Глемаз® (глимепирид) в лечении сахарного диабета 2 типа
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Опасность такого бурного прогрессирования распространенности сахарного диабета 2 типа кроется в нарастании риска сердечно-сосудистой летальности, поскольку развитие сахарного диабета сопровождается 2-3-кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии. Повышение HbA1c на 1% приводит к усугублению риска сосудистых осложнений (таблица 1), что, естественно, требует более жесткого контроля компенсации углеводного обмена (2). Вместе с тем нарушения углеводного обмена влекут за собой и развитие гиперлипидемии, приводящей к прогрессированию атеросклероза и повышению АД. Вот почему после анализа результатов завершившегося в 1998 году исследования UKPDS (2) Европейская группа по определению политики в лечении диабета (European Diabetes Policy Group) ввела новые критерии компенсации сахарного диабета, где идеальным критерием адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений был декларирован уровень HbA1c < 6,5% при уровне глюкозы плазмы крови натощак (FPG) < 6,0 ммоль/л (3). Благодаря этим новым критериям диагностики и компенсации сахарного диабета 2 типа практические врачи смогут выявлять заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, инфаркты и инсульты.
Патогенез сахарного диабета 2 типа по современным представлениям обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности периферических тканей-мишеней и неадекватной секрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию сахарного диабета в течение многих лет и, как показали исследования Reaven (4) и других (5, 6, 7), чрезвычайно распространена в генерации, выявляясь по меньшей мере у 25% лиц, не страдающих сахарным диабетом 2 типа. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности (8, 9), также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска для развития СД 2 типа.
На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности β-клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности (10). Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям (11), однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу β-клеток. Чем быстрее за счет феномена «глюкозотоксичности» произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует сахарный диабет 2 типа и тем ниже масса тела при его манифестации.
Современная тактика лечения сахарного диабета 2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля (таблица 2). Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента целями достижения адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению FPG < 6,0 ммоль/л (т.е. < 5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно-сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию (12).
Традиционно считается, что пациентам с избыточной массой тела показано назначение «сенситайзеров» (метформина, тиозолидиндионов) как препаратов «первого выбора», тогда как пациентам с нормальной или слегка повышенной массой тела предпочтительнее назначать «секретогены» (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или меглитиниды). Такие рекомендации основаны на том, что пациенты с ожирением характеризуются гиперинсулинемией (и, очевидно, не нуждаются в стимуляции секреции инсулина секретогенами), обусловленной инсулинорезистентностью, тогда как пациенты с нормальной массой тела имеют более выраженный дефект на уровне секреторных возможностей инсулярного аппарата, которых не хватает для преодоления даже минимального порога инсулинорезистентности. Поскольку метформин снижает инсулинорезистентность, потребность в стимулированной секреции инсулина уменьшается, что сопровождается снижением массы тела у тучных пациентов на фоне улучшения гликемического контроля. И, напротив, стимулируя секрецию инсулина с помощью секретогенов у пациентов с нормальной массой тела, можно преодолеть барьер инсулинорезистентности и добиться компенсации углеводного обмена.
Из всего арсенала современных сахароснижающих средств, представленных в таблице 3, воздействовать одновременно на оба патогенетических звена развития сахарного диабета 2 типа возможно лишь с помощью препаратов сульфонилмочевины (ПСМ), что предполагает их эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50-х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми сахароснижающими средствами. Приблизительно 70% больных сахарным диабетом 2 типа в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии. Эта группа препаратов действует за счет стимуляции секреции инсулина β-клетками и снижения резистентность к гормону в периферических тканях, благодаря чему восстанавливается нарушенная обратная связь между секрецией инсулина и чувствительностью к нему. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки (SUR1), которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран (13). Роль КАТФ-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в β-клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием КАТФ-каналов, что ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтаж-зависимых Са2+-каналов и вхождением ионов Са2+ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са2+, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами β-клетки происходит закрытие КАТФ-каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в β-клетке инсулина. Однако, несмотря на хорошую переносимость, препараты этой группы часто вызывают гипогликемические состояния, если используются в больших дозах, что неизбежно приводит к прибавке веса и усугубляет инсулинорезистентность. Тактика интенсивной терапии, необходимая для достижения целей адекватного контроля, требует повышения доз препаратов, что, как правило, сопровождается развитием вторичной резистентности к ним вследствие усугубления инсулинорезистентности и нарастания за счет этого эффекта «глюкозотоксичности».
Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:
- первая – снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений;
- вторая – улучшить самочувствие и качество жизни пациента;
- третья – предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.
