Эффекты моксонидина у больных с метаболическим синдромом

Рисунок 1. Взаимосвязь ожирения, инсулинорезистентности и артериального давления

Рисунок 2. Химическая структура моксонидина

Крысы линии Zucker с избыточной массой тела через 21 день после приема Физиотенза (10 мкг/кг)

Рисунок 3. Повышение чувствительности к инсулину у больных с артериальной гипертензией с избыточной массой тела на фоне лечения препаратом Физиотенз®

Таблица 2. Фармакокинетические свойства Физиотенза

Согласно критериям, которые были разработаны комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (ATPIII, 2001 г.), диагноз МС устанавливается, если у пациента обнаруживается 3 и более из следующих признаков (9):

• абдоминальное ожирение (ОТ > 102 см у мужчин, ОТ>88 см у женщин);
• уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л (≥150 мг/дл);
• ХС ЛПВП < 1 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин, <1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл) у женщин;
• артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст);
• показатели глюкозы натощак ≥ 6,1 ммоль/л (≥110 мг/дл).

Новая редакция определения МС была представлена в 2005 году на І Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому, а также на 75-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу. Принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения, как основного маркера для диагностики МС. Изменены следующие параметры: объема талии (< 94 см – для мужчин, < 80 см – для женщин), ХС ЛПВП (< 0,9 ммоль/л – для мужчин, < 1,1 ммоль/л – для женщин) и гипергликемии натощак (≥5,6 ммоль/л) или диагностированный ранее сахарный диабет типа 2.

Артериальная гипертензия АГ является ранним и довольно частым клиническим проявлением МС (18). Повышение артериального давления (АД) на каждые 6 мм рт.ст. увеличивает риск развития инсульта на 40%, инфаркта – на 20%. Взаимосвязь гиперинсулинемии (ГИ) и АГ настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина в плазме крови можно прогнозировать у него в скором времени повышение АД. Изучение механизмом развития АГ при МС свидетельствует, что гиперактивация СНС в условиях ИР и ГИ приводит к появлению АГ за счет симпатической стимуляция сосудов, сердца и почек (4, 18) (рисунок 1). Существует клинически подтвержденная обратная зависимость между чувствительностью к инсулину и АД, которая усиливается при ожирении, особенно висцеро-абдоминальной формы (18).

Длительная гиперактивность СНС повышает артериальное давление, вызывая сужение периферических сосудов и повышая реабсорбцию натрия в почках (18). Системное повышение активности СНС сопровождается повышением локальной симпатической активности почек, ключевого органа кардиоваскулярного гомеостаза. Наряду с ГИ и ИР, в качестве причин гиперактивации СНС при МС рассматриваются молекулярно-генетические факторы, гиперлептинемия и высокая концентрация свободных жирных кислот (СЖК). Среди факторов окружающей среды большое значение придается хроническому стрессу, гиподинамии и вредным привычкам.

Активация СНС вызывает выброс ренина юкстагломерулярными клетками почек и, соответственно, повышение образования ангиотензина II, усиливающего симпатическую иннервацию почек и способствующего поддержание повышенного АД. Другой причиной повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у больных МС считается повышенная выработка жировыми клетками ангиотензиногена, экспрессия которого избыточна именно у висцеральных адипоцитов, что также инициирует повышенную секрецию ангиотензина II (4, 19). Ангиотензин II активизирует ростовые факторы, инициируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов, экспрессию гена коллагена. Кроме того, непосредственно и гиперактивность СНС стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым, способствуя развитию атеросклеротического процесса. Вазоконстрикторный эффект ангиотензина II способствует реабсорбции натрия и нарушает натрийурез. Нельзя не отметить, что дифференцировка человеческих мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты ассоциируется с усилением эндогенной локальной продукции ангиотензина II. Стимуляция РААС приводит к образовании избыточных количеств альдостерона (18). Альдостерон повышает артериальное давление посредством взаимодействия с минералокортикоидными рецепторами, локализованными в различных тканях, в том числе почках, сосудистой сети, мозге.

Гиперактивность СНС оказывает негативное влияние на скелетные мышцы и их кровоснабжение. Изменения, происходящие в скелетных мышцах, включают повышение доли «быстрых волокон», содержащих на 30% меньше капилляров, чем «медленные» мышечные волокна и уменьшение количества функционирующих артериол (14). Эти расстройства приводят к нарушению утилизации глюкозы мышечной тканью и способствуют ИР.

Таким образом, гиперактивация СНС играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии при МС, последствия которой непосредственно ухудшают периферическую чувствительность к инсулину.

Важная роль в современной фармакотерапии МС принадлежит антигипертензивной терапии, целью которой является достижение и длительное поддержание целевых показателей АД, положительное влияние на состояние органов-мишеней, а главное, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшение качества жизни пациентов (4, 19). Несмотря на то, что в наши дни возможности современной фармакотерапии АГ достаточно широки, по-прежнему остается актуальной проблема выбора эффективного антигипертензивного препарата у больных МС и в клинической практике часто приходится решать вопрос, какой из препаратов назначать первым (24).

