Улучшение перинатальных исходов на фоне применения антиагрегантов и гепарина при хронической болезни почек разных стадий

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1. Структура нефрологических диагнозов у пациенток с ХБП разных стадий

Таблица 2. Частота преэклампсии, сроки родов и масса тела детей при рождении – данные пациенток с ХБП первой – третьей стадией, принимавших гепарин и дипиридамол

Таблица 3. Исходы беременностей у женщин с ХБП первой – третьей стадией без применения антикоагулянтов и антиагрегантов и на фоне использования гепарина и дипиридамола

Рис. 2. Исходы беременностей на фоне использования гепарина и антиагрегантов и без применения этих препаратов у пациенток с ХБП первой стадии

Рис. 3. Исходы беременностей на фоне использования гепарина и антиагрегантов и без применения этих препаратов у пациенток с ХБП второй стадии

Рис. 4. Исходы беременностей на фоне использования гепарина и антиагрегантов и без применения этих препаратов у пациенток с ХБП третьей стадии

Актуальность

Вероятность неблагоприятного исхода беременности у пациенток с хронической болезнью почек (ХБП) выше, чем в общей популяции, из-за повышенной частоты акушерских и перинатальных осложнений: преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода, его антенатальной, интранатальной или постнатальной гибели, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, поздними потерями беременности. Причем риск такого исхода и для плода, и для матери нарастает по мере ухудшения функции почек [1, 2]. Несмотря на это, в настоящее время вероятность успешной беременности достаточно высока даже у женщин с хронической почечной недостаточностью (преимущественно ХБП третьей стадии, когда скорость клубочковой фильтрации составляет 30–59 мл/мин), особенно при соблюдении следующих условий: планирование беременности, интенсивное наблюдение командой специалистов, активная профилактика осложнений [2–6].

Преэклампсия – одно из наиболее грозных осложнений беременности – развивается после 16–18 недель гестации и проявляется артериальной гипертензией и протеинурией. Важнейшим патогенетическим механизмом преэклампсии служит дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов: снижение уровня фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor – VEGF) и повышение уровня его растворимых рецепторов (soluble fms-like tyrosine kinase-1 – sFlt1). Нарушение баланса приводит к неполноценной имплантации, снижению глубины инвазии трофобласта в спиральные артерии матки с последующим нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. У пациенток с преэклампсией нарушение баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами имеет взаимосвязь с поражением почек: установлена обратная корреляция между скоростью клубочковой фильтрации и sFlt-1 и прямая – между скоростью клубочковой фильтрации и VEGF [7].

Патологические процессы, приводящие к преэклампсии, начинаются задолго до появления клинических симптомов. Развернутая клиническая картина преэклампсии всегда свидетельствует о достаточно глубоком поражении органов и систем. Эффективной терапии преэклампсии в настоящее время не существует, обычно беременность прерывают, в том числе и на таких сроках гестации, когда шансы новорожденного на выживание минимальны.

С одной стороны, частота развития преэклампсии увеличивается у женщин с ХБП по мере ухудшения почечной функции, достигая 40% при уровне креатинина сыворотки 125–180 мкмоль/л и 60% и более – при значениях этого показателя выше 180 мкмоль/л [6]. С другой стороны, риск развития ХБП повышен у женщин, ранее перенесших преэклампсию, а острое почечное повреждение вследствие преэклампсии может существенно ускорить прогрессирование почечной недостаточности у женщин с ХБП. Эти явления отчасти можно объяснить общими патогенетическими механизмами ХБП и преэклампсии – дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов, а также нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [8].

Отсроченное развитие клинической симптоматики и отсутствие действенных методов лечения диктуют необходимость поиска эффективной профилактики преэклампсии. С этой целью широко используются антитромбоцитарные препараты. Описано успешное применение комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у женщин с заболеваниями почек [9]. По данным крупного систематического обзора, включившего более 32 000 пациенток с высоким риском преэклампсии, прием антитромбоцитарных препаратов (аспирина в низких дозах или дипиридамола) снижал риск преэклампсии, родов до 37 недель гестации и смерти новорожденных [10]. Однако необходимо подчеркнуть, что аспирин может назначаться только со второго триместра беременности, тогда как дипиридамол разрешен к применению в любые сроки гестации.

