Антитромботическая терапия фондапаринуксом при интервенционной стратегии лечения острого коронарного синдрома с подъемом и без подъема сегмента ST
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Методы и результаты. Проводили комбинированный анализ индивидуальных исходов у 26 512 пациентов, включенных в исследования OASIS-5 и 6 (Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) и рандомизированных двойным слепым методом в группы фондапаринукса 2,5 мг/сут или гепарина (скорректированные дозы нефракционированного гепарина или эноксапарина). Результаты были стратифицированы в зависимости от выбора стратегии лечения – ранняя инвазивная, отсроченная инвазивная или изначально консервативная. Фондапаринукс превосходил гепарин в отношении уменьшения комбинированной частоты смерти, инфаркта миокарда или инсульта (8,0% против 7,2%; индекс риска (ИР) 0,91; p < 0,03) и только смерти (4,3% против 3,8%; ИР 0,89; p < 0,05). Фондапаринукс уменьшал частоту серьезных кровотечений на 41% (3,4% против 2,1%; ИР 0,59; p < 0,00001), и при применении данного препарата определяли более благоприятный характер общих клинических исходов (11,1% против 9,3%; ИР 0,83; p < 0,0001). У 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии лечения, фондапаринукс уменьшал частоту ишемических событий сходным с гепарином образом, однако почти в два раза снижал количество серьезных кровотечений. Это привело к более благоприятной характеристике клинических исходов (10,8% против 9,4%; ИР 0,87; p < 0,008). Аналогичные результаты выявлены и в группе консервативной стратегии (ИР 0,74; 95% доверительный интервал 0,64-0,85; p < 0,001).
Заключение. По сравнению с гепаринами фондапаринукс более значимо снижает смертность, частоту ишемических событий и серьезных кровотечений у пациентов с острыми коронарными синдромами. Терапия фондапаринуксом ассоциирована с более благоприятными общими клиническими исходами у пациентов на фоне как инвазивной, так и консервативной стратегии.
Повреждение атеросклеротической бляшки с полной или неполной тромботической окклюзией просвета коронарной артерии является наиболее частым патофизиологическим вариантом развития как инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), так и острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST (1). Нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины уменьшают количество нефатальных исходов при этих состояниях, однако одновременно происходит увеличение частоты серьезных кровотечений и показатель смертности не изменяется (2-5). Существует необходимость применения новых антитромботических средств, более безопасных, чем гепарины, и способных уменьшать смертность пациентов с ОКС.
Фондапаринукс является синтетическим ингибитором X фактора свертывания крови. Его эффективность изучалась у пациентов с ОКС и STEMI в клинических исследованиях OASIS-5 и 6 (6, 7). В этих исследованиях применялась как инвазивная, так и консервативная стратегия лечения острых коронарных событий.
Клиническое обоснование
Инвазивная стратегия у пациентов из группы высокого риска ассоциирована с улучшением долгосрочных исходов (8). В последнем издании клинических рекомендаций по лечению пациентов с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема сегмента ST, выпущенных Американской ассоциацией сердца/Американским кардиологическим колледжем показано, что инвазивная стратегия не подходит для лечения всех пациентов, особенно относящихся к группе низкого риска (9). Однако, по данным последних исследований, наблюдается парадоксальный факт – пациенты низкого риска подвергаются инвазивному лечению чаще, чем больные из группы высокого риска (10, 11). Поскольку ко времени постановки диагноза не всегда ясно, как будет лечиться пациент, очень важно, чтобы начальная антитромботическая терапия была эффективной и безопасной, как при инвазивной, так и при консервативной стратегии. Таким образом, целью данного анализа является определение эффективности, безопасности и общей клинической пользы фондапаринукса по сравнению с НФГ/эноксапарином у пациентов с ОКС, а также определение каждого показателя в зависимости от типа стратегии лечения (инвазивная или консервативная). Согласно поставленным целям, мы провели гармонизацию результатов исследований OASIS-5 и 6, а также комбинированный анализ индивидуальных исходов пациентов, включенных в эти исследования.
