Алгоритм фармакологического лечения остеоартрита коленного сустава (рекомендации ESCEO-2016)

Алгоритм ведения больных ОА коленного сустава (рекомендации ESCEO-2016)

Остеоартрит (ОА) – хроническое гетерогенное прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся деградацией экстрацеллюлярного матрикса хряща с последующим ремоделированием тканей сустава и проявляющееся болевым синдромом, развитием краевых остеофитов. Это приводит к нарушению функциональной активности и снижению качества жизни пациентов.

В структуре патологий суставов на долю ОА приходится около 80% случаев.

К факторам риска развития ОА относятся женский пол, дефицит эстрогенов в период постменопаузы, врожденные заболевания костей и суставов, избыточная масса тела, повышенные физические нагрузки, травмы суставов и др. [1].

Наиболее частая локализация ОА – коленные суставы.

Остеоартрит коленного сустава особенно широко распространен среди лиц старше 50 лет.

На сегодняшний день данной патологией в мире страдают более 250 млн человек. В связи со старением населения к 2020 г. ОА может стать четвертой по значимости причиной инвалидизации [1].

Метаболизм хряща при ОА изменяется вследствие нарушения обмена протеогликанов – основного вещества хряща.

Характерным признаком деструкции хряща при ОА является потеря матриксом гликозамино­гликанов: хондроитинсульфата, кератансульфата, гиалуроновой кислоты. Это приводит к дегидратации хряща, дезорганизации и разрыву коллагеновых волокон.

Определенная роль в патогенезе ОА отводится воспалению. Механизм, посредством которого воспаление может участвовать в деградации хряща, – выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1-бета и 6, фактора некроза опухоли альфа и др.). Они в свою очередь способствуют высвобождению ферментов, повреждающих коллаген. Речь, в частности, идет о коллагеназе, эластазе, пептидазе [2].

Целями лечения являются снижение выраженности симптомов и замедление прогрессирования АО, что может уменьшить негативное влияние заболевания на функциональную активность и качество жизни пациентов, потребность в аналгезии и эндопротезировании суставов в долгосрочной перспективе.

Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO) в 2014 г. опубликовало рекомендации по лечению ОА коленного сустава, в которых определена приоритетность разных терапевтических вмешательств. Эксперты исходили из эффективности (уменьшение выраженности боли, улучшение функции сустава), безопасности (сокращение риска развития нежелательных явлений), структурно-модифицирующего действия, фармакоэкономики методов лечения.

Появление новых данных, в том числе из клинической практики, стало основанием для обновления рекомендаций. И в 2016 г. ESCEO предложило алгоритм по ведению больных ОА, максимально приближенный к клинической практике (рисунок) [2].

Так, лечение ОА предполагает применение нефармакологических, фармакологических, а при необходимости хирургических методов.

Важнейшими нефармакологическими методами признаны снижение массы тела и укрепление мышц.

Среди фармакологических методов основное место занимают симптоматические (анальгетики, опиоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)) и структурно-модифицирующие препараты (Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis – SYSADOA). Первые относятся к средствам немедленного действия, вторые – замедленного. Их баланс обеспечивает эффективность лечения.

Алгоритм ведения пациентов с ОА состоит из четырех шагов.

Шаг 1. Применение нефармакологических методов, таких как физиотерапия, мануальная терапия, бальнеотерапия и физическая активность (например, прогулки).

Однако согласно выводам экспертов ESCEO при оказании первичной медицинской помощи для купирования боли при легком или умеренном ОА можно использовать парацетамол до 3 г/сут. Применение парацетамола более 3 г/сут ассоциируется с высоким риском госпитализации по поводу язвенного дефекта, перфорации или кровотечения в желудочно-кишечном тракте (относительный риск (ОР) 1,20 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,03–1,40). Длительный прием высоких доз препарата приводит к поражению почек у женщин (OР 2,04 (95% ДИ 1,28–3,24)) – скорость клубочковой фильтрации снижается более чем на 30 мл/мин/1,73 м², повышению риска развития артериальной гипертензии и у женщин (ОР 2,00 (95% ДИ 1,52–2,62)), и у мужчин (ОР 1,34 (95% ДИ 1,00–1,79)). Поэтому уже на данном этапе эксперты ESCEO рекомендуют терапию структурно-модифицирующими препаратами с добавлением при необходимости парацетамола для краткосрочного купирования боли. Среди лекарственных средств указанной группы наибольшая доказательная база собрана в отношении глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата. Глюкозамина сульфат оказался эффективнее плацебо не только в снижении выраженности боли (стандартизованное среднее различие (ССР) 1,11 (95% ДИ -1,66– -0,57)), но и в улучшении функции суставов,  оцениваемой по индексу Лекена (ССР -0,47 (95% ДИ -0,82– -0,12)) [3].