При высоком риске преэклампсии применяются и прямые антикоагулянты. Доказано, что у женщин с антифосфолипидным синдромом исходы беременности улучшаются при приеме аспирина в малых дозах и гепарина [11–13].

Опубликованы данные сравнительного исследования с участием женщин, имеющих привычное невынашивание вследствие антифосфолипидного синдрома. Женщины получали терапию низкомолекулярным гепарином второго поколения бемипарином в дозе 2500 МЕ/сут или аспирином в дозе 100 мг/сут. Лечение проводилось с периода прегравидарной подготовки до 36-й недели беременности. Бемипарин обладает самой малой молекулярной массой среди всех используемых на сегодняшний день низкомолекулярных гепаринов. Благодаря этому бемипарин демонстрирует максимальное соотношение анти-Ха/анти-IIа-факторной активности – 8:1, что обеспечивает выраженный антитромботический эффект при минимальном риске развития кровотечения [14, 15]. В группе лечения бемипарином частота рождения живых детей составила 86,25% по сравнению с 72,13% в группе пациенток, принимавших аспирин. Масса тела новорожденных детей, чьи матери прошли курс лечения бемипарином, была выше, а осложнений со стороны матери и плода не наблюдалось [14, 15].

Аналогичное исследование по применению бемипарина для профилактики тромбоэмболических заболеваний провели испанские исследователи, доказавшие безопасность и эффективность применения бемипарина у беременных с тромбофилиями [17, 18].

Не столь однозначные данные были получены при исследовании антикоагулянтов как препаратов для профилактики неблагоприятного исхода беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, но без очевидных тромбофилий, хотя и в этом случае наблюдались положительные результаты. Например, при тяжелой преэклампсии в анамнезе прием гепарина в сочетании с аспирином в качестве профилактики преэклампсии, внутриутробной задержки роста плода и неблагоприятного исхода беременности более эффективен, чем применение с этой целью только аспирина [17–19].

В экспериментальных работах показана важная роль гепарина в процессе инвазии и дифференцировки трофобласта [20]. У женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии использование низкомолекулярного гепарина начиная с первого триместра и на протяжении всей беременности существенно снижало частоту ранних и поздних потерь плода [21]. Недавно проведенный метаанализ показал эффективность низкомолекулярного гепарина в профилактике повторных тяжелых связанных с патологией плаценты осложнений беременности – преэклампсии, рождения детей с низким весом (менее 10-го перцентиля), прежде­временной отслойки нормально расположенной плаценты, поздних выкидышей [22]. В то же время систематический обзор, выполненный P.G. de Jong и соавт., не подтвердил снижение частоты акушерских осложнений у женщин с необъяснимым повторным невынашиванием беременности (имеющих или не имеющих врожденную тромбофилию) на фоне применения низкомолекулярных гепаринов и/или антиагрегантов. Однако авторы отмечают необходимость проведения в дальнейшем хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследований [23].

Безусловно, важную роль в описанном выше профилактическом эффекте гепарина играет его антикоагулянтное действие. Беременность в норме является гиперкоагуляционным состоянием, но чрезмерная гиперкоагуляция способствует развитию осложнений, в том числе тяжелой преэклампсии [23]. По этой причине патогенетически оправданно применение гепарина, но его действие не ограничивается антикоагулянтным эффектом. Гепарин прямо и опосредованно участвует в адгезии бластоцисты к эндометрию и последующей инвазии [24], усиливает ангиогенез в кондиционированной клетками человеческой плаценты среде, что косвенно подтверждает роль дополнительных (неантикоагулянт­ных) эффектов гепарина в профилактике преэклампсии [25]. Имеются клинические данные о достоверном повышении уровня циркулирующего плацентарного фактора в третьем триместре беременности у женщин, получавших низкомолекулярный гепарин, при этом уровень sFlt1 был сравним с контрольной группой [26]. Эти находки могут объяснить эффективность низкомолекулярных гепаринов в профилактике осложнений беременности, связанных с патологией плаценты. Особенно важным условием профилактического действия антиагрегантов и гепарина, по нашему мнению, является их своевременное назначение на этапе планирования или в ранние сроки беременности (первый триместр), это позволяет добиться полноценной имплантации и плацентации и снизить риск развития преэклампсии [20].

