Высокочувствительный тропонин в диагностике острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST

Таблица 1. Сравнение ускоренных алгоритмов диагностики ОКС без подъема сегмента ST

Таблица 2. Валидированные тест-системы для протокола ESC 0/1 ч и их пороговые значения

Таблица 3. Валидированные тест-системы для протокола ESC 0/2 ч и их пороговые значения

Таблица 4. Валидированные тест-системы для протокола ESC 0/3 ч и их пороговые значения

Введение

По данным Минздрава России и Росстата, ежегодно в нашей стране регистрируется свыше 520 000 случаев острого коронарного синдрома (ОКС), причем почти половина из них – без подъема сегмента ST [1]. Согласно данным Global Burden of Disease (2019), ишемическая болезнь сердца и ОКС остаются ведущими причинами смерти.

ОКС без подъема сегмента ST включает две нозологические формы – инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и нестабильную стенокардию. Дифференциальная диагностика указанных состояний имеет принципиальное значение для определения тактики лечения и прогноза [2].

Всем пациентам с подозрением на ОКС необходимо выполнить 12-канальную электрокардиографию (ЭКГ) в течение десяти минут с момента госпитализации. В отсутствие подъема ST ключевым инструментом становится определение уровня сердечного тропонина [3].

Согласно Четвертому универсальному определению инфаркта миокарда [3], повышение или динамика уровня тропонина на фоне клинических признаков ишемии является обязательным диагностическим критерием. Тропонины высвобождаются из поврежденных кардиомиоцитов и обладают высочайшей кардиоспецифичностью, значительно превосходя по диагностической ценности традиционные маркеры, например креатинкиназу и ее изофермент КК-МВ [4].

Внедрение высокочувствительных тестов на сердечные тропонины (hs-cTn) сделало возможным выявление концентрации биомаркера на уровне ниже 99-го перцентиля верхней референсной границы (ВРГ) с коэффициентом вариации ≤ 10%, что существенно повысило точность диагностики даже на раннем сроке ишемии [5]. Высокочувствительные маркеры способны обнаруживать измеряемые концентрации тропонина более чем у 50% здоровых лиц, что позволяет оценивать минимальные изменения уровня биомаркера, необходимые для применения ускоренных алгоритмов.

Аналитические характеристики hs-cTn обеспечивают ряд важных клинических преимуществ [5]:

• существенное сокращение «слепого периода» после начала повреждения кардиомиоцитов;
• значительное повышение диагностической чувствительности при раннем обращении пациента за специализированной помощью;
• возможность точной количественной оценки динамики биомаркера за короткий промежуток времени.

Традиционные диагностические протоколы, основанные на использовании тропониновых тестов предыдущих поколений, требовали серийного определения биомаркера с интервалом 3–6 часов [6]. Такой подход значительно увеличивал длительность пребывания пациентов в отделениях неотложной помощи и создавал избыточную нагрузку на систему здравоохранения. С внедрением высокочувствительных тропониновых тестов стала возможной разработка ускоренных алгоритмов диагностики (0/1 ч, 0/2 ч, 0/3 ч), с помощью которых классифицировать пациентов по степени риска можно на раннем сроке ишемии.

В настоящее время ускоренные диагностические протоколы определения hs-cTn признаны международными руководствами стандартом диагностики ОКС без подъема сегмента ST [2]. Правильное использование этих алгоритмов требует понимания их аналитических особенностей, клинической ценности и ограничений, а также учета специфики организации медицинской помощи в конкретных условиях.

Современные ускоренные алгоритмы диагностики ОКС

Европейское общество кардиологов (ESC) в рекомендациях по ведению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST предлагает несколько валидированных ускоренных алгоритмов [2].

Алгоритм ESC 0/1 ч

Алгоритм ESC 0/1 ч основан на серийном определении уровня hs-cTn во время госпитализации и через час после поступления в стационар, что позволяет разделить пациентов на три диагностические категории: rule-out, observe и rule-in [7].

Ключевые преимущества данной стратегии подтверждены в многоцентровом исследовании TRAPID-AMI [8], в котором безопасная классификация пациентов по уровню риска была достигнута в 77% случаев уже в первые два часа после госпитализации.

Позднее в проспективном когортном исследовании J. Boeddinghaus и соавт. продемонстрировали, что отрицательная прогностическая ценность алгоритма превышает 99%, что делает его надежным инструментом раннего исключения инфаркта миокарда [9].

