Дупилумаб в дерматологии: атопический дерматит и перспективные направления

Таблица 1. Распределение больных АтД в зависимости от частоты рецидивов

Таблица 2. Распределение больных АтД в зависимости от тяжести процесса исходно

Динамика значений SCORAD на фоне лечения дупилумабом

Введение

Атопический дерматит (АтД) является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи, поражающим до 25% детей и 10% взрослых промышленно развитых стран [1]. Отмечаемое в последние годы дву- и трехкратное увеличение заболеваемости АтД взрослого населения может быть связано с влиянием таких провоцирующих факторов, как потливость, стресс, резкие колебания температуры окружающей среды, грубая одежда, использование мыла и детергентов [2, 3].

Наиболее важная роль в развитии АтД отводится генетическим, экзогенным и эндогенным факторам, приводящим к дисфункции эпидермального барьера, дисбалансу микробиома кожи и активации различных популяций Т-клеток. При этом в разные периоды течения заболевания может отмечаться активность как Th2-клеток, так и Th1-, Th17- и Th22-клеток.

В течение многих лет АтД рассматривался как дебют атопии – наследственной склонности к развитию опосредованных иммуноглобулином E (IgE) реакций, приводящих к высвобождению различных медиаторов воспаления, и первая ступень в развитии атопического марша – типичной последовательности развития АтД и пищевой аллергии на первом-втором годах жизни с последующим присоединением аллергического ринита и бронхиальной астмы, а также других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний [4].

Клиническая картина

Проявления АтД варьируются в зависимости от возраста пациента. В настоящее время выделяют три фазы АтД: младенческую, которая приходится на возраст от двух-трех месяцев до двух-трех лет, детскую – от двух-трех лет до старшего детского возраста (периода пубертата) и подростковую (взрослую).

Примерно в 60% случаев заболевание манифестирует до года и характеризуется острым течением с выраженным экссудативным компонентом, интенсивным (неред­ко скальпирующим) зудом, а также генерализованной сухостью кожи. В младенческой фазе высыпания локализуются преимущественно на коже лица и разгибательных поверхностях конечностей. В 80% случаев процесс протекает в легкой форме, в 70% случаев разрешается спонтанно к старшему детскому возрасту [5–8].

Для детской фазы АтД характерны полиморфные высыпания: эритематозно-сквамозные очаги, фолликулярные и лихеноидные папулы, инфильтрация, а также обусловленные интенсивным зудом экскориации. Экссудативный компонент выражен в меньшей степени, чем в младенческой фазе. У пациентов детского возраста чаще поражаются кожа лица (эритема и шелушение вокруг глаз, складки Денни – Моргана, facies atopica) и сгибательные поверхности конечностей.

Для детей старшего возраста и взрослых характерны более выраженные участки лихенификации и инфильтрации кожи [9].

К факторам риска длительного течения АтД относят ранний и тяжелый дебют, семейный анамнез, а также наличие ранних аллергических реакций [5, 8].

Патогенез

Повышенный риск развития АтД наблюдается при отягощенном семейном анамнезе в отношении атопии, особенно АтД [10].

Одна из ключевых мутаций, связанная с развитием АтД, – это мутация гена, кодирующего филаггрин – белок, участвующий в формировании корнеоцитов. Мутация с потерей функции в этом гене приводит к нарушению барьерной функции кожи, увеличению трансэпидермальной потери воды и структурным изменениям кератиноцитов, что повышает проницаемость кожи для различных патогенов. Данная мутация ассоциируется с более тяжелым течением и менее благоприятным прогнозом АтД [11–14]. Помимо мутации гена, кодирующего филаггрин, идентифицировано более 34 локусов, генетические нарушения в которых обусловливают локальную или системную иммунную дисрегуляцию, дисфункцию эпидермального барьера и, как следствие, дебют АтД [15].

