Иммунотерапия метастатической меланомы: опыт шестилетнего наблюдения

Рис. 1. ВБП 12 пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб

Рис. 2. ОВ 12 пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб

Рис. 3. ВБП 12 пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб, в зависимости от глубины ответа

Рис. 4. ОВ 12 пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб, в зависимости от глубины ответа

Введение

Появление ингибиторов контрольных точек иммунного ответа ознаменовало новую веху в эволюции терапии распространенной меланомы, в лечении которой долгое время не было значимых достижений помимо таргетной терапии. Меланома характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Ниволумаб является одним из наиболее часто назначаемых препаратов при диссеминированной меланоме. Основные результаты эффективности ниволумаба продемонстрированы в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) фазы III CheckMate 067 и CheckMate 066. В первом РКИ сравнивали эффективность и безопасность комбинации ипилимумаба и ниволумаба с таковыми монотерапии ниволумабом и монотерапии ипилимумабом в первой линии. Пятилетние показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) составили 36% у пациентов, получавших ипилимумаб + ниволумаб, 29% – в группе ниволумаба и 8% – в группе ипилимумаба. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) достигла 52% в группе комбинации, 44% – на фоне ниволумаба и 26% – на фоне ипилимумаба [1].

У пациентов, получавших ранее системную противо­опухолевую терапию, эффективность ниволумаба сравнивали с эффективностью дакарбазина в исследовании CheckMate 066. На основании полученных результатов впоследствии он был одобрен для назначения во второй линии терапии метастатической меланомы [1–6].

Цель исследования – оценить отдаленные результаты лечения (шестилетняя ОВ и ВБП) ниволумабом у пациентов с диссеминированной меланомой кожи.

Материалы и методы

В СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (ГКОД) с 2015 по 2017 г. 12 пациентам с диагнозом метастатической или рецидивирующей меланомы кожи назначали ниволумаб в монорежиме в дозе 3 мг/кг (или фиксированной дозе 240 мг) один раз в 14 дней в условиях реальной клинической практики. В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 40 до 84 лет (средний возраст 59,66 ± 12,91 года (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 51,46–67,87)). Среди 12 пациентов с распространенной меланомой, включенных в настоящий анализ, насчитывалось восемь (66,7%) женщин и четверо (33,3%) мужчин [7].

В ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения ниволумабом вошли пациенты в соответствии со следующими критериями:

• возраст старше 18 лет;
• установленный диагноз метастатической или рецидивирующей нерезектабельной меланомы кожи;
• удовлетворительное общее состояние и статус по шкале ECOG (European Cooperative Oncology Group) 0–2;
• наличие таргетных (измеряемых) очагов, поддающихся оценке по системе Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST1.1);
• отсутствие симптомных метастазов в головном мозге;
• отсутствие декомпенсированных аутоиммунных заболеваний;
• отсутствие впервые выявленного или активного вирусного гепатита В или С, инфекции, обусловленной вирусом иммунодефицита человека;
• доступность результатов шестилетнего наблюдения от момента назначения ниволумаба.

Всем пациентам, включенным в анализ, до начала терапии ниволумабом было проведено комплексное обследование с внутривенным контрастированием (в отсутствие индивидуальных противопоказаний): КТ органов грудной клетки, КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза или ПЭТ-КТ всего тела с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ), МРТ головного мозга (до начала терапии и далее каждые шесть месяцев или при подозрении на вторичное поражение головного мозга).

Перед каждым введением ниволумаба пациентов осматривал лечащий врач-онколог, у больных измеряли основные показатели жизненных функций, оценивали основные показатели крови (клинический анализ крови, биохимический – уровни общего белка, креатинина, общего билирубина, глюкозы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы), общий анализ мочи, ЭКГ один раз в 30 дней, Эхо-КГ один раз в три месяца. Оценка функции щитовидной железы проводилась один раз в три месяца (или при появлении клинических симптомов нарушения функции щитовидной железы) на основании показателей свободного тироксина (св.Т4) ± свободного трийодтиронина (св.Т3) и тиреотропного гормона (ТТГ).

На фоне иммунотерапии ниволумабом эффективность проводимого лечения оценивали каждые 8–12 недель или ранее при появлении клинических симптомов прогрессирования заболевания с помощью КТ/МРТ с внутривенным контрастированием или ПЭТ-КТ всего тела с 18-ФДГ, в зависимости от обследования перед терапией ниволумабом.

В мае 2022 г. нами проведена статистическая обработка собранных данных методом описательной статистики. Анализ выживаемости оценивали методом Каплана – Майера.

Результаты

Среднее время от момента установки диагноза меланомы до развития метастатической стадии составило 59,83 ± 15,1 месяца (95% ДИ 26,61–93,06). Количество метастатически пораженных органов варьировало от одного до четырех.

