Комбинированная пероральная сахароснижающая терапия: эффективный и безопасный выбор

Дифференцировка преадипоцитов в малые инсулин-чувствительные адипоциты при активации ядерных рецепторов PPAR-γ

В настоящее время сахарным диабетом (СД) страдают более 425 млн человек, треть из них лица старше 65 лет. Еще 352 млн находятся в группе высокого риска развития диабета из-за наличия нарушенной толерантности к глюкозе.

По прогнозам экспертов Международной федерации диабета, к 2045 г. количество больных может возрасти до 693 млн.

Распространенность СД, наряду с другими неинфекционными заболеваниями, наиболее высока в странах с низким и средним уровнем дохода. Эпицентр эпидемии находится в странах Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана: только в Китае насчитывается 121 млн больных СД, в Индии – 74 млн [1].

Значимость проблемы обусловлена тем, что СД часто приводит к инвалидизации пациентов. Так, заболевание занимает 11-е место среди факторов, приводящих к инвалидности. Кроме того, данная патология ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Причиной выраженного поражения сосудистого русла признана гипергликемия и окислительный стресс в результате самоокисления глюкозы.

Среди пациентов среднего возраста, живущих в странах с высоким и средним уровнем дохода, до 27 из 1000 ежегодно умирают от сердечно-сосудистых заболеваний: треть от инсульта, четверть – от ишемической болезни сердца [1].

Не случайно на сегодняшний день СД 2 типа считается эквивалентом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Кроме того, патология признана эквивалентом метаболического синдрома.

Метаболический синдром (синдром инсулинорезистентности, плюриметаболический синдром) встречается у 30–40% лиц в возрасте до 65 лет. Основными диагностическими критериями метаболического синдрома являются понижение холестерина липопротеинов высокой плотности, повышение триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, артериального давления и уровня глюкозы в плазме натощак. Все указанные критерии связаны с увеличением массы тела, накоплением абдоминального жира и, как следствие, повышением окружности талии. Первым привлек внимание клиницистов к этой кластеризации метаболических нарушений, особенно у людей с избыточной массой тела, G.M. Reaven. Ученый обозначил эту взаимосвязь как синдром Х или смертельный квартет [2].

Безусловно, возрастание частоты инвалидизации пациентов с СД, смертности становится тяжелым экономическим бременем для системы здравоохранения.

Сказанное выше обусловливает необходимость поиска опций, способных повысить эффективность и безопасность лечения СД.

В последнее время основанием для изменения показаний к назначению разных классов пероральных сахароснижающих препаратов, для пересмотра и обновления алгоритмов лечения послужило новое понимание патогенеза CД 2 типа [3]. В настоящее время развитие СД рассматривается как совокупность механизмов. Помимо инсулиновой недостаточности, инсулинорезистентности к таковым относятся повышение продукции глюкозы печенью за счет α-клеток поджелудочной железы, инкретиновый дефект, дисфункция выработки нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, активация липолиза в жировой ткани, реабсорбция глюкозы в канальцах почек, ускорение всасывания пищи в кишечнике, нарушение кишечной микробиоты и иммунитета.

Тем не менее как в международных, так и в отечественных рекомендациях по лечению СД в качестве препарата первого выбора указан метформин ввиду доказанной эффективности и безопасности, в первую очередь в отношении ССЗ, и относительно невысокой стоимости [4, 5].

Основное действие метформина направлено на снижение инсулинорезистентности за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях. В результате улучшается утилизация и окисление глюкозы в периферических тканях [6, 7], подавляется липолиз и окисление свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата [5, 7]. Именно с повышением чувствительности к инсулину тканей печени связывают снижение глюконеогенеза и гликогенолиза [8, 9]. Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как препарат приводит к снижению продукции глюкозы печенью. Повышение чувствительности к инсулину сопровождается снижением гиперинсулинемии, а следовательно, нормализацией липидного спектра, улучшением реологии крови, снижением артериального давления. В результате сокращается риск развития ССЗ, смерти от таковых и проявлений метаболического синдрома.