В основе патогенеза АтД лежит иммунозависимое Th2-воспаление кожи на фоне активации ILC2- и Th2-клеток, что сопровождается повышением ее чувствительности к внешним и внутренним раздражителям. Th2-клетки способствуют высвобождению интерлейкинов (IL) 5, 31, 13, 25 и 4, которые выполняют свои функции посредством внутриклеточных сигнальных путей JAK/STAT [16]. Высвобождение указанных интерлейкинов приводит к гиперпродукции специфического IgE [16]. IL-13 и IL-4 связаны с гиперпродукцией IgE посредством переключения класса синтеза иммуноглобулинов в В-клетках. IL-13 и IL-4 являются мощными индукторами TSLP. Высокий уровень данного белка в сочетании с повышением IL-31 обусловливает интенсивный зуд у пациентов. TSLP также может индуцировать выработку IL-5 и IL-13 ILC2-клетками.

При хронизации помимо сохраняющейся активности Th2-клеток в воспалительный процесс включаются Th1-, Th17- и Th22-клетки.

Дупилумаб

Эффективность и безопасность

Дупилумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на α-цепь рецептора IL-4, являющуюся общей субъединицей рецепторов IL-4 и IL-13, что позволяет воздействовать на дифференцировку Th2-клеток, продукцию В-клетками IgE, альтернативную активацию макрофагов и таким образом блокировать механизмы, лежащие в основе иммунного Th2-воспаления [17].

Дупилумаб продемонстрировал высокую эффективность в лечении больных среднетяжелым и тяжелым АтД, а также благоприятный профиль безопасности. Так, на фоне его применения отмечалось небольшое количество побочных эффектов.

В проведенном в 2017 г. в США и Канаде рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании эффект дупилумаба сравнивали с эффектом плацебо у 251 больного АтД в возрасте от 12 до 18 лет. Из них 43 получали препарат в дозе 200 мг раз в две недели, 39 – в дозе 300 мг в том же режиме, 84 – по 300 мг каждые четыре недели, 85 – плацебо. На 16-й неделе снижение на 75% по сравнению с исходным уровнем индекса площади и тяжести экземы (Eczema Area and Severity Index, EASI) было достигнуто в основных группах (группах дупилумаба) в 38,1–41,5% случаев, в контроль­ной группе (группе плацебо) – в 8,2%. Среди побочных эффектов терапии зафиксированы местные реакции на введение препарата и конъюнктивит, не приведшие к отмене препарата [18].

Согласно результатам проведенного в 2018 г. рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования, в котором приняли участие 318 взрослых с АтД, ранее получавших циклоспорин с недостаточной эффективностью, к 16-й неделе комбинированное лечение дупилумабом и топическими глюкокортикостероидами (тГКС) способствовало снижению EASI как у получавших препарат один раз в неделю, так и у применявших его один раз в две недели [19]. Уменьшение EASI в этих двух группах было более существенным, чем в группе плацебо, использовавшей только тГКС, – -78,2 и -79,8 против -46,6% (p < 0,001) [19].

Еще в одном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, в котором дупилумаб применялся в сочетании с тГКС, также был отмечен значимый эффект в отличие от группы плацебо на 16-й и 52-й неделях терапии [20]. Данное исследование проводилось в течение года и охватило 740 пациентов с АтД.

Долгосрочный, сопровождавшийся высоким профилем безопасности эффект дупилумаба, назначавшегося по 300 мг еженедельно, был продемонстрирован в исследовании с участием 2677 взрослых с АтД [21].

Несомненный интерес представляют результаты ретроспективного моноцентрового исследования эффективности препарата у 69 взрослых больных среднетяжелым и тяжелым АтД, получавших терапию дупилумабом в комбинации с системными препаратами (циклоспорином, преднизолоном, метотрексатом) и узкополосной УФВ-терапией в связи с неэффективностью дупилумаба в виде монотерапии. Переносимость комплексного лечения была удовлетворительной, побочные эффекты отсутствовали [22].

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом, зафиксированным по данным трех основных исследований применения дупилумаба при АтД, был конъюнктивит (порядка 8% случаев). Он не требовал полной или временной отмены лечения, протекал в легкой или средней форме тяжести и полностью купировался на фоне симптоматической терапии [23].