До назначения ниволумаба в качестве терапии метастатической меланомы пациенты получили от одной до четырех линий системного противоопухолевого лечения (паклитаксел + карбоплатин, дакарбазин, ингибиторы BRAF ± MEK, препараты интерферона альфа, ипилимумаб). Четыре пациента получили ранее одну и две линии терапии до ниволумаба соответственно, один пациент – три линии терапии, два пациента – четыре линии терапии. Один пациент из 12 получал ниволумаб в качестве первой линии терапии диссеминированной меланомы. Медиана времени от момента установки стадии IV заболевания до назначения ниволумаба составила 14,5 месяца (95% ДИ 5,69–23,0).

Молекулярно-генетический профиль опухоли был следующим: у шести пациентов не обнаружена мутация в гене BRAF, у четырех обнаружена (BRAFmut), у двух не определен статус BRAF.

Среднее значение уровня ЛДГ сыворотки крови составило 228,58 ± 55,93 ЕД/л (95% ДИ 105,48–351,68). Только у двух пациентов из 12 уровень ЛДГ превышал верхнюю границу референсных значений согласно данным лаборатории СПб ГБУЗ ГКОД.

Продолжительность лечения пациентов ниволумабом варьировала от 5 до 32 месяцев. Медиана продолжительности лечения ниволумабом составила 6 месяцев (6,00; 27,85).

Отдаленные результаты лечения ниволумабом оказались следующими: шестилетняя ВБП составила 40%, шестилетняя ОВ – 50% (рис. 1 и 2). Медиана ВБП и медиана ОВ в данной группе были сопоставимы – 64  месяца (95% ДИ 63,0–80,0).

При подгрупповом анализе выявлено, что в группе пациентов с достигнутым объективным ответом на фоне терапии ниволумабом шестилетние показатели ВБП и ОВ были лучше. Шестилетняя ВБП в группах объективного ответа и стабилизации составила 60 и 25% соответственно (р = 0,0040) (рис. 3 и 4). Шестилетняя ОВ составила 75% в группе пациентов с достигнутым объективным ответом и 25% у пациентов со стабилизацией заболевания (р = 0,0032). При сравнении групп по таким показателям, как пол, возраст (старше 65 лет и младше), период до постановки метастатической стадии заболевания, статус BRAF, общее состояние по ECOG, ЛДГ, различия в ВБП и ОВ не выявлены. Возможно, различия не достигнуты ввиду небольшой выборки.

Обсуждение

Полученные в 2021 г. шестилетние данные об эффективности комбинированного лечения ниволумабом и ипилимумабом в первой линии терапии меланомы (исследование CheckMate 067) продемонстрировали самую длительную медиану ОВ (72,1 месяца), зарегистрированную на сегодняшний день в исследованиях III фазы у пациентов с распространенной меланомой. Впервые сообщается об отдаленных результатах в этой популяции: 49% пациентов живы через шесть лет в группе комбинированной терапии, что важно с учетом возрастающего конкурирующего риска смерти от других причин. Через шесть лет медиана продолжительности ответа еще не была достигнута для обоих режимов, включающих ниволумаб, длительный клинический эффект отмечался во всех значимых подгруппах, в том числе в группах с мутацией BRAF и метастатическим поражением печени.

Анализ долгосрочной выживаемости в CheckMate 067 продолжил показывать существенное улучшение ОВ и при монотерапии ниволумабом, который в настоящее время является одним из стандартов терапии выбора первой линии для пациентов с метастатической меланомой. Медиана ОВ 36,9 месяца и шестилетняя ОВ 43%, достигнутые при использовании ниволумаба, продолжают демонстрировать впечатляющий прогресс в лекарственном лечении меланомы кожи по сравнению, например, с восьмимесячной медианой ОВ и пятилетней ОВ 10%, которые были стандартными результатами лечения десять лет назад.

Результаты нашего наблюдения в течение шести лет за 12 пациентами, получавшими терапию ниволумабом (медиана ОВ 64 месяца, шестилетняя ОВ 50%), согласуются и даже превосходят результаты исследования CheckMate 067, другие стандартные лекарственные подходы к терапии первой линии метастатической меланомы (на фоне применения пембролизумаба пятилетняя ОВ достигает 43,2%, комбинации ингибиторов BRAF и MEK – 31–35%). Это убеждает нас в том, что результаты клинических исследований могут экстраполироваться на реальную клиническую практику и часто коррелируют с результатами, получаемыми практикующими врачами. Это в свою очередь побуждает использовать в ежедневной рутинной работе и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в монорежиме.

Источник финансирования.
Не указан.

Конфликт интересов.
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.