Эффективность применения бемипарина у беременных с хронической болезнью почек разных стадий

Таблица 1. Классификация хронической болезни почек

Таблица 2. Структура нефрологических диагнозов у пациенток исследуемой группы, %

Таблица 3. Частота преэклампсии, сроки родов и масса тела детей при рождении в группе проспективного наблюдения

Таблица 4. Структура неблагоприятных исходов беременности, n (%)

Таблица 5. Исходы беременностей в исследуемой группе и группе сравнения

Таблица 6. Параметры теста тромбодинамики, M ± SD

Хроническая болезнь почек (ХБП) является наднозологическим понятием, под которым следует понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение трех месяцев и дольше вне зависимости от нозологического диагноза. Согласно отечественным национальным рекомендациям, в медицинской документации сначала указывается нозологический диагноз и уже после него термин ХБП с указанием стадии, определенной по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), индекс альбуминурии/протеинурии и вид заместительной почечной терапии (если таковая проводится).

ХБП устанавливается на основании следующих критериев:

• наличие любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных с интервалом не менее трех месяцев;
• наличие любых маркеров необратимых структурных изменений органа, выявленных однократно при прижизненном морфологическом исследовании органа или при его визуализации;
• СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м², где 1,73 м² – средняя площадь поверхности тела человека, в течение трех месяцев и дольше, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек.

Важно, что больные с трансплантированной почкой вне зависимости от наличия или отсутствия маркеров повреждения почек всегда рассматривались как пациенты с ХБП.

Согласно классификации, разработанной Национальным почечным фондом США (National Kidney Foundation) в 2002 г., ХБП стратифицируется на пять стадий по уровню СКФ, при этом стадия III подразделяется на две подстадии – А и B в зависимости от степени риска прогрессирования в сторону ХБП V стадии и развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1) [1].

Беременность у пациенток с ХБП чаще, чем в общей популяции, имеет неблагоприятный исход из-за повышенной частоты акушерских и перинатальных осложнений, причем риск такого исхода и для плода, и для матери нарастает с ухудшением функции почек [2, 3]. Неблагоприятные исходы во многом обусловлены осложнениями беременности, связанными с патологией плаценты, преэклампсией, внутриутробной задержкой роста плода, его антенатальной, интранатальной или постнатальной гибелью, прежде­временной отслойкой нормально расположенной плаценты, поздними потерями беременности. Несмотря на это, в настоящее время вероятность успешной беременности достаточно высока даже у женщин с хронической почечной недостаточностью, преимущественно при ХБП III стадии (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²), особенно при планировании беременности, интенсивном наблюдении командой специалистов за течением беременности, использовании активной профилактики осложнений [3–7].

Одно из наиболее грозных осложнений беременности – преэклампсия, которая развивается после 16–18 недель гестации и проявляется артериальной гипертензией и протеинурией. Патологические процессы, приводящие к преэклампсии, начинаются задолго до клинической симптоматики. Развернутая клиническая картина преэклампсии всегда свидетельствует о глубоком поражении органов и систем. Эффективной терапии преэклампсии в настоящее время не существует, беременность прерывают, в том числе на таких сроках гестации, когда шансы новорожденного на выживание минимальны. Кроме того, присоединение преэклампсии приводит к острому повреждению почек, что у женщин с ХБП может существенно ускорить прогрессирование почечной недостаточности [8].

Частота преэклампсии растет по мере прогрессирования дисфункции почек, достигая 40% при уровне креатинина в сыворотке 125–180 мкмоль/л и 60% и более при значениях этого показателя выше 180 мкмоль/л [7]. В то же время хорошо известно повышение риска развития ХБП у женщин, ранее перенесших преэклампсию. Возможно, это отчасти объясняется наличием общих патогенетических механизмов ХБП и преэклампсии: дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов, а также нарушениями регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [9].

Отсроченное развитие клинической симптоматики и отсутствие действенных методов лечения диктуют необходимость поиска эффективной профилактики преэклампсии. С этой целью широко используются антитромбоцитарные препараты. Описано успешное применение ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у женщин с заболеваниями почек [10]. По данным крупного систематического обзора, охватившего более 32 тыс. пациенток с высоким риском преэклампсии, прием антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (75–100 мг) или дипиридамола 225 мг/сут) снижал риск развития преэклампсии, родов до 37 недель гестации и смерти новорожденных [11]. Следует отметить, что прием ацетилсалициловой кислоты в РФ в соответствии с инструкцией по медицинскому применению разрешен только во втором триместре беременности.