Актуальные данные, полученные J. Lehmacher и соавт., подтвердили высокую воспроизводимость результатов при использовании тест-системы Access hs-cTnI (Beckman Coulter, США) [10]. Отрицательная прогностическая ценность алгоритма составила 99,3% (95%-ный доверительный интервал 99,0–99,5), положительная – 74,6%. Авторы подчеркнули, что высокая диагностическая точность сохраняется только при использовании валидированных аналитических платформ, поскольку пороговые значения hs-cTn строго тест-специфичны и не могут быть экстраполированы на другие системы.

В зависимости от результатов пациенты классифицируются на три группы:

• rule-out (исключение ОКС, возможна выписка): при продолжительности болевого синдрома свыше трех часов и крайне низком (или неопределяемом) уровне hs-cTn при госпитализации, а также в отсутствие значимого прироста показателя через час инфаркт миокарда может быть исключен с высокой степенью достоверности. Отрицательная прогностическая ценность метода превышает 99% [9]. После исключения других потенциально опасных состояний возможны ранняя выписка и амбулаторное дообследование, что позволяет оптимизировать использование ресурсов стационара;
• observe (наблюдение, требуются дополнительные исследования): пациенты, не соответствующие критериям исключения или подтверждения инфаркта миокарда, составляют промежуточную группу с повышенным риском неблагоприятных исходов [11]. Таким пациентам показаны повторное измерение уровня hs-cTn через три часа, выполнение эхокардиографии и оценка риска по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events). Дальнейшая тактика определяется результатами дополнительного обследования: при высокой вероятности ОКС без подъема сегмента ST выполняют инвазивную ангиографию, при низкой применяют неинвазивные методы визуализации;
• rule-in (подтверждение ОКС, требуется госпитализация и лечение): на основании высокого исходного уровня hs-cTn или его значительного прироста за первый час с момента поступления в стационар пациентов относят к зоне подтверждения диагноза.

Положительная прогностическая ценность метода достигает 70–75% [9]. В ряде случаев при подтвержденном повышении уровня тропонина выявляются другие критические патологии, требующие неотложной госпитализации. Речь, в частности, идет о миокардите, синдроме такоцубо, тромбоэмболии легочной артерии, декомпенсации сердечной недостаточности.

Алгоритм ESC 0/2 ч

Алгоритм ESC 0/2 ч представляет собой оптимальную альтернативу, если соблюсти часовой интервал в рамках алгоритма 0/1 ч не представляется возможным. По структуре алгоритм 0/2 ч аналогичен алгоритму 0/1 ч, однако повторный забор крови проводится через два часа, а пороговые значения высокочувствительного тропонина адаптированы к увеличенному временному интервалу [2].

Подобная диагностическая стратегия рекомендована ESC как равноценная альтернатива алгоритму 0/1 ч (класс рекомендации – I) [2]. Особую ценность этот подход представляет в условиях высокой нагрузки на отделения неотложной помощи, когда соблюдение часового интервала между заборами крови затруднено из-за организационных или логистических факторов.

Крупномасштабное исследование с участием свыше 100 000 пациентов продемонстрировало высокие диагностические характеристики 0/2 ч-алгоритма: отрицательная предсказательная ценность составила 99,7%, положительная – 68% [12].

Исследование, в котором использовали тест-систему Hybiome hs-cTnI (Suzhou Hybiome Biomedical Engineering, Китай), подтвердило высокую эффективность 0/2 ч-модели в азиатской популяции: чувствительность составила 93,3%, общая диагностическая точность – 89%. [13]. Эти результаты демонстрируют воспроизводимость характеристик алгоритма в популяциях разного этнического состава.

Алгоритм успешно валидирован в крупных многоцентровых когортах [12, 14, 15], что обеспечивает высокую степень доказательности его применения. Как и в случае с алгоритмом  0/1 ч, особое внимание следует уделять использованию именно тех тест-систем и пороговых значений, которые были специфически валидированы для протокола 0/2 ч.

Алгоритм ESC 0/3 ч

Алгоритм ESC 0/3 ч – первый ускоренный диагностический протокол, предложенный ESC в 2011 г. [16]. Этот подход стал важным шагом в эволюции диагностики инфаркта миокарда, впервые позволив сократить время диагностического процесса с традиционных 6–9 до трех часов [16].

Согласно данной стратегии, инфаркт миокарда может быть исключен с высокой степенью достоверности (отрицательная прогностическая ценность > 98%) при нормальных значениях hs-cTn в пробах, взятых во время госпитализации и спустя три часа [16]. В актуальных рекомендациях ESC (2020) этот подход рассматривается как альтернативный алгоритм с классом рекомендаций IIa [2].

В алгоритме 0/3 ч применяется 99-й перцентиль ВРГ конкретной тест-системы [16]. Такой подход делает алгоритм универсальным для различных аналитических платформ, но требует точного знания 99-го перцентиля для используемой тест-системы.

