Синдром поликистозных яичников – отдаленные риски

Таблица. Основные осложнения при СПКЯ и рекомендованные методы скрининга

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – самое распространенное эндокринное нарушение среди женщин. В раннем репродуктивном возрасте основными симптомами СПКЯ являются нарушения менструального цикла, гиперандрогения и/или бесплодие. Основные симптомы СПКЯ в позднем репродуктивном возрасте: осложнения беременности, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, сахарный диабет (СД) 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак органов полости малого таза. Женщины, входящие в группу риска, нуждаются в пожизненной профилактике и лечении СПКЯ с целью предотвращения неблагоприятных последствий.

Осложнения беременности

Женщины с СПКЯ имеют повышенный риск осложненного течения беременности, например гестационный сахарный диабет (отношение шансов (ОШ) 2,94) и связанную с ним макросомию плода. Еще чаще встречаются гестационные гипертензивные нарушения (преэклампсия, ОШ 3,67; гипертония при беременности, ОШ 3,47) [1, 2]. Риск выкидыша (ОШ 1,75) и перинатальной смертности (ОШ 3,07) также увеличивается при СКПЯ, что непосредственно связано с ожирением, нарушением метаболизма глюкозы и маточного кровообращения [1, 3].

Несмотря на то что на сегодняшний день не существует официальных руководств и рекомендаций по ведению беременных с СПКЯ, скрининг на наличие гестационного сахарного диабета можно проводить при помощи определения уровня гликемии натощак (по венозной плазме) в первом триместре беременности. Кроме того, необходимо регулярно отслеживать уровень артериального давления и исследовать маточный/плацентарный кровоток во втором триместре (таблица).

Ожирение и его последствия

Доля женщин с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25–30 кг/м²) или ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) среди пациенток с СПКЯ варьирует в различных странах. Например, в Великобритании у 90% женщин с СПКЯ ИМТ > 25 кг/м², тогда как в Китае только 20% пациенток имеют избыточную массу тела или ожирение. Высокая доля больных ожирением наблюдается в США (61%) и Австралии (76%) [3].

Согласно современным представлениям, у женщин с СПКЯ чаще развивается ожирение абдоминального типа («яблоко»), поэтому для сбора данных о нарушениях метаболизма используют измерение окружности талии. СПКЯ в сочетании с абдоминальным ожирением приводит к развитию инсулинорезистентности.

Любой клинический случай ожирения у женщины осложняется такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, обструктивное апноэ, дислипидемия. При СПКЯ осложнения представляют еще более серьезную проблему, поскольку инсулинорезистентность у таких пациенток более выражена.

Нарушенная толерантность к глюкозе и сахарный диабет 2 типа

Как известно, СПКЯ сопровождается инсулинорезистентностью: нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 40% больных в возрасте старше 40 лет [4]. В течение первых шести лет после выявления нарушения толерантности к глюкозе 50% заболевают СД. Согласно данным метаанализа, риск нарушения углеводного обмена и СД 2 типа при СПКЯ на 2,5 и 4,1 порядка превышает риск, рассчитанный в зависимости от ИМТ. По этой причине даже при нормальном ИМТ женщины с СПКЯ находятся в группе риска нарушений углеводного обмена. Неблагоприятный прогноз усугубляется гиперандрогенией и ановуляцией. Риск нарушенной толерантности к глюкозе или СД 2 типа в дальнейшем увеличивается из-за ожирения.

В 2012 г. в Амстердаме решением консенсуса рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (European Society for Human Reproduction and Embryology – ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine – ASRM) по вопросам здоровья женщин с СПКЯ было рекомендовано проводить систематический скрининг на выявление нарушенной толерантности к глюкозе при наличии:

• СПКЯ;
• ИМТ > 30 кг/м²;
• и/или черного акантоза;
• и/или наличия родственников с СД 2 типа;
• и/или гестационного сахарного диабета в анамнезе больной (таблица) [3].

В качестве метода диагностики нарушения толерантности к глюкозе рекомендуется использовать пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ): прием внутрь 75 г глюкозы перорально. Эксперты также рекомендуют ПГТТ, если имеются нарушения менструального цикла и гиперандрогения, поскольку исследования показали наличие прямой корреляции между числом симптомов СПКЯ и инсулинорезистентностью/СД 2 типа.

При лечении нарушенной толерантности к глюкозе необходимо корректировать образ жизни. Если подтверждено нарушение толерантности к глюкозе, а изменение образа жизни не дает результата, можно назначить метформин.

В комплексной терапии различных нарушений углеводного обмена особое внимание уделяется средству из группы бигуанидов – метформина гидрохлориду (Сиофор^®, «Берлин-Хеми/А. Менарини»), действие которого обусловлено несколькими механизмами.

Во-первых, снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени. На молекулярном уровне действие метформина преимущественно обусловлено активацией АМФ-зависимой протеинкиназы печени.

