Симптомы диспепсии и их динамика после эрадикации H. pylori. Итоги образовательно-исследовательского проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависимых заболеваний»

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Рис. 1. Распределение пациентов по тяжести общего состояния согласно Опроснику «7×7»

Рис. 2. Влияние курения на клинические проявления диспепсии на первом визите по результатам Опросника «7×7» (дисперсионный анализ)

Рис. 3. Характер проявлений диспепсического синдрома на момент включения в исследование и после проведенной эрадикации

Таблица 2. Выраженность жалоб пациентов к моменту окончания исследования в зависимости от успешности эрадикационной терапии

Рис. 4. Частота синдрома диспепсии до и после эрадикации в зависимости от используемых антибактериальных схем

Таблица 3. Общая частота, интенсивность и продолжительность различных типов нежелательных явлений (НЯ)

Таблица 4. Нежелательные явления (НЯ) при наиболее частых схемах лечения H. pylori (n = 239)

Таблица 5. Частота возникновения антибиотик-ассоциированной диареи в зависимости от антибиотика и его комбинаций с другими антибактериальными средствами, n = 99

Helicobacter pylori (H. pylori) – одна из самых распространенных инфекций в мире, доминирующий этиологический фактор атрофического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы и экстранодальной В-клеточной MALT-лимфомы желудка [1]. Несмотря на то что инфекция H. pylori у всех инфицированных индивидуумов вызывает воспалительные изменения в слизистой оболочке желудка [2], она часто не имеет клинических проявлений.

До недавнего времени полагали, что хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori, не является причиной возникновения диспепсических симптомов, однако в последние годы эта точка зрения претерпела существенные изменения. Киотский консенсус выделил отдельную форму заболевания – «диспепсия, ассоциированная с инфекцией Н. pylori», что нашло свое отражение и в рекомендациях «Маастрихт V» [1, 2].

Известно, что инфекция H. pylori может замедлять эвакуаторную функцию желудка за счет инактивации фазы III мигрирующего моторного комплекса [3], а также изменять выработку желудочной кислоты, влияя на секрецию гастрина и соматостатина [4]. Кислотное воздействие на двенадцатиперстную кишку вызывает воспаление слизистой оболочки низкой степени активности, повышение ее проницаемости, нарушение антродуоденальной координации, следствием чего являются замедление опорожнения желудка и возникновение чувства переполнения в эпигастральной области, вздутие живота и боль в эпигастрии [5]. Помимо этого, инфекция изменяет продукцию грелина, который участвует в секреции кислоты, формировании пищевого поведения и регуляции перистальтики [6].

Основным доказательством роли H. pylori в формировании симптомов диспепсии являются данные клинических исследований, демонстрирующих купирование симптоматики после эрадикации микроорганизма. В Кокрановском метаанализе, включавшем 3566 человек, было показано исчезновение симптомов диспепсии после проведения антихеликобактерной терапии, при этом снижение относительного риска составило 10% (95% доверительный интервал (ДИ) 6–14), а число больных, которых необходимо пролечить, чтобы достичь благоприятного исхода (NNT) – 14 (95% ДИ 10–25). При этом нивелирование симптоматики в конечном счете происходит почти в 40% случаев успешно эрадицированных больных [7].

Тем не менее исследования по влиянию эрадикации на купирование диспепсии показывают противоречивые результаты и продолжаются до настоящего времени [8]. Одной из причин гетерогенности результатов являются различия в уровне инфицированности, обусловленные популяцией и региональными особенностями. Так, подгрупповая оценка работ из азиатского региона в метаанализе S.J. Kang и соавт. (2019), включающем 18 РКИ, не показала статистически значимого воздействия эрадикации на диспепсию у пациентов в восточных странах [9].

В рамках образовательно-исследовательского проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависимых заболеваний» нами была проведена оценка характера и выраженности клинических проявлений H. pylori-ассоциированной патологии и влияния эрадикации на динамику симптомов у пациентов Европейской части России.

Материал и методы

В анализ были включены 1474 пациента в возрасте от 18 до 87 лет (средний возраст – 45,7 года) с подтвержденной инфекцией H. pylori, наблюдавшиеся амбулаторно у 188 врачей Москвы, Московской области и Санкт-Петербурга.

Согласно дизайну исследования, пациенты трижды получали консультации гастроэнтеролога с интервалом в четыре недели. При включении в исследование оценивали жалобы пациентов, анамнез, демографические характеристики, статус курения, наследственность, предшествующую фармакотерапию, выполняли общеклиническое обследование.

