Эффективность и безопасность комбинации мио-инозитола и фолиевой кислоты в восстановлении фертильности

Факторы риска развития мужского бесплодия

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, количество бесплодных браков в развитых странах достигает 10–15%. В России эта цифра также высока, несмотря на внедрение новых подходов к лечению бесплодия и вспомогательных репродуктивных технологий [1, 2]. Так, в отдельных регионах нашей страны этот показатель приближается к критическому – 20% [3, 4]. Установлено, что каждая седьмая супружеская пара в России сталкивается с проблемами планирования семьи вследствие бесплодия [5]. При этом ситуация с каждым годом только ухудшается: в 2005 г. частота встречаемости бесплодия в возрастной группе от 18 до 49 лет составляла 146,6 случая на 100 тыс. населения, в 2016 г. эта цифра возросла до 278,8 случая на 100 тыс. населения [6].

В развивающихся странах с низкой доступностью вспомогательных репродуктивных технологий медицинская помощь, как правило, ограничивается профилактикой и лечением женской инфертильности [7], в экономически развитых странах существенная роль отводится коррекции мужского бесплодия и решению проблем индивидуальной совместимости. Так, наиболее высокая распространенность мужской инфертильности отмечена в Центральной и Восточной Европе (8–12%), Австралии (8–9%). В Северной Америке этот показатель достигает 4,5–6,0% при общей вариации от 2,5 до 12,0% [8]. Кроме того, увеличилось количество работ, подтверждающих особую роль мужского бесплодия [9, 10], в частности снижение в последние десятилетия количества и качества сперматозоидов.

В настоящее время под бесплодием понимается отсутствие беременности при регулярной половой жизни в течение года и неприменении средств контрацепции [2, 5]. Бесплодие пары может быть обусловлено как бесплодием женщины, так и бесплодием мужчины, часто констатируют сочетанное бесплодие. Один или оба партнера в бесплодном браке часто способны зачать ребенка в другой паре, поэтому всегда необходимо помнить о возможной партнерской несовместимости.

Наиболее частыми причинами бесплодия являются урогенитальная инфекция, психосексуальные расстройства, иммунологические факторы – 30,0–38,7% случаев [11, 12]. Однако иногда причину бесплодия установить не удается даже после тщательного обследования пары.

Факторы риска и возможные патогенетические механизмы

Причины бесплодия подразделяют на модифицируемые и немодифицируемые.

Фертильный потенциал мужчин снижается на фоне врожденных и приобретенных заболеваний мочеполовой системы, урогенитальных инфекций, повышения температуры органов мошонки (при варикоцеле), эндо­кринных расстройствах, генетических аномалиях и вследствие патологических иммунных реакций. Если этиологию мужского бесплодия выявить не удается, устанавливают диагноз «идиопатическое бесплодие» – частота встречаемости превышает 30% [13]. У таких пациентов не выявляют патологии при физикальном осмотре и по результатам лабораторных исследований (включая гормональный профиль). Необходимо отметить, что идиопатическое бесплодие обычно является результатом сочетанного воздействия различных факторов.

К модифицируемым факторам риска мужской инфертильности относят питание, употребление алкоголя и кофеина, избыточную массу тела, недостаточную физическую активность, психоэмоциональный стресс, курение, неконтролируемое использование лекарственных средств, выбор одежды, горячие ванны, а также воздействие факторов окружающей среды: биологических, физических (радиация, электромагнитные волны) и токсических (пестициды, тяжелые металлы, эндокринные дизрапторы и др.) [14]. В 2017 г. эксперты Организации Объединенных Наций заявили о ложности утверждения о необходимости использования пестицидов для обеспечения пищевой безопасности. В частности, были приведены данные о 200 тыс. смертельных отравлений различными пестицидами в год. Постоянный контакт с пестицидами ассоциируется с риском развития онкологических, эндокринных заболеваний, нарушениями развития, стерильностью населения [15]. В то же время в лекарственных препаратах и БАД растительного происхождения допускаются следы пестицидов. Чаще всего это дихлордифенил трихлорметилметан (ДДТ) и его метаболиты. Установлено, что ДДТ проникает через плаценту и обнаруживается в тканях эмбрионов или мертворожденных детей у женщин, даже не имевших производственного контакта с ДДТ (попадание с пищей) [16]. При рекомендации препаратов растительного происхождения стоит обратить особое внимание на их состав.