При высоком риске развития преэклампсии применяются и прямые антикоагулянты. Доказано, что у женщин с антифосфолипидным синдромом исходы беременности улучшаются при использовании низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и малых доз ацетилсалициловой кислоты [12–14]. Не столь однозначны данные о приеме антикоагулянтов для профилактики неблагоприятного исхода беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, но без очевидных тромбофилий, хотя и в этом случае были получены положительные результаты. Например, при тяжелой преэклампсии в анамнезе применение НМГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве профилактики преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода и неблагоприятного исхода беременности более эффективно, чем применение с этой целью только ацетилсалициловой кислоты [15–17].

В экспериментальных работах показана важная роль гепарина в процессе инвазии и дифференцировки трофобласта [18]. У женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии прием НМГ начиная с первого триместра и на протяжении всей беременности существенно снижал частоту ранних и поздних потерь плода [19]. Метаанализ 2014 г. показал эффективность НМГ в профилактике повторных тяжелых, связанных с повреждением плаценты, осложнений беременности – преэклампсии, рождения детей с низкой массой тела (менее 10-го перцентиля), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, поздних выкидышей [20]. В то же время систематический обзор P. de Jong и соавт. не подтвердил снижение частоты развития акушерских осложнений у женщин с необъяснимым повторным невынашиванием беременности (имеющих или не имеющих врожденную тромбофилию) на фоне приема НМГ и/или антиагрегантов. Авторы отмечают необходимость проведения дальнейших хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследований [21].

Безусловно, важную роль в описанном выше профилактическом эффекте гепарина играет его антикоагулянтный эффект. Беременность в норме является гиперкоагуляционным состоянием, но чрезмерная гиперкоагуляция способствует развитию осложнений, в том числе тяжелой преэклампсии [21]. Поэтому применение гепарина патогенетически оправданно, но его действие не ограничивается антикоагулянтным эффектом. Гепарин прямо и опосредованно участвует в адгезии бластоцисты к эндометрию и последующей инвазии [22], усиливает ангиогенез в кондиционированной клетками плаценты человека среде, что косвенно подтверждает роль дополнительных (неантикоагулянтных) эффектов гепарина в профилактике преэклампсии [23]. Имеются клинические данные о достоверном повышении уровня циркулирующего плацентарного фактора в третьем триместре беременности у женщин, получавших НМГ, при этом уровень sFlt1 был сравним с таковым в контрольной группе [24]. Эти находки могут объяснять эффективность НМГ в профилактике осложнений беременности, связанных с нарушением функции плаценты. Особенно важным условием профилактического действия антиагрегантов и гепарина является их своевременное назначение – на этапе планирования или в ранние сроки беременности (первый триместр), это позволяет добиться полноценной имплантации и плацентации и снизить риск развития преэклампсии [18].

Очень небольшое число работ посвящено оценке эффективности применения НМГ и антиагрегантов с целью улучшения исходов беременности у пациенток с ХБП, а также лабораторных исследований, необходимых для контроля дозы препарата, послужили побудительным мотивом проведения нашего исследования.

Цель

Оценить эффективность использования бемипарина и дипиридамола под контролем параметров теста тромбодинамики для улучшения исходов беременности у женщин с ХБП.

Материал и методы

По этическим причинам невозможно провести рандомизированное сравнительное исследование эффективности влияния антикоагулянтов и антиагрегантов на исход беременности у женщин с хронической почечной недостаточностью. В этой связи из 159 пациенток с ХБП, наблюдавшихся во время беременности в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) и у нефролога в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского, было отобрано 66 женщин. Женщины имели в анамнезе желанные беременности, в течение которых не получали антикоагулянты и антиагреганты. Во время последней (последних) беременности, протекавшей под наблюдением специалистов МОНИИАГ, эти же пациентки получали дипиридамол и НМГ (бемипарин). Таким образом, выбранная для изучения группа женщин рассматривалась и как исследуемая проспективная группа, и как ретроспективная контрольная. Сравнивались исходы 117 желанных беременностей без использования антикоагулянтов и антиагрегантов (проанализированных ретроспективно) и результаты проспективного наблюдения за течением и исходом последующих 68 беременностей у тех же пациенток на фоне применения гепарина и дипиридамола (две пациентки вынашивали две последние беременности на фоне приема гепарина и дипиридамола). Все пациентки в начале наблюдения в МОНИИАГ были проинформированы о высоком риске беременности для матери и для плода при ХБП, особенно при почечной недостаточности, однако женщины приняли решение о пролонгировании беременности.