Каждый визит предполагал балльную оценку пациентами тяжести своего состояния, а также наличие и выраженность симптомов и их динамики с помощью Опросника «7×7» (семь симптомов за семь дней). В зависимости от полученной суммы баллов тяжесть состояния пациента оценивали следующим образом [10]:

• 0–1 – здоров, нет расстройства;
• 2–6 – пограничное расстройство;
• 7–12 – легкое расстройство;
• 13–18 – умеренно выраженное расстройство;
• 19–24 – выраженное расстройство;
• 25 и более – тяжелое расстройство.

Анализировали данные о нежелательных реакциях. Приверженность лечению изучалась путем заполнения теста Мориски – Грина. Все полученные данные регистрировали в истории болезни в электронном виде.

Диагностику инфекции H. pylori и последующий контроль эрадикации осуществляли с помощью доступных в реальной клинической практике различных инвазивных и неинвазивных методик. До проведения оценки эффективности эрадикации выдерживали минимальный четырехнедельный интервал после окончания курса антибактериальной терапии.

Результаты

Общая клиническая характеристика пациентов (n = 1474) представлена в табл. 1. Исследуемая группа была представлена в основном мужчинами европеоидной расы среднего возраста. Преобладали больные с хроническим гастритом (48,6%), функциональной диспепсией (18,8%), язвенной болезнью (20,6%). В 16,2% случаев врачами не была указана нозологическая форма. В единичных случаях (0,5%) показанием к эрадикации были сочетанные формы заболеваний (функциональная диспепсия и гастрит).

Среди потенциальных факторов риска возникновения диспепсии и эффективности эрадикации было оценено курение: 19% пациентов были активными курильщиками, 12,3% курили ранее. Также была проанализирована отягощенная наследственность: в 14% случаев в анализируемой группе пациенты указали наличие родственников, больных раком желудка, в 23% – язвенной болезнью.

На первом визите, согласно Опроснику «7×7», большинство H. pylori-позитивных больных оценивали тяжесть своего состояния как легкое и умеренно выраженное расстройство (рис. 1). Средняя сумма баллов при включении в исследование составила 12,5 (минимум 0 баллов, максимум 35 баллов), жалобы не предъявляли 78 человек (5,4%).

Через две и шесть недель после завершения эрадикации количество больных без симптомов выросло соответственно до 29,2 и 65,6%, а доля пациентов с пограничным состоянием составила 48,7 и 28,4%, что свидетельствует о выраженном положительном эффекте проведенной эрадикации на самочувствие пациентов. Средняя сумма баллов по шкале диспепсии Опросника «7×7» для второго визита была 4,5 (минимум 0 баллов, максимум 23 балла), что соответствует понятию «пограничное расстройство». На третьем визите состояние большинства пациентов было оценено как «нет расстройства» (среднее значение 1,7 балла; с диапазоном от 0 до 17 баллов).

К третьему визиту ни один из пациентов не указывал на наличие выраженного и тяжелого расстройства. При сохранении симптомов ко второму визиту подавляющее большинство из них было расценено как легкое расстройство (18,2%), умеренно выраженные жалобы были зафиксированы у 42 пациентов (3,1%), выраженное расстройство – у трех человек.

Не была выявлена корреляция жалоб с возрастом и расовой принадлежностью H. pylori-позитивных пациентов. В то же время дисперсионный анализ показал наличие достоверной связи курения и выраженности диспепсических проявлений у пациентов с инфекцией H. pylori (рис. 2).

До лечения подавляющее большинство больных (69,3%) беспокоили симптомы, характерные для смешанной формы диспепсии (рис. 3). Боль и/или жжение в эпигастрии отмечали 18,5%, на чувство переполнения в области желудка и/или раннее насыщение указали только 1,8% опрошенных, жалобы отсутствовали у 10,4% H. pylori-положительных пациентов. В большинстве случаев больные указывали на минимальную или умеренную степень тяжести симптомов.

После проведения эрадикации характер жалоб изменился. У большей части пациентов (79,4%) симптомы диспепсии были полностью купированы, 7,7% больных одновременно беспокоили боли в эпигастрии и симптомы постпрандиального дистресс-синдрома, изолированный болевой синдром был зафиксирован в 8,1% наблюдений. По сравнению с первым визитом обращал на себя внимание более чем двукратный рост доли пациентов, испытывающих постпрандиальные жалобы (4,8% vs 1,8%).

В случае успешной эрадикации выраженность жалоб к третьему визиту была достоверно ниже (табл. 2).