Дизайн исследования Oasis-5
Подробный дизайн и основные результаты исследования OASIS-5 были опубликованы ранее (6, 12). Исследование OASIS-5 – рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное исследование по сравнению фондапаринукса в дозе 2,5 мг/сут и эноксапарина в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки (однократно у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Критериями включения служили госпитализация в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики, а также наличие как минимум двух показателей из трех перечисленных ниже: возраст старше 60 лет, изменения сегмента ST, повышение уровней сердечных маркеров. Выбор стратегии лечения проводил врач стационара. Рандомизированную терапию в рамках проекта проводили до 8 дня заболевания (медиана – 5 дней, при проведении чрескожных кардиоинтервенционных вмешательств (ЧКВ) – 2 дня). Пациенты исключались из исследования при наличии противопоказаний к низкомолекулярным гепаринам или концентрации креатинина более 3 мг/дл (265 мкмоль/л). Исследование было разработано как подтверждение отсутствия различий в частоте наступления первичной конечной точки – смерти, ИМ или ишемии миокарда к девятому дню наблюдения. Вторичными исходами являлись частота первичной точки к 30 дню и через 6 месяцев. Первичным показателем безопасности служила частота серьезных кровотечений.
Дизайн Oasis-6
Исследование OASIS-6 – рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное сравнительное исследование фондапаринукса и стандартной антикоагулянтной терапии у пациентов со STEMI (7). Включение пациентов осуществляли при госпитализации в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики, наличии подъема сегмента ST более 2 мм в грудных или 1 мм в двух смежных отведениях от конечностей. Решение о проведении реперфузионной терапии (тромболизис, первичная ЧКВ, отсутствие реперфузии) принимал врач стационара. Выбор препарата сравнения также проводил врач стационара – либо НФГ (например, после тромболизиса фибринспецифичным средством или при первичной ЧКВ), либо плацебо (например, при тромболизисе фибрин неспецифичным средством). Рандомизированная терапия продолжалась до 8 суток. Первичной конечной точкой являлась комбинация смерти или ИМ к 30 дню наблюдения, вторичными – индивидуальные компоненты первичной конечной точки. Первичной точкой для безопасности являлись серьезные кровотечения («тяжелые кровоизлияния»).
Исходы
Для определения эффективности изучали комбинацию смерти, ИМ или инсульта, безопасности – серьезные кровотечения к 30 дню наблюдения. Совокупным (общим) клиническим исходом считали комбинацию смерти, ИМ, инсульта или серьезных кровотечений в течение 30 дней. Этот параметр изучался для сравнения подгрупп в зависимости от антитромботической терапии.
В исследовании OASIS-5 серьезными кровотечениями считали фатальное кровотечение (кровотечение, определенное как причина смерти), симптоматическое внутричерепное кровотечение, забрюшинное кровотечение, кровоизлияние в структуры глазного яблока с потерей зрения, снижение гемоглобина как минимум на 3,0 г/дл (при гемотрансфузии одну дозу считали имеющей 1,0 г/дл гемоглобина), необходимость гемотрансфузии как минимум 2 доз цельной крови или эритроцитарной массы (6, 12).
В исследовании OASIS-6 серьезные кровотечения определяли по критериям TIMI (7). Тем не менее, для целей сравнения проведена проспективная классификация по критериям OASIS-5, которая и применялась для сравнения двух исследований. Определения ИМ и инсульта в нашем анализе совпадали с определениями, использованными в изучаемых исследованиях (6, 7, 12).
Статистический анализ
Для сравнений применялся анализ всех пациентов, получивших исследуемый препарат. Для сравнения эффектов фондапаринукса и гепаринов (НФГ или эноксапарин) данные OASIS-5 комбинировались со стратой 2 из исследования OASIS-6 (НФГ как препарат сравнения). Пациенты, включенные в страту 1 исследования OASIS-6 (плацебо как препарат сравнения), из анализа исключались. Исходные характеристики были суммированы по назначенному препарату (фондапаринукс или гепарин). Сравнение проводилось критерием лог-ранк, в качестве страты применялось конкретное исследование. Стратифицированное изучение эффективности фондапаринукса при сравнении с гепарином (НФГ или эноксапарин) в зависимости от стратегии лечения проводилось следующим образом: любая инвазивная стратегия, ранняя инвазивная стратегия, отсроченная инвазивная стратегия, консервативная стратегия (не было катетеризации сердца во время индексной госпитализации). Статистический анализ выполнен с применением статистического пакета SAS, версия 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Авторы имели неограниченный доступ к материалам и несут полную ответственность за их достоверность. Все авторы прочитали письменный вариант статьи до ее опубликования.