Однако метформин нельзя назначать пациентам с хронической болезнью почек четвертой степени и выше и при его непереносимости. В качестве резервных средств современные алгоритмы рекомендуют применять ингибиторы дипептидилпептидазы 4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 либо ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2.

При недостижении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в течение трех-шести месяцев целесообразно добавление второго препарата. При наличии большого арсенала пероральных сахароснижающих средств остро встает вопрос выбора наиболее эффективного и безопасного с точки зрения риска гипогликемических состояний, развития ССЗ и смерти от таковых, увеличения массы тела и др.

После метформина препаратами выбора считаются производные сульфонилмочевины (ПСМ). Они эффективны, относительно безопасны и дешевы [10]. Их эффект направлен на инсулиновую недостаточность. Таким образом, при комбинации с метформином оказывается воздействие на два ключевых патогенетических дефекта при СД 2 типа [11]. Установлено, что добавление к метформину ПСМ, которые стимулируют секрецию инсулина, способствовало дополнительному уменьшению HbA1c на 0,8%. Как следствие, число больных, достигших целевых значений гликемии, увеличилось [12, 13]. Кроме того, сочетание ПСМ и метформина оказалось наиболее экономичным вариантом лечения по сравнению с применением ингибиторов дипептидилпептидазы 4, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, инсулина и тиазолидиндионов [14, 15].

ПСМ увеличивают секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки (SUR), которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К⁺-каналов плазматических мембран [16]. При связывании с SUR они стимулируют секрецию инсулина, вызывая серию последовательных ионных событий: закрытие К⁺АТФ-каналов, открытие вольтаж-зависимых Са²⁺-каналов, поступление Са²⁺ в β-клетки. Являясь сократительным микроэлементом, Са²⁺ способствует быстрому экзоцитозу инсулина через эндоплазматическую сеть [17].

Грозным побочным эффектом сахароснижающей терапии является гипогликемия. В той или иной форме гипогликемические события развиваются у каждого пятого пациента с СД 2 типа [18]. Они опасны, поскольку могут вызывать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Среди механизмов выделяют выброс катехоламинов. Последние повышают сократимость сердечной мышцы, усиливают сердечный выброс и нагрузку на миокард, что может приводить к развитию ишемии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца. Гипогликемия также ассоциируется со значительным удлинением QT-интервала у пациентов с СД как с высоким риском желудочковых тахикардий и внезапной смерти, так и без такового.

Повышение секреции катехоламинов и гиперинсулинемия обусловливают развитие гипокалиемии, потенцирующей нарушение сердечной реполяризации во время гипогликемии.

При развитии гипогликемии также отмечено повышение маркеров воспаления: С-реактивного белка, интерлейкинов 6 и 8, фактора некроза опухолей α, эндотелина 1. Они потенцируют повреждение эндотелия, нарушение коагуляции и функции тромбоцитов, что приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений [19].

Результаты больших клинических исследований относительно влияния сахароснижающей терапии на риск развития гипогликемий и сердечно-сосудистых осложнений противоречивы. Согласно ретроспективному анализу данных 14 670 пациентов с ишемической болезнью сердца, включенных в Bezafibrate Infarction Prevention Study, гипогликемия, определяемая как уровень гликемии < 70 мг% (3,9 ммоль/л), была предиктором повышения всех видов летальности (относительный риск – 1,84), но не повышения смертности от сердечно-сосудистых осложнений [20]. В исследовании ACCORD независимо от интенсивности лечения сердечно-сосудистая смертность была выше у больных с тяжелой гипогликемией [21]. При этом относительный риск смерти, связанной с тяжелой гипогликемией, в группе стандартной терапии был выше, чем в группе интенсивного лечения (2,87 против 1,28), несмотря на большее количество эпизодов тяжелой гипогликемии в последней. В исследовании VADT также отмечено повышение случаев тяжелой гипогликемии на фоне интенсивной терапии без достоверной разницы в частоте развития сердечно-сосудистых осложнений между сравниваемыми группами [22]. Представленные данные свидетельствуют о том, что тяжелые гипогликемии сами по себе могут стать причиной летального исхода у некоторых пациентов, и это не зависит от используемой стратегии лечения (стандартное или интенсивное). К группе риска относятся пациенты более пожилого возраста, женского пола, с большой длительностью диабета, более высоким уровнем HbA1c и низким клиренсом креатинина. Однако именно эти пациенты, ввиду длительности заболевания, его плохой компенсации и наличия осложнений, в большей степени нуждаются в максимально эффективной и безопасной терапии. Поэтому вопрос назначения им ПСМ является особенно актуальным.