Среди факторов риска мужского бесплодия также указывают электромагнитное излучение мобильных телефонов, применение анаболических стероидов, опиоидов [17].

К основным причинам мужского бесплодия прежде всего следует отнести варикоцеле – расширение вен гроздевидного сплетения семенного канатика. Частота его встречаемости у мужчин без нарушения сперматогенеза составляет 8–13%, при инфертильности – 25–40% [18]. При варикоцеле изменяются гемодинамика и температурный режим в органе, что приводит к нарушению сперматогенеза [19].

Частота встречаемости крипторхизма при бесплодии достигает 9,4%, в общей популяции – 2,4% [20].

При азооспермии генетические нарушения выявляются в 20% случаев [21], однако данное состояние также может быть обусловлено экскреторным бесплодием (обструкция семявыносящих путей), тяжелыми гормональными нарушениями, приводящими к угнетению сперматогенеза.

Существует корреляция между фертильностью и массой тела. Так, доля пациентов с бесплодием и избыточной массой тела составляет 40%, бесплодием и ожирением – 34% [22].

Факторы, ассоциированные с мужским бесплодием, представлены в таблице [23].

Одним из патогенетических механизмов развития бесплодия считается окислительный стресс. Патологическое накопление активных форм кислорода приводит к повреждению клеток репродуктивной системы, чувствительных к окислительному стрессу. При сбое антиоксидантной системы семенных канальцев происходит повреждение сперматозоидов. В результате отмечаются снижение их подвижности и способности к оплодотворению, нарушение созревания и быстрая гибель. Наиболее выражен окислительный стресс при воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, варикоцеле, гормональных нарушениях [24, 25].

Следует также отметить роль антиспермальных антител (АСА). АСА могут образовываться в результате нарушения гемотестикулярного барьера [26]. Чаще АСА выявляют у пациентов после вазэктомии, травм, перекрута яичка, обструкции половых путей или при инфекционных процессах [27].

Ведущую роль в женском бесплодии играют трубно-перитонеальные патологии. Частота встречаемости такого бесплодия варьируется от 35 до 60%. Преобладает трубный фактор – 35–40%, перитонеальный отмечается лишь в 9,2–34% случаев [28]. При первичном бесплодии частота поражения маточных труб составляет 29,5–70,0%, при вторичном – 42–83%. Таким образом, трубно-перитонеальную патологию выявляют практически у половины пациенток, обратившихся по поводу бесплодия [29]. К основным причинам поражения маточных труб, сопровождающегося спаечным процессом в органах малого таза и формированием трубно-перитонеального бесплодия, относят воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе (инфекции, передаваемые половым путем), внутриматочные манипуляции (искусственные аборты, диагностические выскабливания эндометрия, осложнения после использования внутриматочных средств и т.д.), оперативные вмешательства на органах малого таза и брюшной полости, эндометриоз [28].

Эндокринное женское бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений. Причинами такового являются гонадотропная недостаточность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), яичниковая недостаточность, гиперпролактинемия, гипотиреоз.

Иммунная система принимает активное участие в процессе имплантации, адгезии и инвазии трофобласта и, как следствие, нормальном развитии беременности [30]. Иммунологическое бесплодие обусловливается появлением специфических антител к сперматозоидам, цервикальной слизи, эндометрию, фолликулярной и перитонеальной жидкости, а также к блестящей оболочке ооцита, клеткам зернистого слоя, возможно также существование тотальных аутоиммунных оофоритов.

Диагностика

Диагностика бесплодия предполагает проведение комплекса мероприятий.