Известно очень небольшое число работ, в которых изучалась эффективность использования гепарина и антиагрегантов с целью улучшения исходов беременности у пациенток с ХБП, что и послужило побудительным мотивом при проведении нашего исследования.

Цель

Оценить эффективность применения гепарина и антиагрегантов для профилактики осложнений и улучшения исходов беременности у женщин с ХБП первой – треть­ей стадии.

Материал и методы

Из 159 пациенток с ХБП, наблюдавшихся во время беременности в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) и у нефролога в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского, было отобрано 66 женщин, имевших в анамнезе желанные беременности. По этическим причинам невозможно провести рандомизированное сравнительное исследование эффективности влияния гепарина и антиагрегантов на исход беременности у женщин с хронической почечной недостаточностью. В этой связи выбранная для изучения группа женщин рассматривалась и как исследуемая проспективная группа, и как ретроспективная контрольная. Во время анамнестических беременностей женщины не получали лечение антикоагулянтами и антиагрегантами. Во время последней (последних) беременностей, протекавших под наблюдением специалистов МОНИИАГ, эти же пациентки принимали дипиридамол и гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный). Сравнивались исходы желанных беременностей без использования антикоагулянтов и антиагрегантов (проанализированных ретроспективно) и результаты проспективного наблюдения за течением и исходом последующих беременностей у тех же пациенток на фоне применения гепарина и дипиридамола.

Всего оценивались исходы 242 беременностей, из них 185 желанных. 57 медицинских абортов, выполненных в прошлом по желанию женщин, не учитывались. На фоне использования гепарина и дипиридамола протекали 68 беременностей (две пациентки вынашивали две последние беременности на фоне приема гепарина и антиагрегантов) – исследуемая группа. Исходы 117 анамнестических беременностей без применения антикоагулянтов и антиагрегантов у тех же женщин оценивались ретроспективно – группа сравнения (контрольная) (рис. 1).

В исследуемой группе 41 беременность протекала при ХБП первой стадии, восемь – ХБП второй стадии, 19 – ХБП третьей стадии, а в группе сравнения – 79 беременностей – при ХБП первой стадии, 13 – ХБП второй стадии, 25 – ХБП третьей стадии. Стадия ХБП определялась в соответствии со значением скорости клубочковой фильтрации до беременности, поскольку из-за физиологических изменений почечного кровотока и плазмотока скорость клубочковой фильтрации возрастает уже в ранние сроки беременности [27, 28].

Беременности без профилактического применения антикоагулянтов и антиагрегантов протекали либо при той же стадии ХБП, либо ХБП была менее выраженной. Все пациентки в начале наблюдения в МОНИИАГ были проинформированы о высоком риске беременности для матери и для плода при ХБП, особенно при почечной недостаточности, однако женщины приняли решение о пролонгировании беременности.

Средний возраст на момент наступления последней беременности у пациенток с ХБП первой стадии составил 31,1 ± 4,5 года, с ХБП второй стадии – 30,2 ± 5,7 года, а с ХБП третьей стадии – 30,8 ± 4,3 года. Ни у кого из пациенток на момент зачатия (при последней беременности) не отмечалось обострения заболевания почек. В структуре причин ХБП всех стадий преобладали хронический гломерулонефрит и хронический пиелонефрит (табл. 1).

Благоприятным исходом беременности считалось рождение ребенка без аномалий развития и выживание его в постнатальном периоде при отсутствии значимого ухудшения почечной функции у матери после родов (отсутствие стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации или снижение скорости клубочковой фильтрации менее чем на 25% от исходного уровня). Неблагоприятным исходом было решено считать антенатальную или интранатальную гибель плода, или смерть в младенческом возрасте (в течение первого года жизни), и/или стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации у матери на 25% и более от уровня до беременности, или необходимость начала постоянной заместительной почечной терапии в течение года после родов.