Основные правила интерпретации в алгоритме 0/3 ч [15–17]:

• исключение острого инфаркта миокарда (rule-out) возможно при уровне hs-cTn во время госпитализации ниже 99-го перцентиля ВРГ и приросте через три часа, не превышающем 50% 99-го перцентиля (или специфической дельты);
• подтверждение острого инфаркта миокарда (rule-in):
• при исходном уровне hs-cTn выше 99-го перцентиля ВРГ и значимой динамике через три часа (прирост > 20% при исходно повышенном уровне);
• значительном повышении уровня через три часа (например, более чем в пять раз выше 99-го перцентиля), даже если исходный уровень был в норме.

Для многих тест-систем также установлены раздельные референсные значения для мужчин и женщин, что повышает точность диагностики при учете пола пациента.

Несмотря на появление более быстрых алгоритмов, протокол 0/3 ч сохраняет клиническую ценность, особенно в условиях, когда:

• невозможно обеспечить забор крови через строго фиксированные интервалы – один или два часа;
• используется тест-система, не прошедшая валидацию для алгоритмов 0/1 ч или 0/2 ч;
• имеет место поздняя обращаемость пациентов (свыше 12 часов от начала возникновения симптомов);
• имеется сопутствующая патология (например, хроническая болезнь почек (ХБП)), и более быстрые алгоритмы могут давать менее надежные результаты.

Конкретный алгоритм следует выбирать с учетом специфики лечебного учреждения, его технического оснащения, доступности валидированных тест-систем и организации логистических процессов [18]. Характеристика ускоренных алгоритмов диагностики ОКС без подъема сегмента ST представлена в табл. 1.

Валидированные тест-системы и пороговые значения для алгоритмов ESC

Ускоренные диагностические алгоритмы ESC предполагают использование высокочувствительных тест-систем определения сердечного тропонина, прошедших аналитическую и клиническую валидацию. Ключевым принципом является строгая платформоспецифичность пороговых значений, поскольку аналитические характеристики систем существенно различаются и исключают возможность переноса cut-off значений между тест-платформами [5, 13, 16].

Несмотря на высокую корреляцию между результатами различных тест-систем, их клинические пороги остаются несовместимыми. Так, показана высокая согласованность результатов Beckman Access hs-cTnI (Beckman Coulter, США) и Roche Elecsys hs-cTnT (Roche, Швейцария) (r > 0,9). Тем не менее даже при таком уровне соответствия пороговые значения rule-out и rule-in не совпадают и не подлежат унификации [10]. Это полностью соответствует позиции ESC, согласно которой каждая тест-система должна иметь собственные валидированные пороги в алгоритмах 0/1 ч и 0/2 ч.

В последние годы были опубликованы крупные исследования, которые расширили доказательную базу ускоренных алгоритмов. В частности, J. Wu и соавт. оценили диагностические характеристики тест-системы Hybiome hs-cTnI в китайской когорте пациентов с подозрением на ОКС. Чувствительность составила 93,3%, общая точность – 89%. Это указывает на необходимость адаптации пороговых значений с учетом этнических и демографических характеристик популяции [13].

Дополнительный вклад в оценку новых аналитических платформ внесло недавнее многоцентровое исследование MERITnI (2025) [14], подтвердившее клиническую пригодность тест-системы Mindray hs-cTnI (CL1200i/CL-2600i). Продемонстрирована возможность безопасного исключения инфаркта миокарда как по протоколу single-sample (hs-cTnI < 2 нг/л), так и по алгоритму 0/2 ч (дельта < 2 нг/л). Аналитически установленные значения 99-го перцентиля составили ≈10 нг/л в общей популяции, ≈5 нг/л среди женщин и ≈12 нг/л среди мужчин. При использовании порогов 0 ч < 15 нг/л и дельта < 5 нг/л доля безопасного исключения инфаркта миокарда достигла 42%. Полученные результаты позволяют рассматривать данную платформу как перспективную для применения в ускоренных диагностических алгоритмах, однако требуют дальнейшей внешней валидации в разных клинических когортах.

L. Cullen и соавт. выполнили внешнюю валидацию алгоритма ESC 0/2 ч с использованием платформы Siemens Atellica IM hs-cTnI (n = 1994). Алгоритм продемонстрировал чувствительность 99,1% и отрицательную прогностическую ценность 99,9%, что подтверждает его надежность при строгом соблюдении аналитической стандартизации [15].

