Должны ли препараты сульфонилмочевины остаться? Возможности гликлазида МВ

Рис. 1. Механизмы влияния ПСМ и инкретинов на секрецию инсулина

Рис. 2. Риск симптоматической гипогликемии при приеме разных ПСМ и ингибиторов ДПП-4 в исследованиях S. Al Sifri и соавт. (n = 1066) и S.R. Aravind и соавт. (n = 870)

Сахарный диабет (СД) – тяжелое, хроническое и прогрессирующее заболевание.

Развитие СД 2 типа связано с неуклонным снижением функции бета-клеток. Так, в пятилетнем исследовании с применением клемп-метода изменение углеводного обмена (от нормальной толерантности к глюкозе до развития СД 2 типа) коррелировало со снижением секреции инсулина [1]. Среди причин нарушения секреторной способности бета-клеток выделяют генетическую предрасположенность, наличие глюкозо- и липотоксичности, нарушение эмбриогенеза.

Неблагоприятный прогноз у пациентов с СД 2 типа обусловлен развитием микро- и макрососудистых осложнений. Результаты многочисленных проспективных исследований свидетельствуют, что основную роль в их развитии играет гипер­гликемия. Именно хроническая гипергликемия является мощным индуктором окислительного стресса, продукции и активации ростовых факторов, в том числе факторов роста фибробластов, клеток иммунной системы, приводит к изменениям сосудистой стенки, инициации атеросклероза, тромбообразования.

Частота развития микрососудистых осложнений напрямую зависит от длительности заболевания. Однако, по результатам исследования NATION, более половины страдающих СД 2 типа [2] не знают о наличии у себя заболевания. При этом среднее значение гликированного гемоглобина (HbA1c) в данной когорте составляет 7,9%. Это во многом объясняет, что определенный процент пациентов с СД 2 типа на момент постановки диагноза уже имеет те или иные осложнения.

Согласно данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, при СД 2 типа длительностью менее пяти лет микроальбуминурия, как маркер диабетической нефропатии, выявляется в 32,4% случаев, протеинурия – в 5,0%. Это гораздо чаще, чем при СД 1 типа такой же продолжительности [3]. При увеличении длительности заболевания от пяти до девяти лет распространенность микроальбуминурии повышается до 37,6%, от 15 до 20 лет – до 43,1%.

Частота встречаемости микроальбуминурии также возрастает при неудовлетворительном контроле углеводного обмена и артериального давления. Отмечается постепенный рост протеинурии. Через 20 лет ее распространенность достигает 17,3%.

В исследовании UKPDS при дебюте СД 2 типа первый признак диабетической ретинопатии – появление микроаневризм отмечался у 39% мужчин и 35% женщин [4], более серьезные изменения – интраретинальные микрососудистые аномалии и мягкие экссудаты – у 8% мужчин и 4% женщин. Многочисленные исследования свидетельствуют об эффективности скрининга, ранней профилактики микрососудистых осложнений именно на начальных стадиях, до появления тяжелых морфологических изменений [5, 6].

Результаты исследования DCCT, в которое были включены больные с впервые выявленным СД 1 типа [7], продемонстрировали, что строгий и постоянный контроль гликемии (средний уровень HbA1c ~ 7,0% в течение 6,5 года) – основа профилактики прогрессирования микрососудистых осложнений. Согласно результатам исследования UKPDS (длительность около 20 лет) тактика интенсивного контроля гликемии (снижение уровня HbA1c с 7,9 до 7,0%) приводит к уменьшению риска развития любого осложнения или смерти, связанных с СД, на 12% (р = 0,029), микроангиопатий на 25% (р = 0,0099), инфаркта миокарда на 16% (р = 0,052), экстракции катаракты на 24% (р = 0,046), ретинопатии в течение 12 лет на 21% (р = 0,015), альбуминурии в течение 12 лет на 33% (р = 0,000054).

Если важность интенсивного контроля с достижением показателей гликемии, максимально приближенных к нормальным, для первичной и вторичной профилактики микрососудистых осложнений доказана во многих исследованиях, то для макрососудистых – вопрос по-прежнему обсуждается.