1. Сбор анамнеза: длительность бесплодия, зачатия/беременности, частота и особенности половой жизни, регулярность менструального цикла, наличие заболеваний, способных вызывать бесплодие, общее состояние здоровья, употребление алкоголя, курение, изменение массы тела.
2. Физикальный осмотр: для женщин – состояние матки, яичников, влагалища (гинекологический осмотр), для мужчин – осмотр органов мошонки (наличие тестикул, придатков), оценка размера тестикул, наличие варикоцеле (урологический/андрологический осмотр).
3. Инструментальный осмотр: ультразвуковое исследование органов половой системы, оценка проходимости маточных труб (у женщин) – гистеросальпингография, эхогистеросальпингоскопия, семявыносящих протоков (у мужчин), щитовидной железы (при необходимости), ультразвуковое исследование надпочечников (при клинических признаках гиперандрогении), компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография (показаны пациентам с повышением концентрации пролактина в плазме крови при подозрении на микро­аденому гипофиза), гистероскопия (у женщин).
4. Лабораторное обследование: оценка гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, половых гормонов, функции надпочечников и щитовидной железы, спермограммы, совместимости пары по HLA II класса, инфекционный скрининг, генетическое исследование (при необходимости), иммунологический скрининг, тест на овуляцию.

Только после комплексного обследования обоих партнеров решается вопрос о терапии бесплодия.

Эффективность и безопасность Иноферта

Комбинация мио-инозитола, известного как витамин В₈, или витамин юности, и фолиевой кислоты является безопасным и эффективным инструментом для улучшения прогноза при бесплодии, вызванном различными причинами, в том числе у пациенток с СПКЯ.

Одной из первых комбинаций мио-инозитола и фолиевой кислоты на европейском рынке стал Иноферт, зарегистрированный на российском рынке компанией «Италфармако». В России Иноферт применяется при различных патологиях, в том числе для поддержания овуляции.

Иноферт выпускается в виде порошка в саше. Как было отмечено ранее, в состав препарата входят особо чистый, очищенный в том числе от фитатов, а также всех видов пестицидов, мио-инозитол 1000 мг и фолиевая кислота 100 мкг.

Иноферт рекомендуется применять по схеме: по два саше утром и вечером. Длительность курса – от одного до шести месяцев. Содержимое саше предварительно разводят в 100–150 мл воды.

Важность мио-инозитола и его производных для поддержания физиологического протекания широкого круга процессов в организме была подтверждена результатами систематического анализа более чем 37 тыс. публикаций [10].

Мио-инозитол и его производные участвуют во внутриклеточной передаче сигнала и обеспечении функционирования рецепторов инсулина, репродуктивных гормонов, факторов роста, катехоламинов и др. Большое число производных мио-инозитола взаимодействуют со специфическими белками, играющими важную роль в функционировании репродуктивной системы и развитии эмбриона.

Мио-инозитол является важным синергистом фолатов и других витаминов (В₅, РР), а также минералов (кальция, магния).

Перечисленные эффекты мио-инозитола указывают на существенные перспективы его применения в гинекологической практике [10].

Иноферт способствует снижению концентрации лютеинизирующего гормона, пролактина, соотношения «лютеинизирующий гормон/фoлликулocтимулиpующий гopмoн». Таким образом мио-инозитол способствует восстановлению регулярности менструального цикла и овуляции.

Фосфат-производные мио-инозитола осуществляют передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клеток разных тканей, что приводит к повышению экспрессии транспортера глюкозы, инициирует процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулирует переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки. Данные метаболические процессы обусловливают снижение риска развития инсулинорезистентности, диабета, повышения массы тела и ожирения [31].

Мио-инозитол и его производные необходимы для реализации эффектов гонадолиберина, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, тем самым они оказывают положительное влияние на репродуктивную функцию (воздействуя, в частности, на инвазию трофобласта при закреплении бластоцисты, функцию яичников, ооцитов и плаценты).

Следует подчеркнуть, что помимо прямых специфических воздействий мио-инозитол поддерживает функционирование репродуктивной системы опосредованно. Систематический анализ публикаций по мио-инозитолу показал, что основной функцией мио-инозитола и его производных является внутриклеточная передача сигнала в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой, иммунной системах и др. [10]. Были установлены по крайней мере 120 инозитолфосфатзависимых белков, специфически участвующих в различных физиологических процессах. Более половины инозитолзависимых белков вовлечены в поддержание сердечно-сосудистой системы, иммунитета и структур соединительной ткани (включая кости, хрящ, кожу). Не менее важна роль мио-инозитола в метаболизме углеводов (прежде всего в сигнальном каскаде инсулина) и функционировании почек и печени. Все эти эффекты мио-инозитолзависимых белков, наряду с взаимодействием со специфическими белками, важны для нормального функционирования репродуктивной системы как женщин, так и мужчин.