В литературе встречается описание редких побочных эффектов терапии дупилумабом, например Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) [24]. Однако данная патология могла иметь место у пациентов с АтД изначально.

Применение у особых категорий пациентов

На момент написания статьи нам не удалось найти ни одного крупного исследования, в котором была бы доказана безопасность дупилумаба при ВИЧ-инфекции. Имеются лишь отдельные сообщения о его назначении в этой популяции. В частности, описан случай применения дупилумаба в дозе 300 мг каждые две недели у ВИЧ-инфицированной пациентки, получавшей антиретровирусную терапию, с диагнозом «узловатая почесуха». За месяц терапии удалось добиться выраженного улучшения кожного процесса: снижения EASI с 24 до 7 баллов, DLQI – с 9 до 5 баллов, NRSI – с 9 до 3 баллов [25].

Что касается терапии дупилумабом беременных с АтД, то на сегодняшний день нет убедительных данных о его эффективности и безопасности у этой категории больных. В то же время сообщалось о двух случаях его использования у беременных женщин, разрешившихся здоровыми и доношенными детьми в установленные сроки [26, 27]. Тем не менее применение дупилумаба в период беременности не рекомендовано [28].

Еще одна группа, у которой зачастую затруднено использование традиционных схем лечения АтД, – лица пожилого возраста. Перспективность применения дупилумаба у этой категории больных подтверждена результатами многоцентрового ретроспективного обсервационного исследования с участием 253 пациентов старше 65 лет с тяжелым течением дерматоза на фоне коморбидной патологии, такой как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хроническая почечная недостаточность, психические заболевания. При этом не было обнаружено статистически значимых различий в эффективности терапии у данной категории больных по сравнению с пациентами от 18 до 64 лет. Частота сходных побочных эффектов (гиперемия лица, конъюнктивит) в этих группах была также сопоставимой [29].

Результаты собственных исследований

Материал и методы

В отделении дерматовенерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского курсовое лечение препаратом дупилумаб с 2021 г. и по настоящее время получал 21 пациент, из них 6 мужчин и 15 женщин в возрасте 31,8 ± 11,4 года. Длительность лечения от шести месяцев, в среднем 7,5 месяца.

В подавляющем большинстве случаев дебют заболевания приходился на грудной возраст. У 18 пациентов таковой отмечался до года, у одного – после трех лет, у одного – после пяти лет, еще у одного – после 11 лет.

У шести пациентов заболевание протекало на фоне атопической бронхиальной астмы. Аллергическим ринитом страдали восемь пациентов. У восьми ранее отмечались тяжелые аллергические реакции на лекарственные, бытовые и пищевые аллергены, включая отек Квинке (два пациента). У 19 больных в анамнезе имели место заболевания пищеварительной системы. Хроническим конъюнктивитом страдали два пациента, у одного из них была катаракта. Психоневрологические заболевания ранее были диагностированы у 17 больных, один из которых страдал эпилепсией.

Течение АтД в каждом случае характеризовалось устойчивостью к проводимой терапии и частыми рецидивами, даже несмотря на прием системных препаратов. Так, из 11 пациентов десять получали системные ГКС (сГКС), один – сГКС в комплексе с циклоспорином.

Как видно из табл. 1, у большинства (52,4%) больных заболевание носило торпидный характер, практически с отсутствием клинической ремиссии.

Степень тяжести АтД, оцениваемая по SCORAD, в среднем составляла 52,5 ± 15,7 балла. Этот показатель рассчитывался перед началом лечения и каждой последующей инъекцией дупилумаба.

В таблице 2 представлены данные о распределении больных в зависимости от величины SCORAD.

До начала терапии состояние 10 (47,6%) пациентов оценивалось как средней степени тяжести, 11 (52,4%) – как тяжелое (см. табл. 2).

У пяти больных обострения не купировались приемом сГКС в дозе от 30 до 40 мг/сут в сроки от семи месяцев до двух лет. При этом кожный процесс и связанные с ним субъективные ощущения (зуд, эстетические дефекты) существенно нарушали психологическое состояние пациентов.