С ранних сроков беременности (первый триместр) или уже на этапе прегравидарной подготовки пациентки начинали получать гепарин в той или иной форме. 41 беременной один из препаратов низкомолекулярного гепарина один-два раза в сутки вводился подкожно: эноксапарин 0,4 мл = 4000 анти-Ха МЕ (n = 2), надропарин 0,3 мл = 2850 МЕ (n = 18), бемипарин 0,2 мл = 3500 анти-Ха МЕ (n = 5). Остальные женщины исследуемой группы получали нефракционированный гепарин по 5000 МЕ два-три раза в сутки или в ингаляциях через небулайзер по 12,5–25 000 МЕ два раза в сутки с интервалом 12 часов. Все пациентки принимали дипиридамол внутрь в дозе 225 мг/сут (по 75 мг три раза в день). Антикоагулянты отменялись не позднее чем за 12 часов до родов, но в первые сутки послеродового периода (не ранее чем через шесть часов после родов) введение гепарина возобновлялось и продолжалось в течение пяти-шести недель.

С целью коррекции артериального давления в плановом порядке применялись дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин) иногда в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами (бисопролол, небиволол) и метилдопой. Лечение преэклампсии включало магнезиальную терапию, при этом суточная доза сульфата магния уменьшалась в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, также контролировался уровень магния сыворотки.

Для лечения анемии во время беременности использовались препараты железа перорально или парентерально в сочетании с фолиевой кислотой. При развитии в послеродовом периоде тяжелой анемии прием препаратов железа продолжался, кроме того добавлялись стимулирующие эритропоэз препараты длительного действия (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета одно-два введения по 75–100 мкг подкожно).

При развитии фетоплацентарной недостаточности беременным вводили Эссенциале Н, Актовегин, Ксантинола никотинат парентерально. В случае фетоплацентарной недостаточности с повышенной сократительной активностью матки назначали бета-адреномиметики – Гинипрал внутрь или в/в капельно. При высоком риске досрочного родоразрешения (угроза преждевременных родов, преэклампсия) всем пациенткам в течение двух суток проводилась профилактика респираторного дистресс-синдрома плода дексаметазоном (Дексазоном) в дозе 8 мг/сут в/м.

Статистическая обработка данных. Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде M ± SD (среднее значение ± стандартное отклонение). Показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний, качественные показатели – в долях (процентах), либо в абсолютных значениях. Для оценки достоверности различия качественных признаков (долей в группах) использовался точный критерий Фишера. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.

Результаты

В группе проспективного наблюдения были проанализированы частота развития и тяжесть преэклампсии, а также сроки родоразрешения и масса тела детей при рождении (табл. 2). Частота преэклампсии на всех стадиях ХБП была выше, чем в общей популяции беременных, и возрастала по мере прогрессирования ХБП. При этом у беременных с ХБП третьей стадии преэклампсия развивалась достоверно чаще, чем у женщин с ХБП первой стадии (52,6 и 19,5% соответственно, p = 0,015). Тяжелая преэклампсия также наблюдалась чаще при ХБП третьей стадии по сравнению с ХБП первой стадии (21,0 против 2,4%, p = 0,017). Между беременностями на фоне ХБП второй и третьей стадии по этим показателям достоверных различий обнаружить не удалось. При сравнении беременностей, протекавших на фоне ХБП первой и второй стадии, отмечалась лишь тенденция к повышению частоты преэклампсии в целом (p = 0,088) и умеренной преэклампсии (p = 0,068) при ХБП второй стадии, хотя преэклампсия при ХБП второй стадии встречалась более чем в два раза чаще. По-видимому, отсутствие статистической достоверности объясняется небольшим числом пациенток с ХБП второй стадии.

Медиана срока родов при беременностях у женщин с ХБП третьей стадии, как и медиана массы тела детей при рождении, была достоверно ниже по сравнению с беременностями, протекавшими на фоне ХБП первой и второй стадии

Ни в одном случае у беременных и новорожденных не наблюдалось серьезных геморрагических осложнений. Никто из женщин не нуждался в заместительной почечной терапии в течение 12 месяцев после родов.

При сравнении исходов беременностей у пациенток с ХБП всех стадий оказалось, что в группе с профилактическим применением гепарина и дипиридамола по сравнению с группой без использования антикоагулянтов и антиагрегантов благоприятных исходов беременности было достоверно больше – 66 из 68 (97,1%) против 58 из 117 (49,6%), p < 0,001 (табл. 3). При этом беременности в исследуемой группе развивались в заведомо менее благоприятных условиях – при большем стаже ХБП, а у части женщин и при более выраженном снижении почечной функции.

