Альтернативные методы терапии в климактерии у женщин с нарушениями углеводного обмена

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более миллиарда человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение, что подтверждается статистическими данными. Так, в Российской Федерации избыточный вес выявляется у 54% населения. В странах Западной Европы ожирением страдают как минимум 20–25% женщин [1]. Особенностью ожирения является то, что оно часто сочетается с тяжелыми заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни пациентов: с сахарным диабетом (СД) 2 типа, артериальной гипертонией, дислипидемией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, синдромом апноэ во сне, стеатозом печени, некоторыми видами злокачественных новообразований, нарушениями репродуктивной функции, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Но наиболее важным аспектом проблемы ожирения является его взаимосвязь с СД 2 типа [2–6]. 

Риск развития СД 2 типа значительно возрастает прямо пропорционально индексу массы тела и выраженности дислипидемии. В настоящее время численность больных СД составляет более 200 млн человек, из них 90% – пациенты с СД 2 типа. Практически за 20 последних лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз, а к 2020 г. возрастет до 380 млн человек. Поскольку в течение длительного времени СД 2 типа может быть не диагностирован, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза больше регистрируемой. В этой связи отметим: женщины старше 45 лет болеют СД в 2 раза чаще мужчин [7–10]. 

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что наступление менопаузы коррелирует с повышением частоты СД в женской популяции [8, 9]. У женщин старше 45 лет риск развития СД, сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в несколько раз. В европейском и российском консенсусах кардио­логов и гинекологов (2007, 2008) на основании данных Фремингемского исследования и крупного наблюдательного исследования здоровья медсестер (Nurses Health Study) констатировано, что у женщин с СД риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в период пери- и постменопаузы возрастает в 3–7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста [11, 12]. 

Показания к назначению менопаузальной заместительной терапии (МЗТ) у женщин с СД и в общей популяции не различаются, чего не скажешь о частоте использования МЗТ у женщин с СД и без этого заболевания: 17% и 39% соответственно [13, 14]. 

К настоящему времени в ходе рандомизированных исследований не получено убедительных данных, свидетельствующих о том, что альтернативные и различные дополнительные методы терапии купируют проявления менопаузального синдрома так же эффективно, как и гормональные препараты. Тем не менее многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и «натуральными». Более того, существует когорта женщин, которым использование МЗТ абсолютно противопоказано [13, 14]. 

Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с эст­рогеновыми рецепторами (ЭР) типа альфа и бета. Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Если лиганд является агонистом ЭР, происходит взаимодействие комплекса «лиганд – рецептор» со специфическим коактиватором. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит. 

В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (transcriptional activation function – AF). Наиболее изучены AF1 и AF2. Эстрадиол является агонистом AF1 и AF2, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AF2. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AF2, не затрагивая AF1. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AF1 достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен демонстрирует эстрогенные эффекты. 

Функциональные различия AF1 и AF2 объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания современных селективных эстроген-рецепторных модуляторов. Способность проявлять эстрогенную активность в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенное действие в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств [5, 15, 16]. Лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно, обладают характеристиками, позволяющими использовать их в качестве альтернатив заместительной гормональной терапии. Такие вещества выделили в группу СЭРМ [17]. 

СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов характеризуются смешанным и селективным действием, зависящим от пораженной ткани. Фармакологическая задача СЭРМ заключается в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени, а также в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии. Классические примеры – препараты, оказывающие антиэстрогенное действие на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов). 

Однако создание «идеального» СЭРМ – задача будущего [17]. 

Биологически активные добавки (БАД) должны с осторожностью применяться у женщин, которым противопоказаны эстрогены, поскольку некоторые из них, например женьшень, обладают эстрогеноподобными свойствами. Следствием потенцирующего влияния БАД на действие лекарственных препаратов могут явиться кровотечения в случае комбинированного использования варфарина и гинкго билоба или донг квай; слабые проявления серотонинового синдрома могут возникнуть у пациенток, получающих наряду с ингибиторами обратного захвата серотонина экстракт зверобоя. Следует особо подчеркнуть, что качество БАД может не контролироваться надлежащим образом; не всегда точно известно, что действительно содержится в том или ином препарате. В последнее время получены данные о тяжелых побочных реакциях на применение БАД, включающих печеночную или почечную недостаточность и развитие рака. Некоторые из этих препаратов содержат высокие дозы тяжелых металлов, таких как мышьяк, ртуть и свинец. 

