Клинико-эндоскопические характеристики ГЭРБ у пациентов с ожирением

Рис. 1. Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от величины ИМТ

Рис. 2. Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от величины окружности талии: A – мужчины; Б − женщины

Рис. 3. Распределение пациентов по количеству набранных баллов опросника GERD-Q в зависимости от величины ИМТ

Рис. 4. Распределение пациентов по количеству набранных баллов опросника GERD-Q в зависимости от величины ОТ

Ведущие механизмы развития ГЭРБ при ожирении

Введение

В современном обществе в структуре заболеваемости преобладают хронические неинфекционные заболевания, имеющие преимущественно мультифакторный характер и гетерогенный патогенез [1].

Подход к изолированному изучению этиологии и патогенеза, эффективный для инфекционных заболеваний, неоптимален для большинства неинфекционных патологий, особенно при исследовании биопсихосоциальных психосоматических заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, синдром раздраженного кишечника и ожирение.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одним из самых распространенных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. Распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10−20%, в Москве – 23,6%, в других городах России − 13,3% [2, 3].

Согласно классическим представлениям, в основе рефлюксной болезни лежит патологический заброс кислого содержимого желудка в пищевод, приводящий к возникновению беспокоящих пациента жалоб и/или повреждению слизистой оболочки пищевода. Основными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация [4].

Дальнейшее изучение патогенеза ГЭРБ, в том числе при неэффективности кислотосупрессивной терапии, выявило существенную гетерогенность заболевания, значимое влияние на его течение ряда сопутствующих болезней. Сочетание ГЭРБ с заболеваниями желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей способствовало выделению формы болезни, в основе которой лежат смешанные гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), содержащие желудочный сок, желчь и секрет поджелудочной железы. Примером межсистемной коморбидности служит наличие у пациентов с резистентной к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) изжогой различных психопатологических состояний. Изучение данного факта позволило выявить функциональную изжогу − состояние, обусловленное висцеральной гиперчувствительностью, сопровождающей расстройства тревожного и депрессивного спектра [5, 6].

По мнению экспертов, принимавших участие в создании Лионского консенсуса в 2018 г., ГЭРБ – сложное комплексное заболевание с гетерогенной симптоматикой и мультифакторным патогенезом, при котором неэффективны упрощенные диагностические алгоритмы и безоговорочные классификации [7].

В последние годы активно изучаются ожирение и ассоциированные с ним состояния [8−11]. Взаимосвязь ГЭРБ и ожирения заслуживает особого внимания, особенно с учетом эпидемиологических данных. Наблюдаемая в настоящее время пандемия ожирения сопровождается увеличением распространенности ГЭРБ, а также трехкратным увеличением заболеваемости аденокарциномой пищевода [12].

Изучение взаимного влияния коморбидных заболеваний, в частности ГЭРБ и ожирения, способствует уточнению механизмов патогенеза, разработке эффективных вариантов профилактических и терапевтических воздействий. В частности, показано увеличение градиента давления, направленного из желудка в пищевод, по мере повышения ИМТ [13].

В статье представлены результаты наблюдательного исследования, в котором участвовали 1433 пациента с ГЭРБ, получавших терапию ИПП. Особое внимание уделяется коморбидности ГЭРБ и ожирения, влиянию ожирения на течение ГЭРБ, обсуждению возможных механизмов данной связи.

Материал и методы

В исследовании участвовали 1433 пациента (595 (42%) мужчин, 838 (58%) женщин) с ГЭРБ из Москвы, Московской области и Санкт-Петербурга. Средний возраст обследуемых составил 48 ± 16 лет. Диагноз ГЭРБ устанавливали на основании типичной клинической картины заболевания (изжога и/или регургитация) и/или выявления эрозивного эзофагита (ЭЭ), классифицируемого по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации (1995 г.). Использовались методы дифференциальной диагностики дис­пепсии [14].