Систематические обзоры свидетельствуют, что препараты хондроитина сульфата могут оказывать влияние на структурные изменения сустава, при этом их эффективность в отношении симптомов заболевания сопоставима с эффективностью глюкозамина сульфата [4, 5].

Глюкозамина и хондроитина сульфат часто используют в комбинации. Поэтому встал вопрос о дополнительных преимуществах такой лекарственной формы. Ответом послужили результаты мультицентрового двойного слепого плацебо- и целекоксибконтролируемого исследования GAIT [6], представленные на X Всемирном конгрессе Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International – OARSI), который состоялся в Бостоне с 8 по 11 декабря 2005 г. 

В исследование было включено 1583 пациента с ОА коленного сустава. Средний возраст участников составил 59 лет.

Больных разделили на пять групп: первая (n = 317) принимала глюкозамина сульфат 1500 мг/сут (по 500 мг три раза), вторая (n = 318) – хондроитина сульфат 1200 мг/сут (по 400 мг три раза), третья (n = 317) – их комбинацию – 1500 и 1200 мг/сут соответственно, четвертая (n = 318) – целекоксиб 200 мг/сут, пятая (n = 313) – плацебо. В качестве аналгезирующего средства всем пациентам было разрешено принимать Ацетаминофен до 4000 мг/сут.

Участники исследования также были разделены на группы по степени болевого синдрома, которую определяли по индексу выраженности ОА Университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index – WOMAC). В первой группе (n = 1229) боль была незначительной (WOMAC 125–300 мм), во второй (n = 354) – от умеренной до выраженной (WOMAC 300–400 мм).

Длительность терапии составила 24 недели.

В группе с болевым синдромом от умеренного до выраженного прием глюкозамина сульфата в комбинации с хондроитина сульфатом по сравнению с приемом плацебо через шесть месяцев привел к достоверному уменьшению боли (-20%) у большего количества пациентов (79,2 против 54,3% соответственно, p = 0,002). Монотерапия глюкозамина сульфатом (65,7 и 54,3%, p = 0,17), хондроитина сульфатом (61,4 и 54,3%, p = 0,39) и целекоксибом (69,4 и 54,3%, p = 0,06) по эффективности незначительно превышала плацебо. Аналогичные результаты получены при использовании критериев OARSI-OMERACT. Побочные реакции были незначительными и равномерно распределялись между группами по частоте.

Таким образом, результаты исследования GAIT продемонстрировали, что комбинация глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата эффективна при умеренном и выраженном болевом синдроме в коленных суставах [6].

В исследовании М. Hochberq (2014) установлено, что комбинация хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата через 180 дней применения не уступает по силе действия целекоксибу [7].

Поэтому на сегодняшний день глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат рассматриваются как безопасные лекарственные средства (частота нежелательных реакций сопоставима с плацебо), применение которых обеспечивает долгосрочный симптом-модифицирующий эффект, защиту суставного хряща и замедление прогрессирования ОА [8–10].

Топические НПВП или капсаицин могут быть добавлены в схему лечения, если у пациента сохраняются симптомы на фоне адекватной базисной терапии структурно-модифицирующими препаратами и терапии парацетамолом в качестве экстренной аналгезии. Прямые сравнительные исследования свидетельствуют, что топические НПВП так же эффективны, как и системные пероральные НПВП. Обобщенный размер эффекта в отношении снижения боли при наружном применении НПВП оценен в 0,44 (95% ДИ 0,27–0,62), хотя между показателями разных препаратов наблюдается значительная гетерогенность (I² = 69%). Кроме того, топические НПВП характеризуются более низким риском развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако частота легких кожных реакций на фоне их использования повышается.

Тем не менее из-за более низкой системной абсорбции и, как следствие, лучшей переносимости необходимо отдавать предпочтение топическим НПВП, особенно если речь идет о пациентах 75 лет и старше, с сопутствующими заболеваниями или повышенным риском развития гастроинтестинальных, сердечно-сосудистых или почечных побочных реакций.

Шаг 2. Использование системных НПВП как для перорального, так и для внутримышечного введения. Пероральные НПВП традиционно занимают лидирующие позиции в фармакологическом лечении ОА. Они оказывают умеренное воздействие на боль – от 0,29 (95% ДИ 0,22–0,35), что превышает таковое парацетамола – 0,14. В то же время прием пероральных НПВП ассоциируется с трех- – пятикратным увеличением риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе перфорации пептической язвы, обструкции и кровотечения. Однако между НПВП существуют значительные различия в частоте развития гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых нежелательных реакций.