Лечение дупилумабом в дозе 300 мг один раз в две недели с начальной дозой 600 мг проводилось в комплексе с эмолентами.

Результаты лечения

Инъекции дупилумаба все больные переносили удовлетворительно. Среди побочных эффектов отмечались конъюнктивиты, возникшие у четырех пациентов в течение первых четырех недель лечения.

Положительная динамика значений SCORAD наблюдалась у всех лиц с АтД (рисунок).

В течение первых четырех недель от начала терапии дупилумабом все больные отмечали значительное уменьшение зуда, сухости и гиперемии очагов поражения. Через восемь недель величина SCORAD снизилась до 29,4 ± 11,4 балла от исходной 52,7 ± 13,7 балла (р < 0,05), то есть на 44%. К 16-й неделе лечения полного или почти полного регресса высыпаний (SCORAD < 5 баллов) достигли шесть пациентов. В связи с недостаточной эффективностью терапии 15 пациентам были назначены топические ГКС и топические ингибиторы кальциневрина (ТИК). В результате к 20-й неделе практически в каждом случае наблюдалось почти полное разрешение высыпаний (SCORAD < 6 баллов). Однако у двух пациентов с тяжелым АтД (SCORAD до лечения 91,7 и 78,5 балла соответственно), несмотря на назначение наружной терапии, SCORAD составлял 47,2 и 36,5 балла соответственно.

К 24-й неделе на фоне лечения дупилумабом у 19 зафиксирован полный или почти полный регресс высыпаний – SCORAD снизился до 6,8 ± 5,3 балла (р < 0,05), то есть на 87%. У двух пациентов с недостаточным ответом на указанную терапию после применения тГКС и ТИК показатели SCORAD уменьшились до 36,2 и 29,1 балла соответственно.

Несмотря на высокую эффективность лечения, у пациентов сохранялась склонность к сезонным обострениям АтД. Так, с октября по февраль у 12 пациентов отмечалось ухудшение кожного процесса (SCORAD при максимальном эффекте составлял 4,4 балла, при обострении – 14,3 балла), что, однако, не требовало назначения системной терапии, и в каждом случае процесс разрешался после аппликации ТИК и тГКС.

Особенности использования в период пандемии COVID-19

Важной особенностью работы стало изучение эффективности дупилумаба при АтД в период пандемии COVID-19. Два пациента из 21 перенесли COVID-19 до инициации терапии, четверо – во время лечения (одна пациентка была инфицирована дважды: до инициации и во время терапии). Трое переболевших продолжили получать терапию дупилумабом в соответствии с установленным режимом с удовлетворительной переносимостью и без ускользания эффекта. В одном случае произошел перерыв, из-за чего межинъекционный интервал был увеличен до 23 дней. В каждом случае коронавирусная инфекция протекала в легкой форме, состояние больных не требовало госпитализации. Лишь у одной пациентки наблюдалось обострение АтД, при этом назначения тГКС оказалось достаточно для устранения незначительного количества вновь появившихся высыпаний.

Ни один больной не сообщил о появлении специфических, характерных для COVID-19 высыпаний.

Один пациент отметил, что при близком контакте (проживание в одной квартире без соблюдения мер предосторожности) с больным COVID-19 (подтверждено положительным результатом ПЦР-теста) заражения не произошло (дважды отрицательный результат ПЦР-теста в отсутствие клинической картины).

Обсуждение результатов

Полученные нами результаты согласуются с данными других исследований о высокой эффективности и относительно удовлетворительной переносимости дупилумаба при АтД [21, 22]. На 16-й неделе применения препарата положительная клиническая динамика была зафиксирована у всех пациентов, что сопровождалось снижением значений SCORАD в среднем с 52,0 до 14,4 балла. Однако у 12 получавших терапию дупилумабом имело место незначительное обострение кожного процесса, связанное с осенне-зимним периодом. Для существенного снижения его выраженности было достаточно аппликаций тГКС и/или ТИК.

Таким образом, можно констатировать, что использование дупилумаба обеспечивало стойкую ремиссию заболевания.