В исследуемой группе 41 беременность протекала при ХБП I стадии, восемь – ХБП II стадии, 19 – ХБП III стадии, а в группе сравнения – 79 беременностей – при ХБП I стадии, 13 – ХБП II стадии, 25 – ХБП III стадии. Стадия ХБП определялась в соответствии со значением СКФ до беременности, поскольку из-за физиологических изменений почечного кровотока и плазмотока СКФ возрастает уже в ранние сроки беременности [25, 26]. Беременности без профилактического применения антикоагулянтов и антиагреган­тов протекали либо при той же стадии ХБП, либо ХБП была менее выраженной.

Средний возраст на момент наступления последней беременности у пациенток с ХБП I стадии составил 31,1 ± 4,5 года, с ХБП II стадии – 30,2 ± 5,7 года, а с ХБП III стадии – 30,8 ± 4,3 года. Ни у кого из пациенток на момент зачатия (при последней беременности) не отмечалось обострения заболевания почек. В структуре нозологических форм ХБП при всех ее стадиях преобладали хронический гломерулонефрит и хронический пиелонефрит (табл. 2).

В исследуемой группе 30 (44,1%) из 68 беременностей протекали на фоне артериальной гипертензии, проводилась медикаментозная коррекция повышенного артериального давления. Среди женщин с ХБП I стадии имело место десять (24,4%) случаев артериальной гипертензии (в девяти случаях артериальная гипертензия была до беременности, в одном выявлена впервые во время беременности). Среди женщин с ХБП II стадии – шесть (75%) наблюдений (пять исходно, одно впервые). Среди женщин с ХБП III стадии – 14 (73,7%) случаев (13 исходно, один впервые).

Благоприятным исходом беременности считалось рождение ребенка без аномалий развития и выживание его в постнатальном периоде в отсутствие значимого ухудшения функции почек у матери после родов (отсутствие стойкого снижения СКФ или снижения СКФ менее 25% от исходного уровня). Неблагоприятным исходом – антенатальная или интранатальная гибель плода, или смерть в младенческом возрасте (в течение первого года жизни) и/или стойкое снижение СКФ у матери на 25% и более от уровня до беременности, или необходимость начала постоянной заместительной почечной терапии в течение года после родов.

При беременностях, протекавших под наблюдением акушера-гинеколога МОНИИАГ и нефролога, на этапе планирования беременности или на ранних сроках гестации (первый триместр) пациентки начинали получать бемипарин 0,2 мл = 3500 анти-Ха МЕ. Все пациентки принимали дипиридамол внутрь в дозе 225 мг/сут (по 75 мг три раза в день). Антикоагулянты отменялись не позднее чем за 12 часов до родов, но в первые сутки послеродового периода (не ранее чем через шесть часов после родов) введение гепарина возобновлялось и продолжалось в течение пяти-шести недель.

Интегральную оценку системы гемостаза проводили с помощью теста тромбодинамики на системе диагностической лабораторной «Регистратор тромбодинамики Т-2» («Гемакор», Россия). При этом определяли следующие параметры: время задержки роста сгустка (Tlag), начальную скорость роста сгустка (Vi), стационарную скорость роста сгустка (Vst), размер сгустка на 30-й минуте исследования (cs), плотность сгустка (D). Плазму для анализа получали из образцов крови из локтевой вены, заготовленных стандартным образом в вакуумных пластиковых пробирках с 3,3%-ным (0,109 М) цитратом натрия при соотношении «кровь:цитрат» 9:1. Определение параметров теста тромбодинамики проводилось в свободной от тромбоцитов плазме. Для этого сначала кровь центрифугировали в течение 15 минут при 1600 g и комнатной температуре, далее отбирали верхнюю часть (-75%) полученной плазмы и дополнительно ее центрифугировали пять минут при 10 000 g и комнатной температуре.