Результаты
Исходные характеристики, вмешательства и терапия в стационаре. Всего в данный анализ было включено 26 512 пациента: 13 242 рандомизировано в группу НФГ или эноксапарина (гепарины) и 13 270 в группу фондапаринукса. В таблице 1 даны исходные клинико-демографические характеристики, а также сведения о вмешательствах и терапии во время нахождения больных в стационаре. Средний возраст пациентов – 65,4 и 65,5 лет соответственно. Приблизительно две трети выборки составляли мужчины. Диагноз при включении в исследование распределился следующим образом: нестабильная стенокардия – 28,1% в группе контроля и 28,5% в группе фондапаринукса, ИМ без подъема сегмента ST – 34,2% и 34,0%, STEMI – 37,7% и 37,9% соответственно. Группы были сопоставимыми по количеству ранее проведенных реваскуляризаций, частоте артериальной гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности. Инвазивное лечение получили 19 085 пациентов (72%), из них 13 250 (50%) в течение 72 часов после рандомизации. Консервативно лечились 7427 пациентов (28%), им во время индексной госпитализации не проводилась катетеризация сердца. Более чем 97% пациентов в каждой группе получали аспирин, более 2/3 также в каждой группе – тиенопиридины. Ингибиторы АПФ назначались более чем 70% больных, b-блокаторы – более 86%, статины – более 78% больных.
Эффективность и безопасность
К 30 дню наблюдения смерть, ИМ или инсульт регистрировались у 8,0% больных в группе гепарина и у 7,2% в группе фондапаринукса (ИР 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83-0,99; p < 0,03) (таблица 2 и рисунок 1A).
Фондапаринукс также вызывал снижение общей смертности по сравнению с гепарином (4,3% против 3,8%; ИР 0,89; 95% ДИ 0,79-1,00; p = 0,05) (рисунок 1B), схожие результаты были отмечены и в отношении ИМ и инсульта по отдельности. Это благоприятное действие сохранялось в течение 6 месяцев наблюдения (таблица 2).
На фоне приема фондапаринукса наблюдали достоверное снижение частоты серьезных кровотечений по сравнению с гепарином (3,7% против 2,2%; ИР 0,58; 95% ДИ 0,50-0,68; p = 0,00001). Следует отметить, что в группе фондапаринукса достоверно реже развивались фатальные кровотечения (т.е. кровотечения, приводящие к смерти пациента) по сравнению с гепарином (40 случаев против 24; ИР 0,60; 95% ДИ 0,39-0,99; p = 0,04). На фоне приема фондапаринукса реже регистрировались падения уровня гемоглобина более 3 г/дл (406 против 255; ИР 0,63; p = 0,001), необходимость в трансфузии более 2 доз крови (382 против 277; ИР 0,62; p = 0,001) и хирургических вмешательствах для остановки кровотечения (82 против 49; ИР 0,60; p = 0,004).
Общие клинические исходы (смерть, ИМ, инсульт или серьезное кровотечение) были достоверно более благоприятными в группе фондапаринукса по сравнению с гепарином через 30 дней и через 6 месяцев (таблица 2 и рисунок 1C).
Результаты в зависимости от лечебной стратегии
Инвазивная стратегия. У 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии лечения общая сумма клинических исходов (смерть, ИМ, инсульт, серьезное кровотечение) составила 10,8% в группе гепарина и 9,4% в группе фондапаринукса (ИР 0,86; 95% ДИ 0,79-0,94; p = 0,001) (таблица 3). Такие различия были связаны в основном с уменьшением серьезных кровотечений на фоне приема фондапаринукса (5,0% против 3,5%; ИР 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81; p = 0,0001) и схожими результатами в отношении ишемических событий (7,0% против 6,8%; ИР 0,97; 95% ДИ 0,87-1,08; p = 0,63). При применении ранней инвазивной стратегии (в течение 72 часов после рандомизации) выявлено снижение суммы клинических исходов на 13% (11,3% против 9,9%; ИР 0,87; 95% ДИ 0,78-0,96; p = 0,0001) (таблица 3 и рисунок 2). При исключении пациентов с первичной ЧКВ при STEMI, преимущество фондапаринукса над гепаринами оказалось еще более весомым – снижение относительного риска наступления клинического исхода на 22% (13,1% против 10,3%; 95% ДИ 0,69-0,88; p = 0,0001) (таблица 3 и рисунок 2).