Побочные эффекты, связанные с применением дупилумаба, были представлены аллергическим конъюнктивитом. У четырех (19,1%) пациентов на четвертой неделе лечения патология была купирована тГКС. В этой связи важно отметить, что ни у одного из них не было сопутствующей инфекции COVID-19, а также односторонности процесса. Ранее у данных больных также отмечалось развитие конъюнктивита во время обострения АтД (при контакте с аллергенами). В этой части наши данные не противоречат сообщениям зарубежных коллег. Так, частота возникновения конъюнктивита как побочного эффекта терапии дупилумабом фиксировалась у 8% больных АтД [23].

На сегодняшний день за рубежом активно обсуждаются практические аспекты применения дупилумаба, в частности риск развития ТКЛК. Поэтому нас насторожило отсутствие полного клинического эффекта у двух пациентов, а именно: наличие отдельных зудящих эритематозно-сквамозных лихенифицированных бляшек, локализовавшихся на нижних конечностях. Однако результаты гистологического исследования биоптата, взятого из очага поражения, не подтвердили наличия злокачественного процесса. В дальнейшем лечение этих больных дупилумабом было продолжено и привело к положительной динамике клинической картины. В этой связи следует отметить рекомендацию экспертной группы настороженно относиться к очагам поражений АтД, не поддающимся терапии дупилумабом, и с целью исключения ТКЛК проводить гистологическое и/или генотипическое исследование биоптата кожи [30]. Вопрос о возможности дупилумаба выступать в качестве триггера развития ТКЛК или влиять на ее прогрессирование требует дальнейшего изучения.

В связи с сообщениями о частой ассоциации АтД с узловатой почесухой [31] перспективным является применение дупилумаба и при данном заболевании. Однако широкое внедрение дупилумаба в терапию узловатой почесухи станет возможным только после публикации результатов масштабных клинических исследований PRIME. В настоящее время известно о его эффективном применении у 11 таких пациентов [32].

С учетом предполагаемой патогенетической роли IL-4 в развитии вульгарной пузырчатки дупилумаб, способный ингибировать рецепторы IL-4, может стать перспективной и многообещающей опцией и при этом заболевании [33].

На возможность применения дупилумаба при буллезном пемфигоиде Левера указывают данные о его эффективности у 12 таких больных [34].

Дупилумаб оказался эффективным у пациентки 32 лет при синдроме Нетертона (аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе), которая ранее длительно и безуспешно лечилась циклоспорином и аппликациями мази такролимус [35].

С начала пандемии COVID-19 перед врачами разных специальностей возникал вопрос о необходимости продолжения или отмены терапии хронического заболевания, особенно новым генно-инженерным препаратом. В этой связи важно отметить, что дупилумаб, не обладая качеством иммуносупрессанта, лишь ингибирует провоспалительные IL-4 и IL-13. Он не снижает количество CD4+-клеток и не повышает вирусную нагрузку при АтД на фоне ВИЧ-инфекции даже при применении в течение 23 месяцев [25]. Напротив, полагают, что дупилумаб способен предотвращать развитие цитокинового шторма при тяжелом течении COVID-19 за счет ингибирования IL-4 и IL-13 [36, 37].

В нашем исследовании четыре пациента в период лечения дупилумабом оказались инфицированными SARS-CoV-2. Все они перенесли инфекцию в легкой форме. При этом COVID-19 не ухудшал течение АтД. Только одна пациентка отметила появление незначительного количества высыпаний, субъективно никак не беспокоящих и полностью регрессировавших после применения тГКС.

Международные данные также свидетельствуют, что у пациентов с АтД, получавших дупилумаб, течение COVID-19 было менее тяжелым, чем у использовавших другую системную терапию АтД или в отсутствие ее [38].

Выводы

Полученные нами результаты подтвердили высокую эффективность и удовлетворительную переносимость ингибитора IL-4 и IL-13 дупилумаба у взрослых пациентов с АтД.

Наличие COVID-19 не влияло на эффективность терапии дупилумабом.