У 618 (48,1%) больных диагностирована неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), у 614 (47,8%) – ЭЭ, у 35 (3,4%) пациентов – пищевод Барретта, у 7 (0,7%) − стриктуры пищевода.

Срок наблюдения за пациентами с НЭРБ и ЭЭ составил восемь недель и включал три визита, проводимых с четырехнедельным интервалом. Больным, достигшим клинической и эндоскопической ремиссии на втором визите, была назначена поддерживающая антисекреторная терапия. Пациентам с сохранявшейся симптоматикой и/или ЭЭ была продолжена терапия ИПП в прежнем объеме. 1097 (75%) пациентам назначали ИПП рабепразол (Париет®), характеризующийся высокой эффективностью и минимальным риском развития неблагоприятных лекарственных взаимодействий.

На скрининговом визите проводилось антропометрическое обследование, включавшее определение индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, пациенты с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² расценивались как пациенты с избыточным весом, пациенты с ИМТ > 30 кг/м² − как пациенты с ожирением (ИМТ 30−34,9 кг/м² – ожирение 1-й степени, ИМТ 35−39,9 кг/м² – ожирение 2-й степени, ИМТ > 40 кг/м² – ожирение 3-й степени). Абдоминальное ожирение диагностировалось у мужчин при ОТ > 94 см, у женщин − при ОТ > 80 см.

В динамике на трех визитах у пациентов оценивалась выраженность жалоб с помощью опросника GERD-Q, содержащего шесть вопросов, разбитых на три группы:

• группа A – вопросы о наличии симптомов, свидетельствующих в пользу диагноза ГЭРБ: изжога и регургитация;
• группа B – вопросы о симптомах, частое появление которых ставит диагноз ГЭРБ под сомнение: тошнота и боль в эпигастрии;
• группа C – вопросы о влиянии заболевания на качество жизни, свидетельствующие в пользу диагноза ГЭРБ: нарушение сна и прием дополнительных лекарственных препаратов в связи с имеющимися симптомами ГЭРБ.

По результатам тестирования c помощью опросника GERD-Q пациент может набрать от 0 до 18 баллов: 0–7 баллов – диагноз ГЭРБ маловероятен, 8–10 баллов – умеренно вероятен, свыше 11 баллов – высоковероятен.

У пациентов с НЭРБ конт­рольное эндоскопическое исследование не проводилось. У пациентов с ЭЭ контрольная эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) осуществлялась между четвертой и восьмой неделями в соответствии с привычной для лечащего врача практикой.

Полученные данные обрабатывались с использованием стандартного пакета программ SPSS методами параметрической и непараметрической статистики. Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты

Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от величины ИМТ представлено на рис. 1. Минимальный ИМТ пациентов составил 15,09 кг/м², максимальный – 53,99 кг/м², медиана ИМТ – 26,3 кг/м². ИМТ > 25 кг/м² отмечался у 901 (62,7%) пациента, ожирением страдали 284 (19,9%) пациента.

ИМТ участников исследования закономерно увеличивался с возрастом, при этом коэффициент ранговой корреляции Спирмена составил 0,39, что оценивается как прямая связь умеренной силы.

По данным измерения ОТ, абдоминальное ожирение выявлено у 380 (56%) женщин и 193 (39%) мужчин. Можно предположить, что именно абдоминальный фенотип ожирения увеличивает риск ГЭРБ, а ОТ имеет более высокое прогностическое значение, чем ИМТ. Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от величины ОТ представлено на рис. 2.

Среди участников исследования с избыточным весом и абдоминальным ожирением была более выражена симптоматика заболевания, оцениваемая с помощью опросника GERD-Q. С помощью критерия Манна − Уитни были выявлены достоверно более высокие результаты по опроснику GERD-Q для пациентов с ИМТ > 25 кг/м², для женщин с ОТ > 80 см и мужчин с ОТ > 94 см. Достоверно более высокие результаты при тестировании на основании опросника GERD-Q также отмечались у мужчин и пациентов старше 45 лет.