Консервативная стратегия. У 7427 пациентов с консервативной стратегией лечения (без катетеризации сердца) фондапаринукс превосходил гепарин в снижении частоты совокупных клинических исходов (смерть, ИМ, инсульт, серьезное кровотечение) (12,0% против 9,0%; ИР 0,74; 95% ДИ 0,64-0,85; p = 0,0001) (таблица 3 и рисунок 2). В группе фондапаринукса по сравнению с гепаринами достоверно уменьшалась частота смерти, ИМ, инсульта (10,5% против 8,4%; ИР 0,69-0,92; p = 0,003), а также серьезных кровотечений (3,0% против 1,6%; ИР 0,53; 95% ДИ 0,38-0,73; p = 0,0001). При изучении общих клинических исходов не было выявлено различий между пациентами, леченными консервативно или с применением инвазивных манипуляций.
Пациенты с выполненными ЧКВ
В подгруппе пациентов с выполненными ЧКВ при ОКС без подъема сегмента ST или первичными/спасающими/подготовленными ЧКВ при STEMI, сумма клинических исходов в группе фондапаринукса была достоверно ниже, чем в группе гепарина (12,2% против 10,0%; ИР 0,81; 95% ДИ 0,70-0,94; p = 0,01). Это достигалось преимущественно снижением серьезных кровотечений на фоне схожего уменьшения частоты ишемических событий. При непосредственном сравнении фондапаринукса и эноксапарина или фондапаринукса и НФГ были получены схожие результаты (таблица 4). Катетер-обусловленные тромбозы развивались у 0,89% больных в группе фондапаринукса и у 0,22% в группе гепарина (ИР 3,98; 95% ДИ 1,74 – 9,09). В исследовании OASIS-5 в зависимости от катетер-обусловленного тромбоза смертность достоверно не отличалась (2,7% при тромбозе против 2,1% без тромбоза; относительный риск (ОР) 1,31; 95% ДИ 0,19-9,17). При этом, однако, наблюдалось увеличение числа ИМ (27% против 4,2%; ОР 6,51; 95% ДИ 3,78-11,20) и инсультов (5,4% против 0,6%; ОР 9,48; 95% ДИ 2,37-38,0) к 30 дню наблюдения в подгруппе с тромбозами. Несмотря на это, между группами не выявлено различий по частоте наступления комбинации смерти, ИМ или инсульта (7,9% в группе гепарина против 7,9% в группе фондапаринукса) (таблица 4). Открытый НФГ перед ЧКВ был назначен 306 из 3298 пациентов в группе НФГ/эноксапарина и 306 из 3336 больных в группе фондапаринукса. Открытое назначение НФГ вело к уменьшению риска катетер-обусловленного тромбоза при ЧКВ или при применении фондапаринукса (только 1 случай при назначении очень малых доз открытого НФГ, 500 Ед/кг) и эноксапарина (не было случаев тромбоза при назначении НФГ перед ЧКВ). В исследовании OASIS-6 не было случаев тромбоза катетера при непервичной ЧКВ, когда НФГ является неотъемлемой частью протокола процедуры. У пациентов, получавших открытый НФГ перед ЧКВ, серьезные кровотечения выявлены в 5,3% случаев в группе гепарина и 3,7% в группе фондапаринукса (ИР 0,70; 95% ДИ 0,32-1,51). Аналогично отмечали уменьшение кровотечений у больных, не получавших НФГ перед ЧКВ (ИР 0,53; 95% ДИ 0,41-0,68; p для гетерогенности 0,497).
Значения представлены в виде n (%), если это не оговорено иначе. Ранняя инвазивная стратегия: коронарная ангиография проводилась в течение 72 часов после рандомизации; отсроченная инвазивная стратегия: проведение коронарной ангиографии ³ 72 часов после рандомизации; консервативная стратегия: коронарная ангиография не проводилась.
Анализ в подгруппах
Общие клинические исходы в предварительно определенных подгруппах на фоне приема фондапаринукса были более благоприятными по сравнению с гепарином (рисунок 3). К этим подгруппам относились: возраст до 65 и после 65 лет, мужчины и женщины, пациенты с диабетом и без диабета, ранее перенесшие инсульт и без инсульта в анамнезе, субъекты с клиренсом креатинина выше и ниже медианы. Фондапаринукс превосходил гепарин также и у пациентов, одновременно принимающих тиенопиридины и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, также как и статины, антагонисты системы ренин-ангиотензин, b-блокаторы.