Экспертная группа ESCEO пациентам с низким (нормальным) гастроинтестинальным риском рекомендует назначать либо неселективные НПВП с/без ингибиторов протонной помпы (ИПП), либо селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 2.

Повышению риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта способствуют пожилой возраст, пептическая язва в анамнезе, применение глюкокортикостероидов (ГКС), аспирина или антикоагулянтов.

В реальной клинической практике НПВП выбирают исходя из оптимального соотношения эффективности, безопасности и стоимости лечения. Таковым обладает нимесулид – препарат Нимесил [8–14].

Молекула нимесулида в отличие от молекул других препаратов группы НПВП имеет свойства основания. Это затрудняет ее проникновение в слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как следствие, уменьшается возможность контактного раздражения.

Благодаря высокой биодоступности и гранулированной форме выпуска уже через 30 минут после приема концентрация нимесулида в крови достигает 50% от пиковой, и отмечается отчетливый обезболивающий эффект. Через один – три часа концентрация вещества достигает пика, тогда же наблюдается максимальное обезболивающее действие [9].

Нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с класс-специфическим влиянием на синтез простагландинов и определяющие его терапевтическое преимущество: подавление синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа), активности металлопротеиназ, ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА, блокирование фосфодиэстеразы 4, повышающей активность клеток воспалительной агрессии – макрофагов и нейтрофилов, а также антигистаминное действие.

Рандомизированные клинические исследования подтверждают мощный и быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффекты нимесулида. Данный фармакологический эффект определяет целесообразность использования Нимесила при ОА. Терапия нимесулидом у больных ОА коленного и тазобедренного суставов способствует снижению концентрации маркеров катаболизма хрящевой ткани [15, 16].

В одной из работ оценивали влияние нимесулида и диклофенака на динамику артериального давления у 40 пациентов с ОА и артериальной гипертензией. По данным суточного мониторирования, через 30 дней наблюдения у больных, получавших нимесулид, не зафиксировано дестабилизации артериального давления. Использование диклофенака сопровождалось негативной динамикой исследуемого показателя. Так, на фоне нимесулида среднее систолическое артериальное давление снизилось с 143 до 140 мм рт. ст., диклофенака – повысилось с 147 до 156 мм рт. ст. (p < 0,05) [10].

Принципиальное значение для оценки безопасности препарата имеют результаты длительного его применения. Так, в работе P. Locker и соавт. 199 пациентов с ОА получали нимесулид 200 мг или этодолак 600 мг в течение трех месяцев. Терапевтический потенциал нимесулида оказался выше: его действие оценили как хорошее или превосходное 80% больных. Этодолаку аналогичную оценку дали 68% пациентов. И хотя этодолак относится к селективным НПВП, количество побочных эффектов в группах было одинаковым [13].

В настоящее время проведено несколько серьезных эпидемиологических исследований, в которых сравнивалась гепатотоксичность разных НПВП. Наиболее значимым среди них стало масштабное популяционное исследование G. Traversa и соавт. Ученые проанализировали частоту гепатотоксических реакций у 397 537 больных с 1997 по 2001 г. Суммарная частота таковых составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. ОР тяжелых гепатотоксических реакций – 1,4.

Наиболее низкая частота осложнений со стороны печени наблюдалась при использовании нимесулида – 35,3 случая на 100 тыс. пациенто-лет. Для диклофенака данный показатель составил 39,2 случая на 100 тыс. пациенто-лет, кеторолака – 66,8, ибупрофена – 44,6 [14].

В ретроспективном исследовании, проведенном в Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой, у 322 больных, принимавших нимесулид не менее 12 месяцев, не было отмечено эпизодов клинически выраженной патологии печени: желтухи, гепатомегалии, симптомов печеночной недостаточности. Существенное – более чем двукратное по сравнению с нормальным уровнем – повышение печеночных ферментов зафиксировано лишь у семи больных ревматоидным артритом (2,2%). Эти пациенты помимо нимесулида получали цитотоксические препараты (метотрексат или лефлуномид) [15, 16].

Следовательно, Нимесил является универсальным средством для лечения ОА, поскольку в нем сочетаются быстрота действия, хороший анальгетический и значимый противовоспалительный эффекты. По переносимости Нимесил превосходит многие традиционные НПВП. Препарат относительно редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Следует отметить, что пациентам с повышенным риском развития нежелательных явлений со стороны почек, например с хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м², необходимо избегать применения пероральных НПВП.