Лечение артериальной гипертензии у больных с МС имеет ряд особенностей. Проводя коррекцию АГ у больных МС необходимо достигать целевых показателей артериального давления. Фармакотерапия АГ у больных МС связана с длительным применением антигипертензивных препаратов и частыми причинами недостаточного контроля АД являются, в первую очередь, противопоказания и нежелательные эффекты, присущие тем или иным препаратам. Помимо высокой антигипертензивной эффективности, препарат, обладая органопротективными эф­фектами, не должен оказывать отрицательного влияния на метаболические процессы. Проводимое лечение должно быть направлено не только на нормализацию АД, но и способствовать устранению ИР и ГИ. Некоторые широко используемые антигипертензивные препараты могут ухудшать периферическую чувствительность к инсулину. Другой проблемой клинической практики, является несоблюдение больным рекомендаций по режимам лечения. К сожалению, только небольшая часть пациентов регулярно принимают рекомендованные им антигипертензивные средства. Причиной тому является неудобство схемы приема некоторых препаратов. В целом эффективность антигипертензивной терапии у больных с МС, как правило, снижена. Это может быть обусловлено следующими механизмами: высокий исходный уровень артериального давления, более низкая эффективность препаратов некоторых групп и недостаточные дозы антигипертензивнных препаратов.

В настоящее время длительно действующие селективные агонисты имидазолиновых рецепторов (I₁-рецепторы, моксонидин) занимают особое место в лечении АГ у больных с МС, поскольку не только эффективно снижают АД, но и оказывают благоприятное метаболическое действие (8, 15) (рисунок 2).

I₁-рецепторы принято подразделять на два основных типа, получивших названия I₁ и I₂-рецепторы (8). I₁-рецепторы локализованы в мембранах нейронов ствола головного мозга, клетках мозгового вещества надпочечников, почках, поджелудочной железе, тромбоцитах. I₂-рецепторы обнаружены в нейронах коры больших полушарий, клетках почек, печени, тромбоцитах, но их роль как возможного объекта фармакологического воздействия пока изучена меньше (5, 7). Основной механизм действия препаратов этой группы определяется селективным агонизмом в отношении I₁-рецепторов нейронов, расположенных в ростральных вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, и минимальной a2-адренегрической активностью (17, 23). Ростральные вентролатеральные ядра гипоталамуса являются участком головного мозга, где происходит активация СНС (15). Активация I₁-рецепторов под влиянием моксонидина ведет к снижению тонуса сосудодвигательного центра, уменьшению активности симпатических нервов, вследствие чего ослабляется выброс норадреналина из адренергических нейронов. В дополнение к описанному механизму уменьшается выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников (3).Взаимодействуя с I1-рецепторами почек, моксонидин уменьшает задержку натрия и воды (7, 15).

Наряду с этим центральные I₁-рецепторы гипоталамической об­ласти вовлечены в регуляцию углеводного обмена, показанное в эксперименте с селективным агонистом I₁-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин (7). Предполагается, что активация I₁-рецепторов поджелудочной железы приводит к увеличению секреции инсулина (8).

Обладая выраженным антигипертензивным действием, моксонидин, как свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований, повышает чувствительность тканей к инсулину, т.е. влияет на ключевой патофизиологический механизм МС – ИР (10, 13, 17). Результаты эксперимента Velliquette R. A. с соавт. на животных моделях ИР (крысы с артериальной гипертензией и ожирением) свидетельствуют о том, что терапия моксонидином положительно влияет на различные гормонально-метаболические нарушения на фоне ИР (23). Так, наряду с нормализацией показателей АД, лечение препаратом сопровождается снижением в плазме натощак концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ), глюкагона, холестерина, триглицеридов, СЖК, уменьшением площади под кривой концентрации глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ). Представленные результаты указывают на улучшение чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии моксонидином. Данный важный эффект, по-видимому, обусловлен способностью моксонидина ингибировать симпатическую активность и повышать экспрессию и фосфорилирование тирозина инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора в печени.

В другом исследовании, проведенном на крысах линии Zucker, отмечено, что моксонидин улучшает захват и утилизацию глюкозы скелетными мышцами, снижает гепатическую продукцию глюкозы, уровень ИРИ в ходе ГТТ и концентрацию СЖК (12) (таблица 1). Кроме того, моксонидин снижает потребление пищи и массу тела у генетически тучных гипертензивных крыс линии Zucker. Терапия моксонидином приводила к снижению потребления пищи у тучных крыс на 20% , в результате чего к концу исследования средняя масса тела в группе тучных крыс была на 15% меньше, чем в группе не получавшей моксонидин (6). Кроме того, применение моксонидина у крыс линии Zucker вызывало снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из механизмов, объясняющих эффекты моксонидина в виде уменьшения потребления пищи, стимуляции термогенеза и снижения избыточной массы тела (1).

