировании внеклеточного матрикса, реорганизации цитоскелета за счет протеолитической активности.

W. El-Sherbiny и соавт. оценили уровни ADAM12-S у 414 беременных в первом триместре [12]. У пациенток с ПЭ этот показатель был значительно ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, была выявлена корреляция уровня биомаркера с тяжестью ПЭ, недоношенностью и низкой массой тела плода при рождении. Достоверных различий у пациенток с эклампсией не обнаружено. Авторы пришли к выводу, что измерение уровня ADAM12-S необходимо для прогнозирования неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

Определение уровня ADAM12 на 36-й неделе беременности влияет на краткосрочный прогноз развития ПЭ и вероятность рождения детей с низкой массой тела. В когортном исследовании (n = 2121) у беременных, у которых впоследствии развилась ПЭ, уровень данного биомаркера оказался значительно ниже. Кроме того, он коррелировал с риском развития ЗРП [13].

Еще одно исследование продемонстрировало связь уровня ADAM12-S в первом триместре c риском развития ПЭ и ЗРП. J.K. Christians и A.G. Beristain также показали ключевую роль металлопротеиназ в регуляции процессов миграции и инвазии трофобласта посредством гепарин-связывающего ЭФР-подобного фактора роста (HB-EGF) и/или ИФР. Ученые отметили важность дальнейшего изучения функций этих биомолекул [1].

Определение уровня ADAM12 в качестве единственного биомаркера для прогнозирования акушерских осложнений не может сравниться по точности с комбинированными моделями прогнозирования ПЭ. Более надежным методом является сочетанное определение нескольких показателей, а также комбинация биохимических маркеров с анамнестическими данными и другими параметрами. Наглядный пример – тройной тест FMF (метод скрининга, разработанный Фондом медицины плода, Fetal Medicine Foundation) [14].

Была предложена модель прогнозирования ПЭ и ЗРП с определением уровней PAPP-A, ADAM12, PP13 и хорионического гонадотропина человека на сроке 11–13,6 недели гестации в комбинации с допплерометрией маточных артерий во втором триместре. Чувствительность прогнозирования развития ПЭ составила 72%, ЗРП – 68% при 10% ложноположительных результатов для обеих категорий [8].

J.E. Myers и соавт., определив уровни ADAM12 на сроке 20 недель, получили интересные результаты о влиянии пола плода на предикцию ПЭ. В отличие от PlGF и растворимого эндоглина уровни дезинтегрина и металлопротеиназы 12 зависели от пола плода при беременности, осложненной ПЭ. Чувствительность прогнозирования была выше при беременности с плодом мужского пола (p = 0,03). Это позволило авторам сделать вывод, что плод мужского и женского пола по-разному реагирует на агрессивную материнскую среду на фоне акушерских осложнений [15].

В недавнем исследовании K. Ratnik и соавт. была предложена многофакторная прогностическая модель для определения риска развития ПЭ. Комбинация включала ADAM12, растворимый эндоглин (sENG), лептин, PlGF, sFlt-1 и пентраксин 3 (PTX3). Анализ уровней этих биомаркеров проводили с 10-й по 39-ю неделю беременности у 53 женщин. Разрабатывались модели с различными комбинациями показателей для выявления риска развития ПЭ на разных сроках беременности. Наиболее перспективной стала модель с включением ADAM12, PTX3 и sFlt-1, полученных на сроке 10–14 недель гестации. Специфичность прогнозирования развития ПЭ составила 80%, чувствительность – 100% [16].

Перспективы применения ADAM12 вне беременности

Клеточные взаимодействия, осуществляемые ADAM12, играют роль не только в физиологических (например, плацентации), но и в патологических процессах. Имеются данные, подтверждающие, что избыточная экспрессия этого биомаркера ассоциирована с развитием рака молочной железы, шейки матки и яичников, может коррелировать с их прогрессированием и служить прогностическим онкомаркером [17, 18]. Кроме того, высокий уровень ADAM12 наблюдается при ряде заболеваний, что следует учитывать при оценке корреляции этого биомаркера с риском развития ПЭ и ЗРП у соматически отягощенных беременных [19].

Заключение

На основании результатов обзора литературы последних лет можно сделать вывод, что ADAM12 (дезинтегрин и металлопротеиназа 12) является многообещающим биохимическим маркером, ассоциированным с развитием неблагоприятных перинатальных и материнских исходов. Он может применяться для краткосрочного прогнозирования ПЭ на поздних сроках гестации. Уровень этой биомолекулы коррелирует с риском ЗРП, а также с риском возникновения ПЭ и степенью ее тяжести. Использование данного показателя в качестве единственного критерия при прогнозировании акушерских осложнений пока недостаточно эффективно. Однако включение ADAM12 в комбинированные модели значительно повышает чувствительность и специфичность прогнозирования ПЭ. Дальнейшее изучение этого биомаркера может улучшить выявление беременных группы высокого риска по развитию ПЭ и ЗРП для проведения необходимых профилактических мероприятий. Следует учитывать возможные ограничения применения дезинтегрина и металлопротеиназы 12, связанные с повышенной экспрессией при раке молочной железы, шейки матки, остеоартрите и некоторых других заболеваниях [20, 21]. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.