Интерес также представляет феномен метаболической памяти [8, 9], под которой понимают сохранение эффекта предшествующего гликемического контроля (хорошего или неудовлетворительного) в отношении развития и прогрессирования сосудистых осложнений. Так, продолжавшееся с 1997 по 2007 г. наблюдение за пациентами исследования UKPDS показало, что преимущества строгого гликемического контроля, достигнутые в первой части исследования, со временем утрачиваются. Суммированные данные о 1525 пациентах продемонстрировали, что через десять лет уровень общей смертности достигает 44%, ведущими ее причинами являются сердечно-сосудистые (51,5%) и онкологические (24,2%) заболевания. Однако хороший контроль гликемии в первые годы заболевания сохранял свою значимость. В группе интенсивного контроля отмечены более низкая смертность и меньшее количество как микро-, так и макрососудистых осложнений. Так, у пациентов из группы интенсивного контроля даже спустя десять лет после завершения рандомизированной контролируемой части исследования отмечалось снижение риска смерти от любых причин на 13% (р = 0,007), связанных с СД любых исходов на 9% (р = 0,04), инфаркта миокарда на 15% (р = 0,01) и микроангиопатий на 24% (р = 0,04).

В настоящее время для лечения СД 2 типа помимо инсулина применяются восемь классов сахароснижающих препаратов, разработаны международные и национальные алгоритмы по инициации и стратификации терапии. Однако адекватного гликемического контроля удается достичь только у 30–40% пациентов.

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, последние годы отмечается тенденция к улучшению показателей углеводного обмена: доля пациентов с уровнем НbА1с < 7,0% достигла 52,1%, уменьшилось количество лиц с выраженной декомпенсацией СД (НbА1с > 9,0 и ≤ 22,1%). Однако экстраполяция этих данных на общую популяцию больных невозможна, так как рассматриваемый показатель исследуется и вводится в регистр только для 29,3% пациентов [10].

Таким образом, несмотря на появление новых классов гипогликемизирующих препаратов, эффективность контроля уровня глюкозы в крови остается одной из главных целей терапии.

Взаимодействие производных сульфонилмочевины с сигнальными путями циклического аденозинмонофосфата в процессе секреции инсулина

С 1950-х гг. производные сульфонилмочевины (ПСМ) широко используются во всем мире для лечения больных СД 2 типа. Согласно международным рекомендациям они являются препаратами первой или второй линии вследствие эффективности, хорошей переносимости и доступности.

Сахароснижающий эффект ПСМ обусловлен стимуляцией секреции инсулина. Известно, что нарушение секреции инсулина – одно из основных звеньев патогенеза СД 2 типа.

ПСМ эффективны только тогда, когда есть достаточное количество функционально активных бета-клеток поджелудочной железы. Их стимулирующее влияние на секрецию и высвобождение инсулина усиливается в присутствии глюкозы.

Препараты сульфонилмочевины связываются с АТФ-чувствительными калиевыми каналами (К_ATP-каналы) на поверхности бета-клеток с помощью рецептора сульфонилмочевины (SUR) и закрывают К_ATP-каналы.

К_ATP-канал представляет собой октамерный комплекс, включающий SUR-субъединицы (SUR1 или SUR2) и Kir6.х-субъединицы, формирующие пору для переноса ионов калия (Kir6.1 или Kir6.2). Через изменение мембранного потенциала К_ATP-каналы участвуют в регуляции обменных процессов в разных клетках и тканях. Речь, в частности, идет о бета-клетках, сердечной и скелетной мышечной тканях, гладкомышечной ткани сосудов, тканях мозга. К_ATP-каналы обладают тканевой специфичностью – в зависимости от структуры и молекулярной массы составляющих их субъединиц. В стенке сосудов К_ATP-каналы участвуют в регуляции мышечного тонуса, в коронарных артериях – в вазодилатации в ответ на ишемию. К_ATP-каналы (Kir6.2/SUR1) гипоталамуса задействованы в регуляции секреции глюкагона в ответ на гипогликемию, а также продукции глюкозы печенью.