Во-вторых, под влиянием препарата повышается периферическая утилизация глюкозы в результате активации пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Усиливается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника, увеличивается количество глюкозных транспортеров 1, 3 и 4 в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца, чем и объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД 2 типа. На этом фоне уменьшается уровень базального инсулина в сыворотке крови.

В отличие от препаратов сульфонилмочевины и инсулина, метформина гидрохлорид (Сиофор^®, «Берлин-Хеми/А. Менарини») позволяет снизить пациентам массу тела преимущественно за счет уменьшения количества жировой ткани. На фоне чего снижаются концентрации общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности и повышается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, что положительно влияет на течение макроангиопатий и оказывает выраженное кардиопротективное действие.

Имеются сообщения о снижении в ночные часы на фоне приема метформина повышенного систолического и диастолического давления у лиц с инсулинорезистентностью как при наличии СД, так и при его отсутствии. Снижение артериального давления у лиц с метаболическим синдромом, вероятно, обусловлено уменьшением выраженности инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии и объясняется не только редукцией массы тела. Метформина гидрохлорид обладает легким анорексигенным эффектом, а риск развития гипогликемических состояний и гиперинсулинемии при его приеме отсутствует.

Таким образом, терапия препаратом из группы бигуанидов метформином – сенситайзером к инсулину и активатором глюконеогенеза – улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину и относится наряду с соблюдением диетических рекомендаций к мероприятиям первой линии в коррекции метаболического синдрома с этапа нарушения толерантности к глюкозе.

Сердечно-сосудистый аспект

Сердечно-сосудистые заболевания

Многочисленные исследования сфокусированы на проблеме риска развития сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин с СПКЯ, но их выводы противоречивы. Так, M. Rizzo и соавт. проанализировали результаты ряда научных работ. По данным пяти исследований, женщины с СПКЯ имели риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в трех других такого риска обнаружено не было. Течение СПКЯ, результат нарушения сердечно-сосудистой деятельности, средний возраст пациентов во всех исследованиях различались. В некоторые исследования включали участниц с малой амплитудой возраста, слишком ранним возрастом для начала развития заболеваний сердца и сосудов. Кроме того, возникали трудности с постановкой диагноза СПКЯ после менопаузы в ходе ретроспективного анализа [6].

Метаанализ P.C. de Groot и соавт., основанный на исследованиях пяти возрастных категорий людей, показал, что у женщин с СПКЯ риск коронарной болезни сердца или болезни сосудов головного мозга выше по сравнению с контрольной группой (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,47–2,76) [7]. Совсем недавно крупное ретроспективное исследование с участием более чем 200 женщин с СПКЯ и длительностью более 11 лет показало возрастающий риск возникновения инфаркта миокарда и стенокардии у женщин с СПКЯ [8]. Однако общее число случаев инфаркта миокарда и стенокардии не отличалось от остальной популяции, где 80% людей было младше 45 лет. Кроме того, среди выборки пациенток в Великобритании (21 000 женщин с СПКЯ) не было отмечено очевидного роста сердечно-сосудистой заболеваемости, но молодой возраст выборки и достоверность диагноза ставят результат под сомнение [9].

По сравнению с сердечно-сосудистыми заболеваниями заболевания сосудов мозга признаны одним из наиболее частых последствий СПКЯ (ОШ 2,8), по значимости немного уступающим высокому ИМТ (ОШ 3,4) [10].

Несмотря на то что прямая связь сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин с СПКЯ не обозначалась, клиническая гиперандрогения и нарушения менструального цикла у женщин в репродуктивном периоде впоследствии, во время постменопаузы, повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12]. Для того чтобы доказать прямую связь, необходимо проведение масштабных исследований с широкой выборкой пациенток и распределением по ИМТ.

Скрытые сосудистые заболевания

Если связь сердечно-сосудистых заболеваний и СПКЯ у женщин оспаривается, то риск развития скрытых заболеваний сосудов в большей степени ассоциирован с СПКЯ и менее зависим от возраста и ИМТ. В исследованиях прогноза развития и оценки атеросклероза определяются три критерия: толщина комплекса «интима – медиа» общих сонных артерий, жесткость артерий и кальцификация коронарных артерий. Значения всех перечисленных критериев повышены у женщин с СПКЯ по сравнению с контрольной группой независимо от возраста и ИМТ [13–17].

Факторы риска возникновения классических сердечно-сосудистых заболеваний

Поскольку риск возникновения скрытых сосудистых заболеваний у женщин с СПКЯ повышается, растет и риск классических заболеваний. Установлено, что артериальная гипертензия, дислипидемия, в частности сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 типа, ожирение (особенно абдоминального типа) чаще встречаются у женщин с СПКЯ. Абдоминальное ожирение (окружность талии > 80 см) и сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности являются сигналом для серьезного скрининга, который нужно проводить как можно раньше.