Y. Lin и соавт. изучили применение алгоритма ESC 0/1 ч у 2345 пациентов также с помощью Siemens Atellica IM hs-cTnI. Применение ускоренного протокола позволило сократить время до клинического решения на 35% при сохранении высокой диагностической точности (наибольшая прогностическая ценность – 99,5%) [19].

Таким образом, современные данные подтверждают, что развитие лабораторной диагностики ОКС требует не только стандартизации алгоритмов, но и постоянной валидации новых тест-систем с учетом популяционных особенностей и условий оказания медицинской помощи.

Основные валидационные пороговые значения для различных тест-систем, используемых в ускоренных алгоритмах ESC, представлены в табл. 2–4.

Внедрение ускоренных алгоритмов в клиническую практику: особенности и проблемы

Эффективность внедрения ускоренных диагностических алгоритмов ESC во многом определяется сочетанием организационных, технических и клинических факторов, обеспечивающих своевременное получение и корректную интерпретацию результатов в отношении hs-cTn. Согласно данным международных исследований, ключевыми ограничениями являются доступность оперативных лабораторных исследований и соблюдение регламента выполнения анализа [18]. В частности, J.E. Andruchow и соавт. отмечают, что отсутствие стандартизированных протоколов управления временем получения результата (Turnaround Time, TAT) – одна из основных причин несостоятельности алгоритма 0/1 ч в рутинной практике [18].

Дополнительные сложности связаны с неоднородностью клинических порогов hs-cTn в разных популяциях. Надежность универсальных пороговых значений подвергается пересмотру с учетом демографических переменных. В частности, у женщин в отличие от мужчин исходные уровни тропонина ниже. Как следствие – уменьшается чувствительность стандартных критериев на 5–10%, возникает потребность в использовании раздельных пороговых значений [10].

Современные исследования указывают на необходимость адаптации диагностических пороговых значений высокочувствительного тропонина для отдельных категорий пациентов [12, 20].

У онкологических больных повышенные уровни hs-cTn наблюдаются значительно чаще, чем в общей популяции. Это связано не только с ишемическими событиями, но и с широким спектром неишемических механизмов.

Согласно данным крупного исследования TROP-MALIGNANCY, хроническое повышение тропонина фиксируется у 40–50% больных и обычно обусловлено кардиотоксичностью противоопухолевой терапии (антрациклины, HER2-ингибиторы, иммунотерапия), воздействием радиотерапии средостения, анемией, воспалительными и метаболическими нарушениями, нарушениями микроциркуляции и кахексией [20]. Указанные факторы формируют устойчивый фоновый уровень hs-cTn, который может сохраняться долгое время и не отражает острое ишемическое повреждение миокарда. В результате при использовании ускоренных алгоритмов ESC повышается доля ложных классификаций по зоне rule-in, возрастает число пациентов, попадающих в observe zone, и снижается специфичность алгоритмов по сравнению с общей популяцией.

Для пациентов с ХБП также характерно хроническое повышение уровня hs-cTn, не связанное с острым ишемическим повреждением. Крупное исследование D.G. Mark и соавт. с участием более 104 000 пациентов показало, что диагностическая точность алгоритма 0/2 ч существенно ухудшается на фоне снижения скорости клубочковой фильтрации [12]. У пациентов с ХБП IV стадии отрицательная прогностическая ценность снижается до 96%. Специфичность и положительная прогностическая ценность также заметно уменьшаются.

Представленные данные подчеркивают необходимость внедрения индивидуализированных диагностических порогов и корректировки алгоритмов ESC с учетом особенностей клинических когорт.

Несмотря на очевидную эффективность ускоренных алгоритмов, их реализация в клинических условиях сопряжена с рядом проблем:

• разнообразие тест-систем и валидация. В клинических лабораториях используются разные анализаторы hs-cTn, однако не все из них прошли клиническую валидацию для применения алгоритмов ESC 0/1 ч и 0/2 ч [5, 7, 13]. Отсутствие валидации не позволяет гарантировать сопоставимость аналитической чувствительности и специфичности между тест-системами, что делает интерпретацию результатов по алгоритмам ESC методологически некорректной и клинически небезопасной;
• время получения результата (TAT). По данным международных исследований, для эффективной реализации алгоритма 0/1 ч необходимо обеспечить TAT менее 60 минут [18]. Рациональные решения – point-of-care тестирование и оптимизация логистики проб;
• оснащенность и региональная вариабельность тест-систем. В малых и средних медицинских учреждениях часто отсутствует доступ к валидированным высокочувствительным тест-системам. Применение разных аналитических платформ в пределах одной больницы может приводить к несогласованности результатов;
• кадровые и образовательные ограничения. Исследования показывают недостаточную осведомленность медицинского персонала о принципах интерпретации результатов высокочувствительных тропониновых тестов. Необходимо дополнительное обучение, а также адаптация организационных процессов к требованиям ускоренной диагностики.