Препараты инкретиновой группы также оказывают влияние на секрецию инсулина, однако в большей степени оно носит глюкозозависимый характер [11–13]. Так, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) способствуют увеличению секреции глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), вырабатываемого L-клетками подвздошной кишки в ответ на поступление пищи. ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина через активацию сигнального пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы. При этом существует два механизма повышения секреции инсулина: зависящий от протеинкиназы А (ПКА) и не зависящий от ПКА, который включает цАМФ-связыващий белок Epac2А. Epac2A напрямую активируется цАМФ. Данный белок участвует в обмене гуаниновых нуклеотидов и необходим цАМФ для усиления стимуляции первой фазы секреции инсулина.

Установлено, что Epac2A является одной из мишеней ПСМ и для индуцированной ими секреции инсулина необходима активация сигнального пути Epac2A/Rap1.

Таким образом, Epac2A – мишень как для сигнального пути инкретинов/цАМФ, так и для ПСМ.

В клинических условиях для достижения контроля СД 2 типа часто используют комбинированную терапию, в частности препаратами инкретинов и ПСМ. Однако в ряде случаев такое лечение приводит к развитию гипогликемических состояний.

Одновременное назначение препарата, воздействующего на инкретины, и ПСМ усиливает секрецию инсулина (рис. 1). Экспериментальные данные и результаты клинических наблюдений позволили понять, почему активация сигнальных путей инкретинов ингибиторами ДПП-4 усиливает индуцированную ПСМ секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, причем даже у пациентов с вторичной резистентностью к ПСМ.

Гликлазид в отличие от глибенкламида и глимепирида не взаимодействует с Epac2A. Как следствие, риск гипогликемических состояний при комбинации гликлазида с препаратами инкретиновой группы снижается.

Нарушение секреции инсулина – одно из патогенетических звеньев СД 2 типа, поэтому применение препаратов, влияющих на его секрецию, является необходимым условием эффективной терапии.

Риск гипогликемий

Гипогликемии – основной нежелательный эффект терапии ПСМ. Гликемии, несомненно, представляют реальную опасность для пациентов, особенно пожилого возраста. Однако данные о частоте их встречаемости у пациентов с СД 2 типа немногочисленны.

Для оценки распространенности гипогликемических состояний при лечении ПСМ проведен метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований продолжительностью ≥ 12 недель [14].

Всего в работу было включено 6000 пациентов с СД 2 типа, получавших ПСМ и метформин. Большая часть участников не испытывали гипогликемических состояний. Легкие гипогликемии отмечены у 10% больных, значимые у 0,8%. Реже всего эпизоды гипогликемии фиксировались при приеме гликлазида.

Результаты исследований, проведенных в период Рамадана (повышенный риск гипогликемий), свидетельствуют, что применение гликлазида МВ связано с очень низким риском эпизодов гипогликемии по сравнению с использованием глибенкламида и глимепирида. В группах гликлазида МВ и ингибиторов ДПП-4 симптоматические гипогликемии отмечались с одинаковой частотой (рис. 2) [15, 16]. Достоверной разницы не получено.

Добавление гликлазида (по сравнению с добавлением глибенкламида) в схему лечения пациентов, получавших метформин, ассоциировалось с достоверно меньшими рисками как обращений в больницу по поводу гипогликемии, так и смерти от любой причины [17].

Низкий риск гипогликемий на фоне терапии гликлазидом по сравнению с приемом других ПСМ может быть обусловлен высокой обратимостью его связывания с SUR1 на бета-клетках, что сопровождается уменьшением чрезмерной стимуляции поджелудочной железы.

В исследованиях с использованием клэмп-метода установлено, что гликлазид МВ повышает чувствительность бета-клеток к стимуляции глюкозой и восстанавливает физиологически важный ранний пик секреции инсулина [18].

Для молекулы гликлазида характерна высокая селективность в отношении К_ATP-каналов поджелудочной железы. Препарат интактен в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Во многих экспериментальных и клинических работах продемонстрировано, что другие ПСМ – глибенкламид, толбутамид, глимепирид – обладают значительно меньшей селективностью и способны оказывать влияние на кардиомиоциты, нарушая процессы ишемического прекондиционирования [19]. Физиологический смысл заключается в том, что в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии, включаются механизмы защиты от инфаркта. Важную роль при этом играют именно К_ATP-каналы. Блокада К_ATP-каналов препаратами может стать пагубной для миокарда в состоянии ишемии вследствие подавления ишемической предподготовки. Глибенкламид и толбутамид упраздняют кардиопротективный эффект ишемической предподготовки, поскольку способствуют закрытию калиевых каналов [20].