Доказано, что ПСМ различаются по селективности [23], профилю секреции инсулина [24], стимуляции секреции инсулина при гипогликемиях [25], риску развития гипогликемий [26–30] и влиянию на контррегуляторную защиту при гипогликемиях. Поскольку гипогликемия связана с риском развития ишемии сердца [31], важно отметить, что гликлазид и глимепирид ассоциируются с наименьшим риском сердечно-сосудистой и общей смертности [32].

Как указывалось выше, ПСМ стимулируют выработку инсулина при связывании с SUR-1. Установлено, что глимепирид характеризуется самым высоким соотношением константы диссоциации (Koff) и константы ассоциации (Kon) с SUR,оно превышает таковое глибенкламида в три-четыре раза [33]. У глимепирида константа ассоциации (Kon) с SUR в два с половиной – три раза ниже, а константа диссоциации (Koff) в восемь-девять раз выше, чем у глибенкламида. Этим обусловлен более быстрый и короткий стимулирующий эффект препарата на секрецию инсулина. Как следствие, на фоне применения глимепирида в отличие от использования других ПСМ реже развиваются гипогликемические состояния и они значительно слабее.

При изучении кинетических характеристик глимепирида выявлено [33], что на β-клетке глимепирид взаимодействует с SUR-X (молекулярная масса – 65 kDa). В то же время ПСМ первой и второй генерации связываются с SUR-1 (молекулярная масса – 140 kDa). В четырехлетнем популяционном проспективном исследовании, проведенном A. Holstein и соавт., установлено, что у 30 768 пациентов с СД 2 типа, обращавшихся за медицинской помощью в стационар с симптомами тяжелой гипогликемии, терапия глимепиридом в 6,5 раз реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом – 0,86 и 5,60 эпизода на 1000 пациентов в год [26].

Как было отмечено ранее, необходимым условием для стимуляции секреции инсулина ПСМ является закрытие K⁺ATФ-каналов. Для оказания полного влияния на секрецию инсулина также необходима активация Epac-2 (обменный белок, активируемый циклическим аденозинмонофосфатом 2) [34, 35].

В отличие от других ПСМ гликлазид специфичен именно в отношении β-клеточных K⁺ATФ-каналов и он не активирует Epac2 [36]. Именно этим объясняется минимальный риск развития гипогликемических состояний, особенно при комбинации гликлазида с метформином, что важно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Кроме того, во многих исследованиях были обнаружены инсулиноподобные эффекты ПСМ, а также повышение чувствительности к инсулину на фоне их применения [37]. Однако молекулярные механизмы этих явлений изучены мало.

При оценке экстрапанкреатического действия разных ПСМ на выброс инсулина и скорость снижения гликемии установлено, что глимепирид обладает наиболее выраженным инсулиноподобным действием. Так, соотношение «выброс инсулина/снижение гликемии» для глимепирида составило 0,03, гликлазида – 0,07, глипизида – 0,11, глибенкламида – 0,16 [33]. Доказано, что ПСМ повышают активность ключевых ферментов липогенеза и гликогенеза, при этом данный эффект у глимепирида почти в два раза выше, чем у глибенкламида – в 3,5 и 1,9 раза соответственно [37].

Повышение чувствительности к инсулину наблюдалось при приеме глимепирида. Это объясняется значительным гипогликемизирующим эффектом препарата при малой стимуляции секреции инсулина β-клетками, что приводит к активации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ) 4, повышению активности ферментов липогенеза и гликогенеза, а также скорости поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями [38]. Все это сопряжено с повышением уровня внутриклеточного Са²⁺ и подтверждает роль SUR в реализации экстрапанкреатического эффекта ПСМ.

Как указывалось выше, ПСМ увеличивают секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К⁺-каналов плазматических мембран [16].