Экспертная группа ESCEO из соображений безопасности и в отсутствие долгосрочных исследований рекомендует использовать пероральные НПВП эпизодически или курсами, но не постоянно, в минимальной эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода, необходимого для достижения контроля симп­томов.

При противопоказаниях к НПВП или сохранении симптомов, несмотря на их использование, следует рассмотреть возможность внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты или ГКС.

Согласно рекомендациям ESCEO гиалуроновую кислоту назначают пациентам с ОА коленного сустава легкой или умеренной степени тяжести, а также лицам с более тяжелым заболеванием, которым противопоказано проведение тотального эндопротезирования коленного сустава или которые хотят отсрочить операцию. Препараты гиалуроновой кислоты для интраартикулярного применения при ОА коленного сустава назначают в отсутствие признаков острого воспаления. При наличии таковых терапией первой линии признано внутрисуставное введение ГКС. Одновременное интраартикулярное введение гиалуроновой кислоты и ГКС не рекомендуется из-за возможных межлекарственных взаимодействий, пока не будет доказана их фармацевтическая совместимость.

Шаг 3. Назначение лекарственных средств пациентам, ожидающим операции.

В данном случае рекомендуют краткосрочное применение опиоидных препаратов (например, трамадола) и антидепрессантов. При тяжелых симптомах на короткий срок могут быть назначены слабые опиоиды.

Трамадол редко вызывает угнетение дыхания и зависимость, характерные для обычных опиатов. Кроме того, использование трамадола не ассоциируется с повышенным риском гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений, присущих НПВП.

Риск побочных реакций может быть снижен путем медленного титрования дозы трамадола длительного высвобождения (от 50 до 100 мг/сут в течение семи дней). Такая тактика способствует уменьшению количества случаев досрочного прекращения терапии.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом трамадола, считаются тошнота и головная боль. В некоторых случаях они могут стать причиной прекращения лечения либо недостаточного обезболивания.

Таким образом, по мнению экспертов ESCEO, кратковременное применение трамадола может быть рассмотрено у больных ОА с очень выраженными симптомами. Лекарственные формы трамадола длительного высвобождения и постепенное увеличение дозы способствуют улучшению переносимости и уменьшению риска развития нежелательных явлений.

Антидепрессанты, в том числе дулоксетин, используют при хроническом болевом синдроме. Они обладают центральным механизмом действия – влияют на болевые нейромедиаторы (серотонин и норадреналин). Однако доказательства эффективности антидепрессантов при ОА ограничены, а частота нежелательных явлений достаточно высока.

Трамадол и дулоксетин не следует использовать одновременно из-за пересечения механизмов действия (на центральные болевые нейротрансмиттеры).

Шаг 4. Проведение полной замены сустава и других хирургических процедур.

В качестве альтернативы хирургическому вмешательству на этом этапе предлагается назначать опиоидные анальгетики для перорального или трансдермального введения.

В рекомендациях ESCEO 2016 г. рассмотрены все современные методы лечения ОА, которые включены в алгоритм ведения больных. Исследовательская группа ESCEO полагает, что представленная мультимодальная программа должна применяться у всех больных. Когда пациент переходит ко второму шагу, терапии пероральными НПВП, основное лечение, предусмотренное в первом шаге, должно продолжаться, так как оно по-прежнему влияет на течение заболевания и способно снизить потребность в НПВП. Аналогичным образом решение о внутрисуставном введении гиалуроновой кислоты и ГКС при сохраняющейся симптоматике не должно автоматически приводить к отмене предыдущего лечения. Когда пациент переходит к третьему шагу терапии из-за недостаточного контроля симптомов, основные мероприятия первых двух шагов могут быть продлены, поскольку возможен отсроченный положительный эффект.

В алгоритме не представлены некоторые группы лекарств, включая бисфосфонаты, так как не закончена фаза III клинических испытаний с ризедроновой кислотой по контролю симптомов и прогрессированию структурных изменений суставов и невозможно сделать вывод о ее терапевтической активности, несмотря на положительные предварительные результаты.

Миорелаксанты также не были включены в алгоритм из-за отсутствия соответствующих исследований при ОА.

Таким образом, терапия ОА должна быть рациональной и выбираться в каждом конкретном случае с учетом предикторов ответа на проводимую терапию, темпов рентгенологического прогрессирования, параметров, влияющих на прогноз, механизмов боли, коморбидного фона, психологического статуса, а также баланса риска и пользы лекарственных препаратов.