Статистическая обработка данных. Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде M ± SD (среднее значение ± стандартное отклонение). Показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний, качественные показатели – в долях (процентах) либо абсолютных значениях. Для оценки достоверности различия качественных признаков (долей в группах) использовался точный критерий Фишера. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень менее 0,05.

Результаты

В группе проспективного наблюдения были проанализированы частота развития и тяжесть преэклампсии, а также сроки родоразрешения и масса тела детей при рождении (табл. 3). Частота преэклампсии на всех стадиях ХБП была выше, чем в общей популяции беременных, и возрастала по мере прогрессирования ХБП. При этом у беременных с ХБП III стадии преэклампсия развивалась достоверно чаще, чем у женщин с ХБП I стадии (52,6 и 19,5% соответственно, p = 0,015). Тяжелая преэклампсия также наблюдалась чаще при ХБП III стадии по сравнению с ХБП I стадии (21,0 против 2,4%, p = 0,017). Течение беременностей на фоне ХБП II и III стадии по этим показателям достоверно не различалось. При сравнении течения беременностей при ХБП I и II стадии отмечалась лишь тенденция к повышению частоты преэклампсии в целом (p = 0,088) и умеренной преэклампсии (p = 0,068) при ХБП II стадии, хотя преэклампсия при ХБП II стадии встречалась более чем в два раза чаще. По-видимому, отсутствие статистической достоверности объясняется небольшим числом пациенток с ХБП II стадии.

Медиана срока родов при беременностях, протекавших на фоне ХБП III стадии, как и медиана массы тела детей при рождении, была достоверно ниже по сравнению с таковыми при беременностях у пациенток с ХБП I и II стадии.

Ни в одном случае у беременных и новорожденных не наблюдалось серьезных геморрагических осложнений. Никто из женщин не нуждался в заместительной почечной терапии в течение 12 месяцев после родов.

Мы не исследовали частоту и тяжесть преэклампсии в группе сравнения (беременности в анамнезе), поскольку в представленных медицинских документах было недостаточно данных для проведения такого анализа.

Среди неблагоприятных исходов беременности в группе сравнения наблюдались самопроизвольный выкидыш (16,2% от всех желанных беременностей), неразвивающаяся беременность (13,7%) и перинатальная смерть (10,3%) (табл. 4). В 8,6% случаев беременность была прервана по медицинским показаниям, связанным с заболеванием почек (высокая протеинурия, и/или тяжелая артериальная гипертензия, и/или ухудшение функции почек), или ранним развитием преэклампсии. В 1,7% случаев отмечена внематочная беременность.

В исследуемой группе была одна перинатальная смерть (1,5% от всех беременностей) глубоко недоношенного плода женского пола, родившегося с массой 670 г при сроке беременности 25 недель у пациентки с тяжелой преэклампсией, и одно (1,5%) прерывание беременности в связи с развившейся преэклампсией и нефротическим синдромом при сроке беременности 21 неделя. Оба этих неблагоприятных исхода наблюдались у женщин с ХБП III стадии, то есть в группе пациенток с наи­более высоким риском развития осложнений беременности. Примечательно, что в проспективной группе не наблюдались самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности.

Был проведен анализ исходов беременностей в зависимости от стадии ХБП. На фоне профилактического применения бемипарина и дипиридамола благоприятный исход имел место в 97,1% случаев, в то же время анамнестические беременности без использования бемипарина и дипиридамола в 49,6% случаев закончились неудачей, p < 0,001 (табл. 5). При этом беременности в основной группе развивались в заведомо менее благоприятных условиях – при большей продолжительности ХБП, а у отдельных женщин – и при более выраженном снижении функции почек.

При ХБП II стадии получены сходные результаты: на фоне применения антикоагулянтов и антиагрегантов все исходы были благоприятными, а в группе сравнения доля неблагоприятных исходов составила 46,2%. Разница не была достоверной (p = 0,076), вероятно, из-за небольшого числа пациенток в данной группе. У пациенток с ХБП III стадии при последней беременности использование бемипарина и дипиридамола достоверно повышало долю благоприятных исходов беременности: 44% в группе сравнения и 89,5% в основной группе (p = 0,005), несмотря на то что женщины имели явную хроническую почечную недостаточность.