Симптомы диабета, такие как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак < 10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак < 7,5-8 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак < 7 ммоль/л, уровень HbA1c < 6%), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.
Для достижения этих целей необходим препарат, который, воздействуя на оба патогенетических дефекта развития сахарного диабета 2 типа, был бы максимально эффективным при минимуме побочных эффектов, таких как риск гипогликемических состояний, прибавки веса и развития вторичной резистентности.
Начинать лечение необходимо с определения минимальной эффективной дозы препарата сульфонилмочевины, в силу того что малейшая передозировка, стимулирующего секрецию инсулина средства, неизбежно вызовет повышение аппетита и, как следствие, нарастание массы тела, инсулинорезистентности и гипергликемии. Титровать дозу препарата, от меньшей к большей, необходимо постепенно: с интервалом в 1-2 недели, учитывая необходимость накопления эффективной концентрации препарата в зависимости от времени полувыведения. Наиболее четкой титрации дозы можно достичь, используя препараты, производимые по новой технологии «Флексидоза» компанией «Лабораториос Баго» (Аргентина). В настоящее время они зарегистрированы в России и выходят на фармацевтический рынок страны.
Что такое «Флексидоза»? Данная технология производства обеспечивает гомогенность формы активного вещества, содержащегося в таблетке. Благодаря этой технологии при разламывании таблетки по рассчитанным определенным образом насечкам обеспечивается одинаковое содержание действующего вещества в каждой части. Таким образом, значительно точнее и проще обеспечивается титрация.
Глемаз® (глимепирид 4 мг в таблетке «Флексидоза») – сравнительно новый препарат сульфонилмочевины, который некоторые авторы относят к препаратам 3-й генерации. После приема внутрь 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5 часа, период полувыведения составляет 5-8 часов, а длительность действия достигает 24 часов. Обладает абсолютной биодоступностью. Активных метаболитов не обнаружено, выводится почками на 60% и через ЖКТ – 40%. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание, повышение дозы до максимальной увеличивает период полувыведения. Максимальная суточная доза – 8 мг. Глимепирид имеет значительно меньшую константу сродства к SUR1 субъединице КАТФ-канала β-клетки, в связи с чем его способность стимулировать секрецию инсулина заметно уступает глипизиду и глибенкламиду. Однако сахароснижающий эффект препарата практически не уступает глибенкламиду, как это было продемонстрировано в ряде клинических исследований, что объясняют более выраженным экстрапанкреатическим эффектом действия глимепирида (14). Было показано, что глимепирид комплексируется со связывающим пептидом молекулярной массой в 65 kD (в отличие от других ПСМ, связывающихся с белком 140 kD в SUR1 субъединице КАТФ-канала β-клетки), что обеспечивает избирательный выброс инсулина из β-клетки только в ответ на прием пищи. Глимепирид обладает инсулиносберегающим действием, т.к. он связывается с рецептором на β-клетке в 2,5-3 раза быстрее, чем традиционные ПСМ (15). Это, соответственно, обусловливает и более быструю продукцию инсулина во время приема пищи. Вместе с тем было показано, что эффективность действия препарата не зависит от времени приема, что позволяет рекомендовать его применение непосредственно перед едой.
Кроме того, Глемаз® диссоциирует из связанного с рецептором состояния в 8-9 раз быстрее, что способствует дальнейшему эффекту сбережения инсулина (т.е. защищает β-клетки от преждевременного истощения). Благодаря щадящему эффекту действия препарата на инсулярный аппарат гипогликемические состояния на фоне его приема развиваются значительно реже (16), а прибавки в весе практически не отмечается по сравнению с другими ПСМ. Более того, при длительном применении препарата отмечено даже снижение массы тела при сохраняющемся положительном гликемическом контроле (17), что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности периферических тканей на фоне его приема и подтверждает экстрапанкреатический эффект действия глимепирида.
Поскольку каждая из четырех частей таблетки Глемаз® (технологии «Флексидоза») содержит всего 1 мг, а действует препарат в течение 24 часов, можно достичь максимального эффекта при однократном приеме препарата, используя мягкую титрацию дозы от 1 до 4 мг. Возможность однократного применения препарата, его эффективность, достигаемая за счет воздействия на обе патогенетические поломки, при сахарном диабете 2 типа, малый риск побочных эффектов, таких как гипогликемические состояния и прибавка веса, позволяет рекомендовать Глемаз® в качестве средства первоначального выбора, при определении стратегии лечения пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, не компенсируемых с помощью немедикаментозных методов лечения.