Обсуждение
В данном анализе показано, что при инвазивной стратегии лечения терапия фондапаринуксом по сравнению с гепарином ассоциировалась с более благоприятными клиническими исходами. Аналогичные результаты о преимуществе фондапаринукса были получены и для пациентов, леченных консервативно. Такие результаты сравнительного применения гепарина и фондапаринукса позволяют говорить о широком терапевтическом потенциале последнего препарата. Полученные данные свидетельствуют, что фондапаринукс у пациентов с ОКС позволяет дополнительно к гепарину спасти 5 жизней и предотвратить развитие 3 ИМ или инсультов у каждой 1000 пролеченных больных. Кроме того, применение фондапаринукса вместо гепарина предотвращает 10 серьезных кровотечений у 1000 больных. Такой профиль эффективности и безопасности является уникальным для антикоагулянтов и превосходит аналогичные показатели для НФГ и эноксапарина. Бивалирудин уменьшает количество кровотечений и улучшает клинические исходы по сравнению с НФГ и антагонистами гликопротеина IIb/IIIa13. Тем не менее, данных о снижении кровотечений у больных с ОКС и STEMI при прямом сравнении с обычными дозами гепарина очень мало.
Общая клиническая польза фондапаринукса отмечена как при ранней, так и при отсроченной инвазивной стратегии, преимущественно за счет снижения серьезных кровотечений. Эта польза являлась еще более значимой при исключении пациентов после первичной ЧКВ по поводу STEMI, у которых по данным исследования OASIS-6 не выявлено значимого превосходства фондапаринукса над гепарином (7). Для всех других пациентов при инвазивной стратегии фондапаринукс является как минимум равноценной заменой, если не сказать больше, НФГ и низкомолекулярным гепаринам. В последних рекомендациях по лечению нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST, совместно разработанных Американской ассоциацией сердца, Американским кардиологическим колледжем и Европейским обществом кардиологов, фондапаринукс имеет класс рекомендаций I при применении в составе как инвазивной, так и консервативной стратегии (9, 14).
Следует отметить, что клиническое преимущество фондапаринукса не зависело от сочетанного приема других антитромботических средств (включая тиенопиридины и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa) и других препаратов, таких как статины и ингибиторы системы ренин-ангиотензин. При ЧКВ у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, а также при плановой, подготовленной или спасающей ЧКВ при STEMI, применение фондапаринукса вело к достоверному снижению частоты серьезных кровотечений при схожей с гепарином эффективностью в отношении ишемических событий. Незначительное абсолютное повышение частоты тромбозов стента (менее 7 на 1000 пациентов) происходило при использовании фондапаринукса в качестве единственного антикоагулянта и не приводило к изменению соотношения частоты ишемических осложнений между группами. Таким образом, снижение серьезных кровотечений на фоне терапии фондапаринуксом нивелирует риск осложнений при тромбозе стента. Кроме того, риск такого тромбоза значимо снижается при сочетанном применении НФГ (50-60 ЕД/кг) непосредственно перед ЧКВ. Следовательно, можно рекомендовать применение НФГ перед ЧКВ у пациентов, изначально получавших фондапаринукс (9, 14, 15).
Статистическая мощность нашего исследования подтверждается тем, что в анализ было включено более 26 500 пациентов, у которых зарегистрировано более 2000 первичных клинических исходов и почти 1000 серьезных кровотечений. Это позволило получить очень точные данные о рисках и пользе применения фондапаринукса в изучавшихся выборках, отдельно для каждой из использовавшихся лечебных стратегий, а также в ключевых подгруппах пациентов. Нами использовались те же самые определения ишемических событий и серьезных кровотечений, что и в каждом из изучавшихся исследований, что привело к отсутствию гетерогенности в результатах. В работе анализированы клинические исходы 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии и 7427 пациентов с консервативной стратегией лечения. Это отражает соотношение пациентов в реальной клинической практике.