Значения параметров теста тромбодинамики (начальная и стационарная скорость роста сгустка, а также размер сгустка на 30-й минуте исследования в точке до терапии) демонстрировали выраженную гиперкоагуляцию (табл. 6). При этом у части пациенток присутствовали очаги спонтанного тромбообразования. Совокупность гиперкоагуляции и очагов патологического спонтанного тромбообразования свидетельствовала о риске развития тромботических осложнений и являлась показанием к назначению бемипарина. На пиковой концентрации препарата в профилактической дозе регистрировалось статистически значимое снижение стационарной скорости роста сгустка (с 51,0 до 28,1 мкм/мин, p < 0,001). При этом стационарная скорость роста сгустка укладывалась в нормальный референсный диапазон. Таким образом, значения стационарной скорости роста сгустков статистически различались, что позволяет использовать этот параметр для мониторинга антикоагулянтной терапии НМГ.

Обсуждение

В сравнительном ретроспективно-проспективном исследовании влияния антикоагулянтов и антиагрегантов на исход беременности при ХБП с участием 66 пациенток с ХБП, имевших 185 желанных беременностей, было получено достоверное улучшение исходов для плода на фоне профилактики дипиридамолом и бемипарином осложнений, связанных с функцией плаценты. Если в исследуемой группе было 97,1% успешных беременностей, то в группе сравнения, не получавшей антиагреганты и антикоагулянты, – только 49,6%. При этом стаж ХБП в группе сравнения был меньше, и у некоторых женщин к моменту последней беременности (а именно последние беременности вошли в исследуемую группу) произошло снижение функции почек, то есть беременности основной группы протекали в заведомо менее благоприятных условиях.

Статистически значимое улучшение исхода беременности наблюдалось у пациенток вне зависимости от стадии ХБП (в исследование включены беременные с ХБП I–III стадии). Несмотря на более высокую по сравнению с таковой в общей популяции частоту преэклампсии и более раннее родоразрешение (особенно при ХБП III стадии), у большинства пациенток, получавших во время беременности бемипарин и дипиридамол, родились живые дети, выжившие в постнатальном периоде. Беременность у этих женщин не привела к существенному снижению функции почек, по крайней мере, в течение одного года наблюдения после родов.

Безусловно, данное исследование имеет ряд недостатков: небольшое число включенных больных, не рандомизированное, не полностью проспективное (беременности группы сравнения анализировались ретроспективно). Можно также предположить, что на улучшение исходов беременности на фоне профилактики осложнений бемипарином и дипиридамолом оказал влияние «эффект центра». Последний подразумевает более тщательное наблюдение и возможность более полного обследования пациенток в научно-исследовательском институте, лучшую техническую оснащенность параклинических подразделений, раннее распознавание осложнений и их лечение, своевременное принятие решений о необходимости досрочного родоразрешения, наличие современной неонатологической службы и т.д. Тем не менее наиболее существенным отличием протокола ведения беременных с ХБП, применявшегося в МОНИИАГ, стало использование бемипарина и дипиридамола с ранних сроков беременности, под лабораторным контролем гемостаза, что, как мы считаем, и позволило добиться высокой частоты благоприятных исходов беременности у женщин с неблагоприятным соматическим статусом и отягощенным акушерским анамнезом.

Выводы

У женщин с ХБП I–III стадии применение бемипарина и дипиридамола способствует повышению частоты благоприятного исхода беременности – рождению живых детей и выживанию их в постнатальном периоде без ускорения прогрессирования ХБП у матерей.

Тест тромбодинамики регистрирует гиперкоагуляцию, обусловленную патологическим состоянием системы гемостаза у пациенток с ХБП, и может использоваться для контроля антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами, которые наиболее удобны для длительного применения во время беременности и обладают оптимальным фармакокинетическим профилем, обеспечивающим пациенткам с ХБП стабильный клинический эффект.

Для уточнения механизмов благоприятного влияния антикоагулянтов и антиагрегантов на исход беременности при ХБП и разработки оптимальных режимов применения данных препаратов у беременных с заболеваниями почек требуются дальнейшие исследования.