К⁺АТФ-каналы присутствуют на плазматических мембранах клеток жировой ткани, гладкой и скелетной мускулатуры, мозговых и миокардиальных клеток, поэтому можно предположить отрицательное влияние ПСМ на состояние миокарда, особенно при наличии ишемии, что вызвано закрытием К⁺АТФ-каналов и повышением концентрации внутриклеточного Са.

Роль К⁺АТФ-каналов при адаптации сердечной мышцы к ишемии изучали в ряде исследований [39, 40]. При высокой концентрации АТФ в сердечных миоцитах К⁺АТФ-каналы закрываются, при уменьшении таковой, накоплении лактата, активации рецептора аденозина A1, наоборот, открываются. В условиях гипоксии или ишемии миокарда снижение уровня АТФ внутри клеток приводит к открытию К⁺АТФ-каналов. Выход ионов К⁺ из клеток миокарда инициирует реполяризацию клеточной мембраны, предотвращая вхождение ионов Са⁺⁺, укорачивая потенциал действия и амплитуду сокращения миокардиоцитов. Открытие К⁺АТФ-каналов индуцирует ишемическое прекондиционирование – механизм эндогенной защиты миокарда от ишемического повреждения. Данный феномен впервые был описан более двадцати лет назад – краткий эпизод ишемии миокарда значительно уменьшал воздействие последующей длительной ишемии [41], приводя к снижению размеров формирующегося острого инфаркта миокарда. Кроме того, открытие К⁺-каналов снижает сосудистую резистентность, повышает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом [16].

Клинические данные о риске развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема ПСМ очень противоречивы. В частности, согласно результатам шведского исследования (n = 910), у пациентов, наблюдавшихся более шести лет после инфаркта миокарда, частота смертей при приеме ПСМ была значительно ниже, чем при использовании комбинации ПСМ с метформином [42]. Однако в канадском исследовании (n = 8866) у больных, находившихся под наблюдением более пяти лет, напротив, отмечено достоверное повышение смертности среди принимавших ПСМ в виде монотерапии [43]. В известном флорентийском исследовании [44] более высокая смертность зафиксирована на фоне лечения комбинацией метформина с глибенкламидом по сравнению с комбинациями метформина с гликлазидом и глимепиридом – 8,7, 2,1 и 0,4% соответственно (p < 0,0001).

В серии экспериментальных исследований in vitro и in vivo доказано, что, несмотря на более выраженный экстрапанкреатический эффект, глимепирид не подавляет ишемическое прекондиционирование [45]. Данный феномен объясняется тем, что ввиду особенностей структуры препарат не способен вызывать закрытие митохондриальных К⁺АТФ-каналов [46], играющих важную роль в ишемическом прекондиционировании.

Как было отмечено ранее, СД ассоциируется с риском развития не только ССЗ, но и смерти от них. Так, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СД 2 типа в три раза выше, чем в общей популяции [8]. При этом в 80% случаев она связана с атеросклеротическим поражением коронарных, церебральных и периферических сосудов [47].

Важная роль в прогрессировании атеросклеротических поражений сосудов при диабете отводится активации свободнорадикального окисления, в частности образованию окисленных липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Это может сопровождаться модификацией данных частиц и усиленным их поглощением моноцитами и макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки, участвующие в предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [9].

Основными факторами, вызывающими атерогенную модификацию липопротеинов низкой плотности в условиях in vivo, являются карбонильные соединения – альдегиды, образующиеся при свободнорадикальном окислении липидов (подобные 4-гидроксиноненалю и малоновому диальдегиду) или автоокислении глюкозы в условиях гипергликемии (подобные глиоксалю, метилглиоксалю и 3-деоксиглюкозону) [48]. Эти α-оксоальдегиды способны гликировать разные белки, включая апопротеины липопротеинов низкой плотности [49]. Модификация липопротеинов низкой плотности, индуцируемая неферментным гликозилированием, может повышать их атерогеннность, то есть способность проникать в интиму сосудов и захватываться макрофагами с образованием пенистых клеток. Следовательно, гипергликемия способна влиять на скорость прогрессирования атеросклероза. Поэтому попытки ограничить интенсивность свободнорадикального окисления при диабете за счет компенсации углеводного обмена представляются вполне оправданными.