Распределение пациентов по количеству набранных баллов с помощью опросника GERD-Q в зависимости от величины ИМТ и ОТ представлено на рис. 3 и 4. Пациенты с избыточным весом (ИМТ > 25 кг/м²) набрали достоверно большее количество баллов – 10,5 ± 2,1 балла по сравнению с пациентами с ИМТ < 25 кг/м² – 8,1 ± 2,7 балла (p = 0,01) (рис. 3). Пациенты с ГЭРБ и абдоминальным ожирением также имели достоверно более высокие показатели при тестировании с помощью опросника GERD-Q – 10,3 ± 1,8 балла, чем пациенты с ГЭРБ без абдоминального ожирения – 8,7 ± 2,2 балла (p = 0,02).

При обработке данных не было выявлено достоверных отличий по ИМТ и ОТ в группе пациентов с НЭРБ и ЭЭ. При использовании Н-критерия Краскела – Уоллиса не установлено достоверного влияния ИМТ и величины ОТ на выраженность ЭЭ. Показатели ИМТ и ОТ не коррелировали с выраженностью ЭЭ по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации (1995 г.).

На втором визите, после четырехнедельной кислотосупрессивной терапии, клиническая ремиссия заболевания, оцениваемая на основании опросника GERD-Q, отмечалась у 72% пациентов. При проведении контрольной ЭГДС через четыре недели эрозии в пищеводе отсутствовали у 74% пациентов. Эпителизация эрозий отмечалась у 223 (71%) пациентов с ЭЭ степени A, 127 (68%) пациентов с ЭЭ степени B, 23 (79%) пациентов с ЭЭ степени C и у 2 (25%) пациентов с ЭЭ степени D.

Группы пациентов, клинически и эндоскопически ответивших и не ответивших на проводимую четырехнедельную кислотосупрессивную терапию, по величине ИМТ и ОТ между собой достоверно не отличались. Так, у пациентов с ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м² ремиссия заболевания отмечалась в 339 (73%) случаях, при ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² − в 407 (72%), у пациентов с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) – в 189 (71%) случаях.

К третьему визиту, через восемь недель после первичного визита и старта антисекреторной терапии, клиническая и эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 1184 (94%) пациентов.

С помощью критерия Ман­на − Уитни было выявлено влияние ИМТ и ОТ на эффективность восьминедельной терапии. Неэффективность терапии ИПП отмечалась у 11% пациентов с ожирением и 13% больных с абдоминальным ожирением. У пациентов с ИМТ < 25 кг/м² и отсутствием абдоминального ожирения неэффективность терапии зарегистрирована в 5 и 4,3% случаев (p = 0,02 и p = 0,009 соответственно). Группы пациентов, ответивших и не ответивших на терапию ИПП через восемь недель терапии, достоверно отличались по ИМТ и ОТ. В группе пациентов, у которых проводимое лечение оказалось эффективным, средний ИМТ составил 24,3 ± 3,8 кг/м², ОТ – 86,0 ± 5,1 см, в группе пациентов, не ответивших на лечение, – 28,8 ± 5,5 кг/м² и 93 ± 4,1 см соответственно (р = 0,03 и р = 0,04).

Ремиссия заболевания к восьмой неделе наблюдалась у 1140 (93%) пациентов, получавших терапию рабепразолом, и 32 (84%) пациентов, получавших терапию декслансопразолом. Сравнение с группами пациентов, получавших терапию другими ИПП, не проводилось с учетом малого количества наблюдений в группах омепразола, пантопразола и эзомепразола. Максимальная эффективность терапии (ремиссия заболевания у 989 (95%) пациентов) достигалась на фоне применения препарата Париет®.