Риск обструктивного апноэ сна у женщин с СПКЯ выше в пять раз, чем у контрольной группы, особенно по показателям ИМТ [18].

Для постановки диагноза «метаболический синдром» достаточно подтвердить наличие трех признаков из следующих: абдоминальное ожирение, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, высокий уровень триглицеридов, высокое артериальное давление, наличие нарушения толерантности к глюкозе. Присутствие хотя бы одного из данных признаков увеличивает риск сердечно-сосудистого заболевания [19]. Чем сложнее симптоматика пациентки с СПКЯ, тем серьезнее угроза заболевания сердца и сосудов [20].

Консенсус рабочей группы ESHRE/ASRM по вопросам здоровья женщин с СПКЯ (2012) для уточнения риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендует измерять артериальное давление, уровень глюкозы, липидный профиль, окружность талии, оценивать физическую активность, исследовать питание, узнавать о наличии табачной зависимости вне зависимости от возраста больной (таблица) [3].

При СПКЯ риск сердечно-сосудистых заболеваний имеется даже у пациенток с нормальным ИМТ, хотя данные риски осложняются именно ожирением.

Долгосрочные метаболические заболевания у женщин с СПКЯ могут стать причиной скрытых сосудистых заболеваний. Несмотря на то что зависимость СПКЯ и сердечно-сосудистых заболеваний в прямом значении не установлена, риск имеется. На практике пожизненная метаболическая дисфункция может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно после менопаузы.

Гинекологические злокачественные образования

Рак эндометрия

Хроническая ановуляция и продолжительное воздействие активных, не прикрытых прогестероном эстрогенов может привести к гиперплазии эндометрия и раку эндометрия. По данным метаанализа 2009 г., риск развития рака эндометрия выше у женщин с СПКЯ (ОШ 2,7, 95%-ный ДИ 1,00–7,29) [21]. Предшествовавший систематический обзор показал, что риск эндометриального рака был в 5,3 раза выше у женщин с СПКЯ и в 6,1 раза выше у женщин с СПКЯ и ожирением [10]. Однако большинство случаев рака эндометрия представлены высокодифференцированной аденокарциномой и имеют хороший прогноз.

Консенсус рабочей группы ESHRE/ASRM по вопросам здоровья женщин с СПКЯ (2012) рекомендует проверять состояние слизистого слоя матки при помощи УЗИ или эндометриальной биопсии тем женщинам, у которых наблюдалась продолжительная аменорея. Для профилактики гиперплазии эндометрия рекомендуется также не менее четырех раз в год проводить прогестероновую пробу (таблица) [3].

Рак молочной железы

Данные о случаях заболевания женщин с СПКЯ раком молочной железы ограничены. В ходе метаанализа на основе трех исследований B.G. Chittenden и соавт. не обнаружили разницы между распространенностью рака молочной железы у женщин с СПКЯ по сравнению с группой контроля [21]. В настоящий момент каких-либо рекомендаций по ведению женщин с СПКЯ с целью профилактики рака молочной железы не существует.

Рак яичника

Только в одном исследовании была сделана попытка установить связь между СПКЯ и раком яичника [22]. Несмотря на общепринятую позицию в отношении прямой зависимости между раком яичника и числом овуляций, результаты показали: женщины с СПКЯ заболевают в 2,5 раза чаще, чем женщины без СПКЯ. Исследование было ограничено небольшим числом наблюдений. Однако данное обстоятельство не помешало установить факт: при повышенной заболеваемости смертность от рака яичника при СПКЯ ниже, чем у здоровых женщин [23].

Из-за ограниченности данных невозможно установить достоверную связь между раком яичника и СПКЯ. Однако необходимо принять во внимание косвенные факторы, повышающие риск данного заболевания у больных СПКЯ: отсутствие родов в анамнезе, бесплодие и его лечение, хроническая ановуляция и ожирение. На сегодняшний момент не существует определенных рекомендаций для проведения скрининга рака яичника у женщин с СПКЯ.

Заключение

У пациенток с таким хроническим заболеванием, как СПКЯ, очень часто выявляются ожирение и нарушения углеводного обмена. Метаболические нарушения у женщин с СПКЯ ведут к осложнениям беременности и с возрастом к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Для того чтобы доказать прямую связь с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, требуется больше достоверных данных. Информирование и обучение врачей играют ключевую роль в предотвращении долгосрочных осложнений СПКЯ, включая метаболические нарушения и рак эндометрия, то есть тех заболеваний, которые можно выявлять и лечить на ранних стадиях.

Информация о препаратах может не соответствовать утвержденной инструкции по применению. Перед назначением упомянутых препаратов, пожалуйста, ознакомьтесь с утвержденной инструкцией по применению.