Анализ используемых схем эрадикации показал, что чаще всего в качестве терапии первой линии в Москве и Санкт-Петербурге используются схемы, содержащие четыре компонента: классическая квадротерапия (40,1%) и тройная терапия, усиленная висмутом (31,6%). Классическую тройную терапию применяли только у одного из пяти пациентов (18,9%), у 7,4% использовали гибридную терапию без препаратов висмута, в 1% случаев врачи назначали последовательную терапию без препаратов висмута или монотерапию H. pylori пробиотиком с лизатами Lactobacillus reuteri.

В преобладающем большинстве случаев (84,3%) в качестве ингибитора протонной помпы (ИПП) в схемах эрадикации назначали рабепразол, при этом 96,3% врачей отдали предпочтение оригинальному препарату Париет®.

Выбор данного ИПП был обусловлен его приоритетным местом в национальных и международных клинических протоколах эрадикационной терапии [1, 11, 12]. Париет® (рабепразол) отличается от других ИПП минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, давая более предсказуемый антисекреторный эффект, так как он, в отличие от других ИПП, метаболизируется преимущественно в результате неферментативного процесса [12]. На выбор препарата Париет® (рабепразола) влияли и его плейотропные эффекты: способность снижать двигательную активность H. pylori, переводить ее в вегетативную форму, увеличивая доступность и чувствительность бактерии к антибиотикам [13], а также способность препарата Париет® стимулировать секрецию муцинов, обладающих антихеликобактерной активностью [14, 15]. Стоить отметить, что данный эффект был отмечен только у рабепразола и отсутствовал или был существенно менее выражен у других ИПП [16].

Вне зависимости от назначенных схем антибактериальной терапии у пациентов было отмечено значительное уменьшение симптомов диспепсии (рис. 4).

Как минимум одно нежелательное явление (НЯ) было отмечено у 24,9% пациентов, участвующих в исследовании (табл. 3). Зафиксировано девять типов различных побочных реакций терапии, из которых наиболее частыми были диарея (7,6%), общее недомогание (5,5%), боль в животе (2,1%) и головная боль (1,9%); большинство из них (79,7%) были легкими. Средняя общая продолжительность НЯ составила 5,3 ± 3,1 дня, длительность – от одного до 20 дней.

Наибольшая частота НЯ наблюдалась при классической квадротерапии с висмутом, содержащей ИПП, соли висмута, метронидазол и тетрациклин (54,4%), а также при классической тройной терапии, усиленной висмутом (28%). Классическая тройная терапия способствовала возникновению НЯ в 13,8% случаев, гибридная и последовательная терапия – в 2,1 и 1,7% соответственно. При монотерапии пробиотиком с лизатами бактерии Lactobacillus reuteri у пациентов не были отмечены побочные эффекты (табл. 4).

Вне зависимости от назначенной схемы самым частым НЯ была диарея. Амоксициллин в двойных схемах или при применении в составе комбинированных схем был самой частой причиной антибиотик-ассоциированной диареи (94,9% от всех пациентов с диареей). Наиболее частая комбинация, приводящая к послаблению стула, – совместное применение амоксициллина и кларитромицина (81,8%). Реже всего диарея возникала на фоне приема левофлоксацина (5,1%) и тетрациклина (2,0%). Частота возникновения антибиотик-ассоциированной диареи в зависимости от вида антибиотика и его комбинаций с другими антибактериальными средствами представлена в табл. 5.

Серьезные НЯ (аллергия, крапивница, токсико-аллергический дерматит, артралгия и диарея) возникли у девяти пациентов. Досрочно прекратили лечение из-за побочных реакций 15 человек.

Приверженность лечению оценивали с помощью теста Мориски – Грина на втором визите. Из 1347 пациентов, прошедших тест, приверженными оказались 71,6%, недостаточно приверженными – 17,7%, отсутствие комплаенса отмечено у 10,7%.

Обсуждение

С момента открытия H. pylori Уорреном и Маршаллом в 1983 г. знания о распространенности и клиническом значении данной инфекции значительно расширились. Инфекция H. pylori поражает миллионы людей во всем мире и рассматривается как один из причинных факторов диспепсии [17].

Одним из подтверждений причинно-следственной связи является тот факт, что острая ятрогенная инфекция или самозаражение приводит к возникновению острых симптомов диспепсии [18, 19], хотя эти симптомы являются транзиторными у большинства пациентов [19, 20].

Несмотря на то что ожидаемая продолжительность жизни больных с диспепсией не сокращается [21], данное состояние оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов, увеличивает прямые медицинские расходы и косвенные затраты из-за отсутствия на рабочем месте или более низкой производительности труда, а также оказывает влияние на семейные отношения [22], что обусловливает постоянный поиск наиболее эффективных подходов к терапии.