Мы также провели анализ исходов беременностей в зависимости от стадии ХБП у женщины. У пациенток с ХБП первой стадии при использовании гепарина и антиагрегантов беременности имели благоприятный исход в 100% случаев, в то же время анамнестические беременности у этих женщин в 49,4% случаев закончились неудачей, p < 0,001 (рис. 2). При ХБП второй стадии получены сходные результаты: на фоне применения антикоагулянтов и антиагрегантов все исходы были благоприятными, а в группе сравнения доля неблагоприятных исходов составила 46,2% (рис. 3). Статистические различия только стремились к достоверности (p = 0,076), вероятно, из-за небольшого числа пациенток в данной группе. У пациенток с ХБП третьей стадии при последней беременности использование гепарина и дипиридамола достоверно повышало долю благоприятных исходов беременности: их было 89,5% в исследуемой группе и только 44% в ретроспективной группе сравнения (p = 0,005), хотя эти женщины имели уже явную хроническую почечную недостаточность (рис. 4).

Обсуждение

В сравнительном ретроспективно-проспективном исследовании влияния гепарина и антиагрегантов на исход беременности при ХБП с участием 66 пациенток с ХБП (всего 185 желанных беременностей), было получено достоверное улучшение исходов для плода при проведении профилактики дипиридамолом и гепарином осложнений, связанных с патологией плаценты. Если в исследуемой группе было 97,1% (66 из 68) успешных беременностей, то в контрольной группе (без применения антиагрегантов и антикоагулянтов) только 49,6% (58 из 117). Это несмотря на то что, стаж ХБП у пациенток контрольной группы был меньше и у части женщин к моменту последней беременности (а именно последние беременности вошли в исследуемую группу) произошло снижение почечной функции. Статистически значимое улучшение исхода беременности наблюдалось у всех пациенток вне зависимости от стадии ХБП (в исследование включены беременные с ХБП первой – третьей стадии). Несмотря на более высокую по сравнению с общей популяцией частоту преэклампсии и более раннее родоразрешение (особенно при ХБП третьей стадии), у большинства пациенток, получавших во время беременности гепарин и дипиридамол, родились живые дети, которые выжили в постнатальном периоде. Беременность у этих женщин не привела к существенному снижению почечной функции по крайней мере в течение одного года наблюдения после родов.

Безусловно, данное исследование имеет существенные недостатки: оно относительно небольшое по числу включенных больных, не рандомизированное, не полностью проспективное (беременности контрольной группы анализировались ретроспективно). Кроме того, женщины принимали разные препараты гепарина, способы введения которого не были унифицированы: часть пациенток получала нефракционированный гепарин подкожно, другая часть – в виде ингаляций, а третья – один из препаратов низкомолекулярного гепарина подкожно.

Можно предположить, что на улучшение исходов беременностей на фоне профилактики осложнений гепарином и дипиридамолом оказал влияние «эффект центра»: более тщательное наблюдение и возможность более полного обследования пациенток в научно-исследовательском институте, лучшая техническая оснащенность параклинических подразделений, раннее распознавание осложнений и их лечение, своевременное принятие решений о необходимости досрочного родоразрешения, наличие современной неонатологической службы и т.д. Тем не менее наиболее существенным отличием протокола ведения беременных с ХБП, применявшегося в МОНИИАГ, стало использование гепарина и дипиридамола с ранних сроков беременности, что, как мы считаем, и позволило добиться высокой частоты благоприятных исходов беременности у женщин с неблагоприятным соматическим статусом и отягощенным акушерским анамнезом.

Выводы

У женщин с ХБП первой – третьей стадии применение гепарина и дипиридамола способствует повышению частоты благоприятного исхода беременности – рождению живых детей и их выживанию в постнатальном периоде без ускорения прогрессирования ХБП у матерей.

Препараты низкомолекулярных гепаринов наиболее удобны для длительного применения во время беременности и обладают оптимальным фармакокинетическим профилем, обеспечивающим пациенткам с ХБП стабильный клинический эффект.

Для уточнения механизмов благоприятного влияния антикоагулянтов и антиагрегантов на исход беременности при ХБП и разработки оптимальных режимов применения данных препаратов у беременных с заболеваниями почек требуются дальнейшие исследования.