Установлено, что у больных СД 2 типа выраженность окислительного стресса, определяемого по содержанию окисленных липопротеинов, в четыре-пять раз превышает таковую у пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией [50]. Кроме того, были получены данные о различном влиянии разных видов сахароснижающей терапии на выраженность окислительного стресса при СД 2 типа [51].

Доказано, что гликлазид способен связывать активные формы кислорода [52], что обусловлено наличием аминоазабициклооктилового кольца в его структуре [53]. Более того, данный препарат препятствует окислительному стрессу за счет усиления антиоксидантной защиты β-клеток, увеличивая активность супероксиддисмутазы и каталазы.

Совместное применение метформина и гликлазида оказалось эффективным в отношении маркеров окислительного стресса, таких как малоновый диальдегид и NO [54]. Известно, что уровень малонового диальдегида как вторичного продукта перекисного окисления липидов ассоциируется с риском прогрессирования ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Повышение его уровня более 100 нмоль/мл признано неблагориятным прогностическим фактором [55]. Глимепирид может эффективно ингибировать развитие окислительного стресса за счет снижения уровней пероксидов и малонового диальдегида и повышения активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Это было отмечено у животных особей после введения стрептозотоцина [56].

Применение ПСМ сопряжено с еще одним значимым побочным эффектом – увеличением массы тела, что в первую очередь обусловлено стимуляцией секреции инсулина.

Существуют доказательства потенцирующего воздействия ПСМ на активность рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ – PPAR-γ). PPAR-γ относится к семейству ядерных внутриклеточных гормональных рецепторов, определяющих транскрипцию клеточного генома с последующей регуляцией обмена веществ и дифференцировки жировых клеток. Таким образом он способствует ускорению процессов адипогенеза. В результате абдоминальные адипоциты дифференцируются в малые инсулин-чувствительные адипоциты, перераспределяются из абдоминальной в периферическую жировую ткань и чувствительность к инсулину повышается (рисунок) [57].

Согласно данным последнего метаанализа (2019), практически все ПСМ второй генерации повышают активность PPAR-γ, за исключением гликлазида. Этим может быть обусловлено минимальное увеличение массы тела на фоне его применения [58]. В клинических исследованиях длительное (более полутора лет) применение глимепирида в качестве монотерапии также ассоциировалось со снижением массы тела – более чем на 3 кг [59].

Представленные данные подтверждают эффективность комбинации мерформина с ПСМ, такими как глимепирид и гликлазид. Такая терапия не только оказывает положительное влияние на гликемию, массу тела, но и обладает кардиопротективным и антиоксидантным действием. Кроме того, особенности фармакокинетики каждого препарата (длительность действия) позволяют применять их в виде комбинации один раз в день, что, несомненно, повышает приверженность пациентов лечению.

Важно отметить, что в 1984 г. Hatch-Waxman Act разрешил Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрять к применению дженерики, для которых была показана биоэквивалентность оригинальному препарату.

Одной из отечественных фармкомпаний, взявшей инициативу по выполнению государственной программы импортозамещения, стала компания «Фармсинтез». Производимые ею гипогликемические средства соответствуют мировым стандартам качества. К таковым следует отнести метформин в двух формах – обычного действия (Мерифатин) и пролонгированного (Мерифатин МВ) в дозах 500, 850 и 1000 мг, ПСМ – глибенкламид (Статиглин), гликлазид (Голда МВ) в дозах 30 и 60 мг и глимепирид (Инстолит) в дозах 1, 2, 3 и 4 мг, гликвидон (Юглин), комбинированный препарат глибенкламида и метформина (Глибенфаж), а также секретагог репаглинид (Иглинид), оригинальный ингибитор дипептидилпептидазы 4 гозоглиптин (Сатерекс).

Применение указанных препаратов как в моно-, так и в комбинированной терапии обеспечивает эффективный и безопасный контроль углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа, а также препятствует прогрессированию сосудистых осложнений, снижает риск сердечно-сосудистой смерти.