Обратимость взаимодействия с рецептором сульфонилмочевины и высокая селективность в отношении бета-клетки, скорее всего, связаны с особенностью строения молекулы гликлазида МВ. В ней отсутствует бензамидная группа, которая обеспечивает связывание других ПСМ с рецепторами миокарда. Еще одна особенность молекулы – наличие азотсодержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Предполагают, что оно может нейтрализовать свободные радикалы. Этим объясняется способность гликлазида уменьшать окислительный стресс.

Сердечно-сосудистые и нефропротективные эффекты

Данные о сердечно-сосудистых эффектах ПСМ противоречивы. В ретроспективном когортном исследовании применение больших доз ПСМ ассоциировалось с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности по сравнению с использованием больших доз метформина [21].

Однако разные представители ПСМ продемонстрировали различное действие на сердечно-сосудистую систему.

N. Katakami и соавт. [22] изучали способность ПСМ или их комбинации с метформином предотвращать развитие атеросклероза, в частности влиять на такой суррогатный маркер, как толщина комплекса «интима – медиа» (ТКИМ). Участников исследования разделили на три группы: группа глибенкламида (n = 59), группа гликлазида (n = 30) и группа «глибенкламид + метформин» (n = 29). Период наблюдения составил три года.

Применение гликлазида достоверно значимо замедляло прогрессивное увеличение ТКИМ по сравнению с использованием глибенкламида.

Было также показано, что гликлазид снижает окислительный стресс и таким образом защищает эндотелиальные клетки от индуцированного глюкозой апоптоза.

M. Corgnali и соавт. оценивали влияние отрицательной метаболической памяти (гипергликемии на начальных этапах исследования) на функцию и апоптоз эндотелиальных клеток и способность гликлазида воздействовать на данные изменения [23]. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека инкубировали в течение 21 дня в среде с нормальным уровнем глюкозы (5 ммоль/л), с высоким уровнем глюкозы (30 ммоль/л) или высоким уровнем глюкозы в течение 14 дней, затем в среде с нормальным уровнем глюкозы еще семь дней.

Гликлазид (10 мкмоль/л) и глибенкламид (1 мкмоль/л) добавляли в культуральную среду рано (в первые 14 дней), позднее (в последние семь дней) или во время исследования.

Изучали параметры окислительного стресса и апоптоза эндотелиальных клеток.

В условиях гипергликемии увеличивалось количество активных форм кислорода, 8-OHdG, нитротирозина, каспазы 3. Эти отрицательные изменения сохранялись и после нормализации гликемии.

Применение гликлазида в разные периоды исследования ассоциировалось с улучшением всех изучаемых показателей. В то же время глибенкламид не оказывал на них существенного влияния.

Был сделан вывод: гликлазид способен предотвращать апоптоз эндотелиальных клеток за счет снижения окислительного стресса, в том числе при наличии отрицательной метаболической памяти.

Анализ Датского национального регистра (6448 пациентов с СД 2 типа и перенесенным инфарктом миокарда) показал, что среди препаратов ПСМ только гликлазид МВ снижает сердечно-сосудистую смертность на 13% (p = 0,40) – при сопоставлении с метформином, выбранным в качестве референтного препарата [24].

Принимая во внимание, что глибенкламид взаимодействует с К_ATP-каналами как в сердце, так и в поджелудочной железе, тогда как гликлазид более селективен в отношении бета-клеток, предположили, что риск острого коронарного синдрома (ОКС) будет выше у пациентов, получавших глибенкламид. Для подтверждения гипотезы проанализировали данные Канадского национального регистра [25]. В анализ было включено 21 325 пациентов с СД 2 типа: 13 884 получали глибенкламид и 7441 – гликлазид. Средний возраст участников был 75,5 ± 6,6 года. Период наблюдения – 5,5 года.