Специфическое воздействие мио-инозитола на репродуктивную функцию связано с участием его производных в сигнальных каскадах белковых рецепторов гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-гормона), лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.

В клинических исследованиях, проведенных в европейских странах у пациенток с гестационным сахарным диабетом, Иноферт снижал показатели глюкозы натощак и инсулина, а также способствовал повышению адипонектина [32].

У женщин с отягощенной наследственностью в отношении СД 2 типа Иноферт снижал риск развития гестационного сахарного диабета, частоту макросомии (статистически значимо), среднюю массу плода [33].

Дефицит мио-инозитола признан фактором риска формирования пороков развития лицевого черепа – расщелин губы и/или неба. У матери низкий уровень мио-инозитола сыворотки крови (< 13,5 мкмоль/л) ассоциировался с повышением риска развития пороков в три раза (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,2–7,4), у детей (< 21,5 мкмоль/л) – в 3,4 раза (95% ДИ 1,3–8,6) [34].

У эмбриона на этапе органогенеза вследствие дефицита мио-инозитола индуцируются эмбриопатии, вызываемые гипергликемией [35].

Как было сказано выше, одной из основных причин бесплодия у женщин является гормонально-метаболическая дисфункция яичников. У пациенток часто отмечается инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией. Иноферт улучшает функции яичников, а также метаболические и гормональные показатели у пациенток с СПКЯ [36].

Применение Иноферта в дозе 2 г/сут в течение 24 недель у пациенток с СПКЯ способствовало снижению количества ановуляторных циклов в четыре раза, а в дозе 4 г/сут этот эффект достигался за три-четыре недели, что указывает на дозозависимость и возможность долговременного приема [37]. Мио-инозитол улучшал функциональное состояние ооцитов у пациентов с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов [38].

Комбинация мио-инозитола с фолиевой кислотой при проведении цикла стимуляции суперовуляции для ЭКО позволяла уменьшить число используемых зрелых ооцитов, сократить дозу гонадотропина и увеличить количество случаев успешной имплантации эмбрионов [39].

На фоне гиперинсулинемии при СПКЯ формируются нарушения метаболизма андрогенов, их клиническим проявлением служат гирсутизм, акне и ожирение по андрогенному типу. Установлено, что Иноферт в дозе 4 г/сут в течение трех месяцев снижал концентрацию лютеинизирующего гормона, тестостерона, свободного тестостерона, инсулина в плазме, а через шесть месяцев – гирсутизм и акне [40].

Мио-инозитол регулирует осмолярность и объем семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и подвижность сперматозоидов. Такая терапия у пациентов с олигоастенотератозооспермией улучшала подвижность сперматозоидов за счет значительного увеличения доли сперматозоидов с высоким митохондриальным мембранным потенциалом [41].

Применение мио-инозитола улучшает не только подвижность сперматозоидов, но и их способность к зачатию. Данная терапия положительно коррелировала с беременностью (пять пар из 50 участвовавших в исследовании) [42].

Безопасность Иноферта доказана в многочисленных исследованиях и метаанализах. При использовании комбинации «мио-инозитол + фолиевая кислота» (4000 мг/400 мкг) не наблюдалось никаких побочных эффектов, в том числе тех, которые обычно возникают при использовании других сенсибилизаторов инсулина, в частности метформина в высоких дозах (1500 мг/сут).

Заключение

Иноферт может быть применен при женском и мужском бесплодии различной этиологии, в том числе идиопатическом.

Эффективность и безопасность Иноферта доказаны не только в отдельных клинических исследованиях, но и в метаанализах. Иноферт повышает вероятность зачатия, улучшает исходы беременности, положительно влияет на инсулинорезистентность и ожирение.