Обозначенные проблемы свидетельствуют о важности системных подходов к интеграции ускоренных алгоритмов в реальную клиническую практику, эффективность которых подтверждена в ряде крупных исследований.

Опыт внедрения ускоренных алгоритмов в клиническую практику

Эффективность ускоренных диагностических алгоритмов ESC подтверждена данными крупных проспективных исследований и внешних валидаций в разных клинических условиях.

В исследовании RAPID-TnT внедрение алгоритма 0/1 ч способствовало сокращению длительности пребывания пациентов в отделении неотложной помощи на 43% без увеличения частоты неблагоприятных исходов [21].

В одном из крупнейших исследований High-STEACS с участием более 48 000 пациентов наблюдалось увеличение выявляемости инфаркта миокарда на 22% после перехода на hs-cTn-ориентированные протоколы, особенно у женщин и пациентов старших возрастных групп [6].

Результаты внешних валидаций, в частности данные, полученные L. Cullen и соавт. [15], показали, что внедрение ускоренных алгоритмов не только повышает точность диагностики, но и способствует оптимизации маршрутизации пациентов и сокращению срока госпитализации на 17%.

Совокупность этих данных демонстрирует, что ускоренные алгоритмы ESC клинически эффективны и безопасны при условии строгого соблюдения организационных, аналитических и образовательных стандартов, включая применение валидированных тест-систем и адаптированных пороговых значений.

Рекомендации по внедрению ускоренных алгоритмов в клиническую практику

Применение ускоренных диагностических алгоритмов на основе определения уровня hs-cTn требует комплексного подхода, включающего организационные, лабораторные и образовательные меры. На основании обобщенных данных клинических исследований и международных рекомендаций можно выделить ключевые этапы эффективной реализации указанных протоколов в российской практике.

1. Оценка готовности учреждения:

• соответствие имеющегося лабораторного оборудования валидированным тест-системам hs-cTn;
• анализ логистических процессов для обеспечения времени получения результата (TAT) менее 60 минут;
• оценка кадрового потенциала и потребности в дополнительном обучении персонала.

2. Выбор оптимального алгоритма:

• алгоритм 0/1 ч предпочтителен при наличии валидированной тест-системы и отлаженной лабораторной логистики с TAT < 60 минут;
• алгоритм 0/2 ч целесообразен при высокой загруженности отделений неотложной помощи или ограниченных ресурсах;
• алгоритм 0/3 ч используется как резервный вариант в отсутствие возможности внедрения ускоренных стратегий.

3. Оптимизация логистики:

• использование систем пневмопочты или курьерской доставки для сокращения времени транспортировки проб;
• приоритетная маркировка проб пациентов с подозрением на ОКС;
• автоматизация регистрации и ускорение аналитического цикла обработки образцов.

4. Образовательные мероприятия:

• проведение циклов обучения для врачей и среднего медперсонала по интерпретации результатов hs-cTn;
• разработка и распространение локальных клинических протоколов с четко прописанным алгоритмом действий;
• регулярная проверка исполнения протоколов и анализ клинических исходов с обратной связью для персонала.

Необходимо отметить, что четкое следование рекомендованным протоколам, включая использование валидированных аналитических систем и пороговых значений, позволяет избежать увеличения числа пропущенных диагнозов инфаркта миокарда и связанных с этим неблагоприятных исходов [7, 15, 19].

Заключение

Ускоренные алгоритмы диагностики ОКС на основе определения уровня высокочувствительного тропонина представляют собой современный и клинически обоснованный инструмент оптимизации ведения пациентов с подозрением на инфаркт миокарда [2].

Применение таких алгоритмов позволяет:

• сократить период диагностики и своевременно начать соответствующее лечение;
• уменьшить длительность пребывания пациентов в отделении неотложной помощи;
• снизить нагрузку на стационары за счет безопасного раннего исключения ОКС;
• оптимизировать использование ресурсов здравоохранения.

Результаты крупных международных исследований (RAPID-TnT, High-STEACS, TRAPID-AMI), а также данные современных внешних валидаций подтверждают эффективность ускоренных алгоритмов при условии соблюдения принципов аналитической валидации и стандартизации лабораторных процессов [4, 12, 19].

Широкое внедрение данных подходов в клиническую практику позволит повысить качество и безопасность оказания неотложной кардиологической помощи, а также обеспечить соответствие международным стандартам ведения пациентов с ОКС.