Эрадикация H. pylori служит терапией первого выбора у H. pylori-позитивных больных с синдромом диспепсии [1, 2, 5, 23].

Ряд исследований говорит об отсроченной перспективе контроля симптомов диспепсии после эрадикации, когда клиническое улучшение наблюдается только через 6–12 месяцев после успешно проведенной терапии [2, 9]. В то же время облегчение симптомов диспепсии через три месяца после успешной эрадикации H. pylori рассматривается как положительный прогностический фактор стойкого купирования симптомов диспепсии через один год [24]. В последнее время публикуются работы, свидетельствующие о возможности гораздо более ранней оценки эффекта эрадикации на течение диспепсии. Так, в работе M. Tsuda и соавт. (2020) с помощью специального опросника определили примерно у 60% больных с диспепсией, инфицированных H. pylori, в течение одного месяца после эрадикации, были ли симптомы диспепсии связаны с этой инфекцией (чувствительность – 64,3%, специфичность – 56,3%) [25].

В нашем исследовании пациенты находились под наблюдением врача в течение двух месяцев. Через две недели после завершения эрадикации у большей части больных наблюдалось облегчение симптоматики с полным разрешением симптомов у 65,6% пациентов к восьмой неделе исследования, что говорит о высокой способности эрадикационной терапии купировать диспепсические симптомы.

Точные механизмы, приводящие к разрешению симптомов диспепсии у части пациентов после эрадикации, до конца не известны. Но необходимо принимать во внимание, что симптоматическое улучшение после антибиотикотерапии может быть связано в том числе и с воздействием антибактериальных препаратов на микробиоту, отличную от инфекции H. pylori, поскольку эрадикационная терапия никогда не применялась в группе пациентов с негативным хеликобактерным статусом [26].

Хотя большинство H. pylori-позитивных больных, включенных в наше исследование, оценивали свое состояние как легкое и умеренно выраженное расстройство, в дисперсионном анализе была показана достоверная связь курения и выраженности диспепсических проявлений. С учетом данных о двукратном повышении риска диспепсии у курильщиков [27] и нормализации двигательной функции желудка при прекращении курения [28], у всех H. pylori-позитивных пациентов с симптомами диспепсии отказ от курения должен рассматриваться как обязательная рекомендация при лечении.

Нами не была выявлена корреляция жалоб с возрастом и расовой принадлежностью H. pylori-позитивных пациентов, что связано с небольшой долей азиатов (3,7%). При этом опубликованные исследования свидетельствуют об отличиях в клиническом ответе на эрадикацию в азиатской и европейской популяциях [9, 29]. Мы не проводили оценку влияния пола и массы тела на эффективность эрадикации в купировании симптомов диспепсии, но в литературе есть данные о том, что мужской пол и избыточная масса тела – факторы, связанные с лучшим клиническим ответом [30].

В нашем исследовании у подавляющего большинства больных (69,3%) были выявлены жалобы, характерные для смешанной формы диспепсии. Изолированный вариант синдрома боли в эпигастрии (СБЭ) и постпрандиального дистресс-синдрома (ППДС) был отмечен у 18,5 и 1,8% опрошенных соответственно. После лечения у большей части пациентов диспепсические жалобы были полностью купированы (79,4%), но обращал на себя внимание более чем двукратный рост относительного числа пациентов, испытывающих постпрандиальные жалобы (4,8% vs 1,8%). Возможно, это связано с возникновением у части пациентов жалоб de novo, не как отражение отсутствия эффекта от проводимой терапии или ухудшения течения заболевания, а как НЯ эрадикационной терапии.

Сложно оценить совпадение наших результатов с имеющимися литературными данными, так как эпидемиологические исследования, оценивающие распространенность отдельных субтипов диспепсии и ее сочетанных форм, продемонстрировали конфликтные результаты с превалированием в популяции или СБЭ, или ППДС, в зависимости от региона, выбора субъектов исследования (амбулаторные пациенты или население в целом) и дизайна работы [31].

Некоторые исследования, оценивавшие эффект эрадикационной терапии на отдельные симптомы дис­пепсии, показали значительное ее влияние на боль и жжение в эпигастрии, но не на ощущение раннего насыщения или постпрандиальную тяжесть в желудке. Был сделан вывод, что пациенты с СБЭ могут получить больше пользы от эрадикационной терапии [32]. Напротив, Y.J. Fang и соавт. (2015) обнаружили, что H. pylori ассоциирован с изолированным вариантом ППДС (отношение шансов (ОШ) 1,86; 99,5% ДИ 1,01–3,45), но не с «чистым» СБЭ (ОШ 1,43; 99,5% ДИ 0,72–2,84) или сочетанной формой расстройства (ОШ 1,12; 99,5% ДИ 0,55–2,28). Авторы предположили, что это может быть связано с более высокой распространенностью положительных штаммов CagA при ППДС и опосредовано выраженностью воспаления в антральном отделе желудка [33].