Основную группу составили 4239 пациентов, госпитализированных или умерших от ОКС. Группу контроля – остальные больные. Прием глибенкламида по сравнению с использованием гликлазида ассоциировался с более высоким риском госпитализации или смерти от ОКС (ОР 1,14 при 95%-ном доверительном интервале 1,06–1,23).

Убедительным доказательством сердечно-сосудистой безопасности гликлазида МВ при длительном применении являются результаты исследования ADVANCE-ON [26, 27]. По его окончании еще в течение пяти лет продолжалось наблюдение врачами общей практики за пациентами как группы контроля, так и группы интенсивного лечения. Применение гликлазида МВ в течение десяти лет у пациентов с исходной длительностью заболевания около восьми лет не только было безопасным, но и не приводило к увеличению неблагоприятных макрососудистых событий.

В рандомизированном исследовании ADVANCE интенсивный гликемический контроль с постепенным достижением уровня HbA1c 6,5% был безопасен для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Кроме того, была доказана важность интенсивного контроля гликемии для профилактики и прогрессирования диабетической нефропатии. По сравнению со стандартной терапией риск впервые возникшей микроальбуминурии и макроальбуминурии снизился на 9 и 30% соответственно, а частота развития терминальной стадии почечной недостаточности – на 65%. Через пять лет наблюдения после ухудшения показателей гликемии частота развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности в группе интенсивного контроля оставалась достоверно ниже, чем в группе обычного контроля, – на 46%.

Таким образом, интенсивный гликемический контроль является основой профилактики микрососудистых осложнений.

Успешная реализация данной стратегии в дебюте заболевания позволяет сделать вывод о надежности первичной профилактики и на более поздних этапах заболевания, возможности снизить темпы прогрессирования осложнений и развития терминальных форм, особенно диабетической нефропатии.

Заключение

Гликлазид МВ существенно отличается от других представителей ПСМ. Он обладает высокой селективностью к бета-клеткам, обратимостью взаимодействия с рецептором сульфонилмочевины. Кроме того, препарат оказывает антиоксидантное действие. Как следствие, – наименьший риск гипогликемических состояний, сердечно-сосудистые и нефропротективные эффекты.

Доказательная база, полученная в исследованиях, позволила экспертам Всемирной организации здравоохранения в 2013 г. рекомендовать гликлазид для включения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств для использования у пожилых пациентов с СД 2 типа.

Подтвержденные нефропротективные свойства и сердечно-сосудистая безопасность позволяют рассмотреть целесообразность назначения гликлазида МВ уже в дебюте заболевания, при сохранной функции бета-клеток.

Вопрос о влиянии препаратов на прогрессирующее снижение функции бета-клеток остается открытым. Активно изучаются процессы и механизмы регенерации бета-клеток, участие в этом процессе иммунной системы, влияние симпатической и парасимпатической регуляции, эффектов глюкозы и липотоксичности [28].

Трудно определить, какую именно роль в снижении не только функции, но и массы бета-клеток играют сахароснижающие препараты. Не только ПСМ и глиниды, но и ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов ГПП-1 реализуют свое сахароснижающее действие через усиление секреции инсулина, то есть являются секретогенами.

В экспериментальных исследованиях отмечено влияние ГПП-1 на рост и дифференцировку бета-клеток, однако клинических данных, подтверждающих преимущество инкретинов в отношении протективного действия на бета-клетку, пока не получено.

Специфическая защита бета-клеток, оказываемая гликлазидом МВ,  продемонстрирована на культуре клеток на основании отсутствия апоптоза бета-клеток в условиях гипергликемии при добавлении в среду гликлазида [29]. Добавление глибенкламида и глимепирида не обеспечивало защищу клеток от окислительного стресса и апоптоза, вызванного гиперликемией.

Применение гликлазида МВ наряду с интенсивным контролем позволит снизить риск развития микрососудистых осложнений и сохранить секреторную способность бета-клеток на длительное время.

Гликлазид МВ может быть востребован у лиц пожилого и старческого возраста, если учитывать особенности секреции у них инсулина, низкий риск гипогликемических состояний на фоне такой терапии и высокую вероятность противопоказаний к назначению других сахароснижающих препаратов.