Хотя применение НФГ в дозах 50-60 Ед/кг является эффективным и безопасным при лечении фондапаринуксом, следует отметить относительно небольшое количество пациентов, на основании которых сформулирован данный вывод. Поправки к протоколу разрешали рутинное применение НФГ перед ЧКВ, когда в исследование OASIS-5 было набрано уже более 60% больных. В протоколе исследования OASIS-6 использование НФГ при ЧКВ не разрешалось только при первичных вмешательствах. Ни одного случая тромбоза стента в этих подгруппах зарегистрировано не было, но количество таких больных было незначительным. Для определения оптимальной дозы НФГ при применении фондапаринукса требуется проведение дополнительных исследований. В исследование OASIS-8 FUTURA (Fondaparinux Trial With UFH During Revascularization in Acute Coronary Syndromes) будет рандомизировано 2000 пациентов, получающих фондапаринукс по поводу ОКС. В нем будут сравниваться эмпирически подобранные низкие дозы НФГ и стандартные дозировки, стандартизированные по показателям коагулограммы.
Результаты нашего анализа имеют очень большое значение для реальной клинической практики. Более чем 1,5 млн пациентов в Северной Америке ежегодно госпитализируются с ОКС, большинство из них получают антитромботическую терапию, чаще всего НФГ или низкомолекулярные гепарины. Экстраполяция данных регистров и клинических исследований показывает, что более чем у 50 000 пациентов развиваются серьезные кровотечения. Почти 150 000 больных ежегодно в Северной Америке проводятся гемотрансфузии (16), средняя стоимость такого лечения составляет $5000 (17). Уменьшение риска кровотечений вдвое при замене НФГ и эноксапарина на фондапаринукс позволяет снизить расходы на $100 млн ежегодно в Северной Америке и на несколько миллиардов по всему миру. Эта экономия не включает в себя различия в стоимости между фондапаринуксом и эноксапарином. Для пациента более важным является снижение количества смертей и нефатальных ишемических событий при широком использовании фондапаринукса при ОКС.
Конфликт интересов
Спонсорами исследований OASIS-5 и 6 являлись компании Sanofi-Synthelabo Reserche, Organon NV, GlaxoSmithKline. Исследование проводилось независимо от спонсоров в Population Health Research Institute, McMaster University. Наблюдение за ходом исследования проводилось международным независимым экспертным комитетом, состоящим из специалистов в области ОКС. Данная статья написана независимо от спонсоров. Гонорары или гранты от компаний GlaxoSmithKline и Sanofi-Aventis получали профессора Mehta, Boden, Eikelboom, Flather, Steg, Avezum, Piegas, Faxon, Widimsky, Budaj, Rupprecht, Jolly, Granger, Fox, Bassand, Yusuf. Другие авторы не имеют какого-либо конфликта интересов, касающихся данной работы.
Клиническая перспектива
Проводили комбинированный анализ индивидуальных исходов у 26 512 пациентов, включенных в исследования OASIS-5 и 6 и рандомизированных двойным слепым методом в группы фондапаринукса 2,5 мг/сут или гепарина (скорректированные дозы нефракционированного гепарина или эноксапарина). Результаты были стратифицированы в зависимости от выбора стратегии лечения – ранняя инвазивная, отсроченная инвазивная или изначально консервативная. Фондапаринукс превосходил гепарин в отношении уменьшения комбинации смерти, инфаркта миокарда или инсульта (8,0% против 7,2%; индекс риска 0,91; p < 0,03) и только смерти (4,3% против 3,8%; ИР 0,89; p < 0,05). Фондапаринукс уменьшал частоту серьезных кровотечений на 41% (3,4% против 2,1%; ИР 0,59; p< 0,00001) и в группе данного препарата определяли более благоприятный характер общих клинических исходов (11,1% против 9,3%; ИР 0,83; p < 0,0001). У 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии лечения, фондапаринукс уменьшал частоту ишемических событий сходным с гепарином образом, однако почти на половину снижал количество серьезных кровотечений. Это привело к более благоприятной характеристике клинических исходов (10,8% против 9,4%; ИР 0,87; p < 0,008). Аналогичные результаты выявлены и в группе консервативной стратегии (ИР 0,74; 95% доверительный интервал 0,64-0,85; p < 0,001). Таким образом, по сравнению с гепаринами фондапаринукс более значимо снижает смертность, частоту ишемических событий и серьезных кровотечений у пациентов с острыми коронарными синдромами. Фондапаринукс ассоциировался с более благоприятными общими клиническими исходами у пациентов на фоне как инвазивной, так и консервативной стратегии. Это свидетельствует о значимом терапевтическом потенциале фондапаринукса в лечении пациентов с острыми коронарными синдромами.