Вопрос о более эффективной схеме для купирования симптомов диспепсии при эрадикации до настоящего времени не решен. Имеющиеся работы свидетельствуют о том, что последовательная терапия не имеет преимуществ по сравнению со стандартной тройной терапией как в отношении облегчения симптомов, так и в отношении показателей эффективности эрадикации [34]. Также неизвестно, полезно ли добавление субсалицилата висмута для ослабления симптомов диспепсии.

В нашей работе вне зависимости от назначенных схем антибактериальной терапии у пациентов отмечалось значительное уменьшение симптомов диспепсии. Две схемы (гибридная и последовательная) характеризовались наименьшим процентом больных с сохраняющимися проявлениями диспепсии после эрадикации. Однако мы не склонны делать вывод о преимуществе данных схем, так как в нашей предыдущей работе было показано, что наблюдается крайне широкая вариабельность понимания врачами Санкт-Петербурга и Москвы понятия «гибридная схема» и других, не так часто используемых в клинической практике схем. Так, было выявлено, что любая схема терапии, подразумевающая изменение в режиме приема антибиотиков или их неклассическом сочетании, являлась основанием для указания термина «гибридная» в заполняемых электронных историях болезни [35].

В ряде работ отмечено, что наиболее эффективный режим эрадикации H. pylori при диспепсии для облегчения симптомов – это режим лечения на основе метронидазола. Применение метронидазола имеет преимущества также при overlap-синдроме H. pylori-ассоциированной диспепсии с синдромом избыточного бактериального роста или дисбактериозом [36].

Современные схемы эрадикационной терапии хорошо переносятся и, как правило, вызывают побочные эффекты минимальной степени выраженности и чаще всего только во время лечения. В проведенной нами работе о НЯ сообщили 24,9% пациентов, большинство побочных реакций (79,7%) были минимальной степени выраженности со средней продолжительностью 5,3 ± 3,1 дня. Наиболее часто пациенты жаловались на диарею (7,6%), общее недомогание (5,5%) и боль в животе (2,1%), что соответствует характеру жалоб у пациентов, оцененных в рамках Европейского регистра ведения инфекции H. pylori (Hp-EuReg) и описанных в Кокрановском обзоре [37, 38].

Наличие побочных эффектов привело к отмене терапии у 1% пациентов, что говорит о хорошей переносимости схем и отсутствии значимого влияния побочных эффектов на соблюдение режима лечения.

Экономический анализ показывает, что эрадикация H. pylori может быть наиболее экономически эффективным подходом у пациентов с диспепсией, если распространенность инфекции H. pylori в популяции составляет > 5% [39]. Стратегия «test and treat» и эрадикация у пациентов с диспепсией оказалась более рентабельной, чем экстренная эндоскопия [40], а эрадикация H. pylori оказалась более рентабельным подходом для инфицированных пациентов с диспепсией по сравнению с альтернативными подходами, подразумевающими длительное лечение [41].

В странах, где эндоскопия технически и материально доступна, ее проведение считается более эффективной мерой, чем эмпирическое лечение диспепсии, поскольку исключение органических заболеваний с помощью эндоскопии успокаивает и, следовательно, приводит к большей удовлетворенности пациентов [22]. В нашем исследовании эндоскопическая оценка была проведена у подавляющего большинства пациентов до терапии и в 36,9% случаев после эрадикации. Такой подход характерен для Российской Федерации [42, 43] и позволяет исключить онкологическую патологию, что, по всей видимости, способствует снижению уровня тревожности и стресса и является одним из факторов, настраивающих пациента на более эффективное лечение. Кроме того, P. Moayyedi и соавт. [7] предположили определенную роль плацебо-эффекта при лечении пациентов с симптомами диспепсии.

Заключение

Наша работа показала, что частота встречаемости H. pylori-ассоциированной диспепсии значительно выше, чем считалось ранее. У 79,4% пациентов с инфекцией H. pylori произошло полное купирование жалоб через шесть недель после проведения эрадикационной терапии. Современные схемы эрадикации хорошо переносятся и не приводят к отмене терапии даже при наличии жалоб у пациентов. Таким образом, эрадикационная терапия по своим клиническим и потенциальным экономическим эффектам превосходит любые другие консервативные подходы в ведении пациентов с синдромом диспепсии.