Женьшень – весьма популярное средство среди женщин в постменопаузе. Недавно было проведено рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование с использованием экстракта женьшеня в параллельных группах пациенток. Выявлена тенденция к улучшению общего психологического самочувствия (р < 0,1) при приеме экстракта женьшеня по сравнению с плацебо. Кроме того, углубленный анализ данных позволил обнаружить статистически значимое улучшение по нескольким шкалам, отражающим общее состояние здоровья и наличие депрессии (р < 0,05). Однако статистически значимого улучшения вазомоторных проявлений выявлено не было. 

Такие витамины, как E и C, а также минерал селен содержатся во многих добавках. Данные о том, что они обладают положительными свойствами у женщин в постменопаузе, не слишком убедительны. 

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероид, который образуется в коре надпочечников. Секреция ДГЭА и его сульфата – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) – значительно снижается с возрастом, так же как и их уровень в крови. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что старость представляет собой синдром дефицита ДГЭА и заместительная терапия этим стероидом, возможно, будет противодействовать процессу старения. В связи с этим в США этот препарат стал широко использоваться с целью противостоять старению, но без должного медицинского контроля – по примеру пищевых добавок. В ряде исследований было выявлено его положительное влияние на скелет, когнитивную функцию, общее самочувствие и трофику влагалища. На свечи с ДГЭА возлагаются большие надежды в плане профилактики пролапса гениталий в климактерии. Однако на современном этапе развития науки краткосрочные благоприятные эффекты ДГЭА остаются противоречивыми, а потенциальное отрицательное влияние при длительном применении требует дальнейшего изучения. 

Фитогормоны – компоненты лекарственных растений (рапонтицин, мельброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома. 

Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17-бета-эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее [16]. Особое место в терапии проявлений климактерического синдрома занимает негормональный лекарственный препарат на основе Cimicifuga racemosa, обладающий эстрогеноподобными эффектами. Известно, что в определенной концентрации экстракт цимицифуги селективно связывается с рецепторами яичников, костей, головного мозга, аорты и печени, не воздействуя при этом на матку и не стимулируя рост эндометрия, то есть является растительным экстрактом с селективной эстроген-рецепторной модулирующей активностью, или иначе может быть назван «фито-СЭРМ» – селективный эстроген-рецепторный модулятор. 

Из-за повышенного риска развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт, – факторов, перевешивающих доказанную эффективность МЗТ в отношении проявлений климактерического синдрома, ее положительное влияние на метаболизм в костной ткани и состояние слизистой оболочки влагалища, пациентки все реже соглашаются на этот вид лечения. Именно поэтому и врачи, и пациенты стараются найти альтернативные эстрогенам препараты, прием которых позволил бы купировать симптомы менопаузы и поддерживать прочность костной ткани. Такой альтернативой может послужить селективный модулятор рецепторов эстрогенов, который подавляет вазомоторные и эмоционально-психические проявления у женщин старшей возрастной группы, оказывая положительное влияние на костную ткань, но при этом лишен неблагоприятных эффектов в отношении ткани молочной железы и матки, характерных для эстрогенов [18]. 

Одним из таких растительных препаратов является вытяжка из корневищ цимицифуги (Cimicifuga racemosa, CR; известная также как клопогон кистевидный), представленная в негормональном лекарственном препарате Климадинон® («Бионорика СЕ», Германия). 

Доклинические исследования, проведенные за последние 10 лет, позволили больше узнать об эффектах экстракта цимицифуги. В опытах in vitro по связыванию экстракта цимицифуги с рекомбинантными рецепторами эстрогенов (ЭР-альфа и ЭР-бета) было установлено, что он не связывает ни один из двух эстрогеновых рецепторов. Согласно результатам экспериментов на грызунах, экстракт цимицифуги не имеет утеротропного действия. На основании этих данных был сделан вывод о том, что экстракты цимицифуги не содержат эстрогеноподобных компонентов, хотя экстракт цимицифуги BNO 1055 замещает радиоактивно меченный 17-бета-эстрадиол (Е2) в цитозольных препаратах матки свиньи и эндометрия человека. Следовательно, можно предполагать, что пока неизвестные составляющие экстракта цимицифуги BNO 1055 способны взаимодействовать с еще не выявленным эстрогенсвязывающим белком [18]. 