Обсуждение

Наличие связи ожирения с ГЭРБ было продемонстрировано и в предшествующих исследованиях. Так, увеличение ИМТ на 3,5 кг/м² способствует достоверному повышению частоты и интенсивности симптомов ГЭРБ [15]. Увеличение веса на 5 кг за один год приводит к увеличению риска новых симптомов ГЭРБ в 2,7 раза [16]. В немецком исследовании вероятность ГЭРБ увеличивалась в 1,8 раза при избыточном весе и в 2,6 раза при ожирении [17].

Метаанализ 12 работ продемонстрировал, что в отличие от пациентов с ИМТ > 25 кг/м² у пациентов с ИМТ ≥ 40 кг/м² наиболее грозное осложнение ГЭРБ – аденокарцинома пищевода развивается в 4,76 раза чаще [18].

В проведенном нами исследовании у 19,9% пациентов ИМТ превышал 30 кг/м², что ниже отечественных популяционных данных.

В эпидемиологическом исследовании Эссе-РФ ожирение было выявлено у 29,7% россиян [19]. При этом более 60% участников исследования имели избыточный вес (ИМТ > 25 кг/м²), а абдоминальное ожирение диагностировалось у 56% женщин и 39% мужчин.

Данный факт может свидетельствовать о недостаточной чувствительности ИМТ при диагностике ожирения как фактора патогенеза ГЭРБ. Известно, что у пациентов с висцеральным ожирением ИМТ может быть ниже 30 кг/м² в случае недостаточности мышечной массы – так называемое саркопеническое ожирение. Данная ситуация нередко встречается у нетренированных и/или пожилых пациентов [20].

Исходя из современных представлений именно увеличение ОТ имеет большее прогностическое значение в плане повышения риска метаболических осложнений, включающих эндокринные и сердечно-сосудистые заболевания [21]. При ГЭРБ висцеральный жир, локализующийся преимущественно в брюшной полости, приводит к повышению интрагастрального давления, возникновению моторных нарушений в гастроэзофагеальной зоне, потенцирует воспалительные процессы в слизистой оболочке пищевода.

В исследовании D.A. Corley и соавт. (2007 г.) было показано, что именно висцеральное ожирение ассоциировано с более тяжелыми формами ГЭРБ, в частности с пищеводом Барретта [22].

Количество баллов по опроснику GERD-Q было достоверно выше у пациентов с ИМТ > 25 кг/м² и пациентов с абдоминальным ожирением. При этом достоверной разницы между пациентами с НЭРБ и ЭЭ, а также между пациентами с различными степенями ЭЭ по ИМТ и ОТ не обнаружено.

В ряде предшествующих исследований показано, что при увеличении ИМТ у пациентов возрастает риск более серьезного эрозивного повреждения слизистой оболочки пищевода [23]. Данный факт объясняется увеличением процента времени закисления в пищеводе в течение суток на фоне увеличения ИМТ и ОТ.

Отсутствие разницы в величине ОТ и ИМТ между пациентами с НЭРБ и ЭЭ, продемонстрированное в нашей работе, может быть связано с психологическими особенностями у ряда пациентов с ожирением. Так, большее количество баллов по опроснику GERD-Q может быть связано не только с увеличением количества и продолжительности гастроэзофагеальных рефлюксов, но и с возникающими при ожирении психологическими особенностями личности.

Как известно, ожирение коморбидно различным психопатологическим состояниям. Так, одно и более расстройств тревожного и/или депрессивного спектра имеют свыше 50% пациентов с морбидным ожирением [24]. Психопатологические состояния, влияющие на пищевое поведение, могут предрасполагать к набору веса. У ряда пациентов психологические проблемы являются вторичными по отношению к ожирению. Имеющиеся психологические расстройства могут повышать восприимчивость слизистой оболочки пищевода к ГЭР по механизму, сходному с висцеральной гиперчувствительностью [25].