Открытые клинические исследования показывают, что моксонидин снижает систолическое АД на 20-30 мм. рт.ст. и диастолическое на 10-20 мм. рт.ст (13, 21, 22). В исследовании Sanjuliani A.F. и соавт. с параллельными группами, рандомизированными на прием моксонидина и амлодипина (препарат сравнения), участвовало 40 человек с ожирением и АГ (21). Эффективный контроль АД был достигнут у 58% в группе моксонидина и 52% в группе амлодипина. Через 24 недели терапии моксонидином, назначавшимся в небольшой дозе 0,4 мг/сут., с подбором средней дозы до 0,6 мг/сут, уровни адреналина и норадреналина в артериальной крови в положении пациента «лежа на спине» достоверно снизились на 22,5% и 20,4% соответственно. Также наблюдалось достоверное снижение уровня норадреналина в венозной крови в ортостазе. Терапия амлодипином не сопровождалась достоверными изменениями концентрации катехоламинов плазмы. Помимо этого на фоне лечения моксонидином улучшались и другие гормонально-метаболические показатели. Концентрация ИРИ натощак снизилась на 23%, через 120 минут после нагрузки глюкозой на 45,6% (с 139,7±31,2 до 76,0±15,2 Ед/мл), индекс ИР при оценке по модели HOMA – на 18%. Амлодипин был нейтрален в отношении показателей углеводного обмена. Через 6 месяцев терапии только моксонидин достоверно снижал уровни лептина в плазме до 22,6 пг/мл при исходной концентрации 27,2 пг/мл (на 16,9%). Важно отметить, что у пациентов с эффективным контролем АД на фоне терапии моксонидином концентрации ИРИ и лептина в плазме крови достоверно снижались в большей степени, в отличие от пациентов с неэффективным контролем АД.

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 77 пациентов с АГ и избыточной массой тела, лечение моксонидином в течение 8 недель вызывало достоверное улучшение чувствительности к инсулину (10) (рисунок 3). Этот эффект наблюдался только в группе с предшествующим нарушением толерантности к глюкозе. У 40 больных была выявлена ИР и индекс чувствительности к инсулину у них составил 3,6 и ниже. У пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе моксонидин не влиял на чувствительность к инсулину. (Haenni A,) 30.

Важной особенностью действия моксонидина, помимо его основного антигипертензивного эффекта, является благоприятное влияние на эндотелиальную функцию (22). В исследовании Orynchak M.A. и соавт. показано, что эффективный контроль АД на фоне терапии моксонидином сопровождается снижением концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции: тромбомодулина плазмы (с 51 до 44 нг/мл) и ингибитора активатора плазминогена-1 (с 15,8 до 11,5 МЕ/мл) (16). Кроме того, по сравнению с группой контроля на 25% снизилась концентрация сосудистого эндотелиального фактора роста.

Физиотенз имеет длительный период полувыведения, который у пациентов с нормальной функцией почек составляет около 2,5 часа (8) (таблица 2), поэтому его назначают в дозах 0,2-0,4 мг один раз в сутки, при необходимости увеличивая суточную дозу до 0,6 мг (в 2 приема). Антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении более 24 часов, что предполагает задержку его в центральной нервной системе посредством прочного связывания с I₁-имидазолиновыми рецепторами (17). Не метаболизируясь при первичном прохождении через печень, препарат выделяется в основном в неизменном виде в течение 24 часов с мочой (15). Благодаря селективности действия на I₁-рецепторы, моноксидин обладает лучшей переносимостью, чем ранее использовавшиеся антигипертензивные препараты с центральным механизмом действия (клонидин) (7, 23). Оказывая влияние также на a2-адренорецепторы, данные препараты вызывали такие побочные эффекты, как сухость во рту, сонливость, запоры, слабость, неприемлемые для многих пациентов при длительном применении. Моксонидин является центрально действующим селективным агонистом I1-имидазолиновых рецепторов, аффинность к которым более чем в 30 раз превышает аффинность препарата к α2-адренорецепторам (7).

В целом моксонидин хорошо переносится больными МС, обладая лишь несколькими нежелательными эффектами (сухость во рту, слабость, диарея, тошнота, головокружение). Все побочные эффекты моксонидина, за исключением сухости во рту, слабости, не связаны с ингибированием α2-адренорецепторов. Поскольку антагонизм по отношению к α2-адренорецепторам не является основным механизмом действия моксонидина, препарат в отличие от клонидина не вызывает рикошетного повышения АД при отмене. Помимо этого, у большинства пациентов, получающих моксонидин, отсутствует седативный эффект, особенно при назначении препарата на ночь.

В заключение следует отметить, что при выборе эффективного препарата для фармакотерапии АГ больных МС всегда нужно помнить о доказанных преимуществах моксонидина – метаболических эффектов у такой категории больных. Несомненное достоинство длительно действующего агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина заключается в том, что снижение артериального давления сочетается с улучшением чувствительности тканей к инсулину, позволяющее рекомендовать его в качестве препарата первого выбора при АГ у больных МС.