У крыс экстракт цимицифуги BNO 1055 оказывает благоприятное воздействие на гипоталамус, подавляя пульсирующее высвобождение лютеинизирующего гормона, а возможно – и приливы. Экстракты цимицифуги содержат компоненты, связывающие серотониновые рецепторы, и не исключено, что это и есть механизм, благодаря которому приливы ослабевают. Однако Е2 и экстракт цимицифуги BNO 1055 одинаковым образом модулируют экспрессию в костной ткани двух генов, регулируемых эстрогенами. Эффекты экстракта цимицифуги BNO 1055 и Е2 наблюдали в костной ткани у крыс после удаления яичников, недостаточность которых восполняли обоими препаратами на протяжении 12 недель. Оба препарата тормозили экспрессию генов IGF1 и TRAP. Все это указывает на то, что на фоне такого лечения активность остеобластов и остео­кластов, повышенная вследствие овариэктомии, восстанавливается до нормальных значений, как у интактных животных. У грызунов, которым вводили Е2 и экстракт цимицифуги BNO 1055, Е2 практически полностью предотвращал более чем 50%-ную потерю минеральной плотности костной ткани метафиза большеберцовой кости, в то время как у крыс, получавших экстракт цимицифуги BNO 1055, этот эффект оказался частичным, но все же значимым при сравнении с контрольной группой. 

Было также показано положительное влияние экстракта цимицифуги на уровень маркеров метаболизма костной ткани и минеральную плотность бедренной кости [18]. Опубликованные данные показывают, что специальный экстракт цимицифуги BNO 1055 – надежное и эффективное средство, применяемое в климактерическом периоде. При этом важно знать, что Cimicifuga racemosa не содержит эстрогенов. Корневища цимицифуги содержат, в частности, тритерпенгликозиды, фитостерин, флавоноиды, салициловую кислоту и горечи. До конца не установлено, каким образом данные группы соединений определяют сложные фармакологические свойства экстракта цимицифуги, но предполагается, что они взаимно дополняют эффекты друг друга [19]. 

Ранее утверждалось, что Cimi­cifuga racemosa содержит растительные эстрогены – так называемые фитоэстрогены. С помощью применения метода связывания «лиганд – ЭР» было установлено, что компоненты специального экстракта цимицифуги 

BNO 1055 (который используется в производстве Климадинона) не соединяются ни с альфа-, ни с бета-рецепторами эстрогена. В представленных исследованиях рекомбинантные белковые ЭР-альфа и ЭР-бета инкубировали с радиомеченным эстрадиолом. В отсутствие других соединений, способных связываться с ЭР-альфа или ЭР-бета, проявляется максимально возможная связывающая способность радиомеченного эстрадиола. Повышенные количества немеченного эстрадиола вытесняют радиомеченный эстрадиол из соединения. Если бы экстракт цимицифуги BNO 1055 содержал эстрогены, последние вытесняли бы радиомеченный эстрадиол из обоих рецепторов. Как показано, ни один из компонентов экстракта BNO 1055 «не соревнуется» ни за подтип ЭР-альфа, ни за подтип ЭР-бета [19]. 

При изучении генного воздействия экстрактов цимицифуги возникает вопрос о принципе их действия. Исследователи склонны позитивно объяснять действие экстрактов цимицифуги на психосоматический синдром в климактерическом периоде дофаминергическими или серотонинергическими эффектами, что подтверждается исследованиями в культурах клеток и в экспериментах на животных. Цитостатический и остеопротективный эффекты требуют более детального рассмотрения. Специальный экстракт цимицифуги BNO 1055 оказывает in vitro антипролиферативное действие на раковые клетки молочной железы, первоначально связываемое исследователями с антиэстрогенным эффектом. Однако в последующих исследованиях не удалось доказать взаимодействие компонентов экстракта BNO 1055 с известными подтипами рецепторов эстрогена. Предполагается, что противоопухолевый эффект реализуется посредством обнаруженной активации арилуглеводородных рецепторов (aryl hydrocarbon receptor  – AhR). На этом основании исследовалось антипролиферативное воздействие специального экстракта цимицифуги на раковые клетки простаты. Показано, что экстракт цимицифуги BNO 1055 дозозависимо подавляет рост указанных клеток [19]. 