Возможно, у пациентов с ЭЭ и ожирением имеет место значимое нарастание частоты, продолжительности и агрессивности ГЭР, тогда как у пациентов с НЭРБ и ожирением ведущую роль в формировании симптомов играет гиперчувствительность слизистой оболочки пищевода на фоне психологических личностных особенностей. Косвенным подтверждением данной гипотезы могут служить результаты исследования L. Murray и соавт., продемонстрировавшие, что у больных с ожирением в большей степени увеличивается риск изжоги, чем регургитации, – в 2,9 и 2,3 раза соответственно [26].

В кросс-секционном исследовании Ji Min Choi и соавт., включавшем свыше 19 000 пациентов, было продемонстрировано, что расстройства тревожного и депрессивного спектра у пациентов с НЭРБ встречаются достоверно чаще, чем у пациентов с бессимптомным ЭЭ [27].

Ведущие причины развития ГЭРБ у пациентов с ожирением представлены в таблице [13, 16, 28–33].

На фоне проводимой кислотосупрессивной терапии отмечалось достоверное улучшение клинической и эндоскопической картины через четыре и восемь недель. При этом эффективность терапии не отличалась у пациентов с ожирением и без ожирения через четыре недели. Тем не менее отличия появлялись через восемь недель. Частота клинической и эндоскопической ремиссии была выше в группе пациентов с ИМТ > 25 кг/м², а также у пациентов без абдоминального ожирения.

Снижение эффективности лечения у пациентов с коморбидностью ожирения и ГЭРБ может быть связано с выше­описанными патогенетическими особенностями течения рефлюксной болезни, обусловливающими неэффективность стандартной кислотосупрессивной терапии. Кроме того, дополнительными факторами, снижающими эффективность терапии у пациентов с ожирением, могут быть низкая приверженность рекомендациям по изменению образа жизни и фармакотерапии, изменение фармакокинетических параметров ИПП у таких пациентов (потенциальное увеличение объема распределения лекарственного препарата) [34].

Целью проведенной работы не являлось изучение эффективности различных подходов терапии ГЭРБ у пациентов с ожирением, но с учетом патогенетических особенностей вариантами усиления кислотосупрессивной терапии у пациентов с ГЭРБ и ожирением могут быть адъювантные препараты, влияющие на некислые ГЭР, – антациды, альгинаты, прокинетики, препараты урсодезоксихолевой кислоты. С учетом наличия у пациентов с ожирением психопатологических особенностей психотерапия и/или психофармакотерапия могут уменьшить выраженность симптоматики и улучшить качество жизни.

В ряде работ показано позитивное влияние снижения веса на течение ГЭРБ. B.C. Jacobson и соавт. продемонстрировали, что снижение веса у женщин на 3 кг/м² ассоциируется с уменьшением частоты и интенсивности изжоги на 40% [15]. В другой работе снижение веса на 4 кг приводило к уменьшению интенсивности симптоматики ГЭРБ на 75% [35].

Рабепразол (Париет®) является препаратом выбора у пациентов с ожирением. Согласно результатам ряда исследований, преимущество рабепразола перед другими ИПП становится более выраженным в группах пациентов с избыточным весом и ожирением [36]. Вероятно, доминирование рабепразола в структуре врачебных назначений этого наблюдательного исследования является причиной отмеченного выше отсутствия выраженных отличий эффективности терапии в группах больных с нормальным весом и ожирением. Обратите внимание: на фоне применения рабепразола (Париет®) риск развития неблагоприятных лекарственных взаимодействий минимален. Это крайне важно для полиморбидных больных, в частности пациентов с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями, которые одновременно принимают несколько лекарственных препаратов [37].

Заключение

Ожирение и ГЭРБ являются коморбидными заболеваниями, распространенность которых в XXI в. увеличивается. Избыточный вес и ожирение влияют на патогенез, клинические и эндоскопические проявления ГЭРБ, снижают эффективность стандартной кислотосупрессивной терапии.

Значимая распространенность ожирения и ГЭРБ в популяции, их частое сочетание обусловливают необходимость проведения дальнейших клинических исследований, разработку алгоритмов ведения таких пациентов, направленных на повышение эффективности профилактических  и терапевтических воздействий.