В современных исследованиях in vitro показано, что гликозидциклоартантритерпен и его агликоны из экстракта корня цимицифуги могут индуцировать антипролиферативные и проапоптотические гены. Кроме того, в исследованиях на мышах тритерпенгликозиды оказывали ингибирующее воздействие на остеокластические клетки, что еще раз подтверждает благоприятные эффекты цимицифуги при остеопорозе. 

Таким образом, экстракт цимицифуги BNO 1055 может препят­ствовать развитию остеопороза, о чем свидетельствуют значения суррогатных сывороточных маркеров метаболизма костной ткани. Кроме того, для этого растительного препарата характерно эстрогеноподобное влияние на слизистую оболочку влагалища. Стабильная концентрация печеночных ферментов и содержание факторов свертывающей системы крови указывают на отсутствие у экстракта цимицифуги BNO 1055 гепатотоксического действия [18]. 

Ежедневно пациенткам с менопаузальными симптомами рекомендуется прием 40 мг специального экстракта цимицифуги 

BNO 1055 (Климадинон®, 1 таблетка 2 раза в день). В опубликованных на данный момент работах описан эффективный период применения препарата свыше 24 месяцев без побочных эффектов [19]. 

По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр», у 66 женщин с СД 1 типа в фазе декомпенсации основного заболевания и у 80 женщин с СД 2 типа и индексом массы тела более 40 кг/м² использование Климадинона с целью купирования острых вазомоторных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома в 30% и 40% случаев соответственно нивелировало приливы жара и потливость уже к концу первого месяца использования, а у 50% и 60% женщин – к третьему месяцу проводимой терапии соответственно. Климадинон® назначался непрерывно, по 1 таблетке 2 раза в день. Через 6 месяцев лечения 50% и 60% женщин соответственно ощущали улучшение субъективной симптоматики, оцененное по индексу Куппермана. Жалобы на возникновение побочных эффектов на фоне применения Климадинона не предъявляла ни одна пациентка. 26 женщин с СД 1 типа и 32 женщины с СД 2 типа в фазе перименопаузы отказались от использования традиционной МЗТ и продолжили использование Климадинона в течение 12 месяцев с улучшением субъективной симптоматики и полным исчезновением ранних проявлений климактерического синдрома. Климадинон не оказывал влияния на углеводный обмен, систему гемокоагуляции/фибринолиза, а также липидный спектр крови. 

Таким образом, прием Климадинона при климактерическом синдроме у женщин с нарушениями углеводного обмена либо при противопоказаниях к проведению МЗТ или нежелании самой пациентки получать менопаузальные половые стероиды может приводить к существенному повышению качества жизни и оказывать положительное влияние на здоровье. При этом стоит отметить, что экстракт цимицифуги рацемозы, входящий в препарат Климадинон®, хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, не обладает гепатотоксичностью, не влияет на эндометрий матки и молочные железы.   

Преимущества негормонального лекарственного препарата Климадинон®

• Оказывает положительное влияние на психосоматический синдром в климактерическом периоде: купирует такие проявления, как приливы, повышенное потоотделение, расстройства сна, повышенная возбудимость, перепады настроения, 
• апатия и т.п.
• Поддерживает прочность костной ткани, препятствуя развитию остеопороза.
• Проявляет эстрогеноподобный эффект на слизистую оболочку влагалища, то есть предупреждает атрофию слизистой оболочки и не допускает патологической сухости влагалища.
• Не влияет на эндометрий матки и молочные железы, поскольку не способен связываться с эстрогеновыми рецепторами.
• Не обладает гепатотоксичностью, не вызывает существенных побочных эффектов.
• Хорошо переносится.