Клинико-лабораторные особенности подростков с нарушениями социально-учебного функционирования

Рис. 1. Частота встречаемости продромальных психопатологических (А) и соматических (Б) симптомов по опроснику DEEP-IN

Содержание метаболитов в моче

Рис. 2. Процентное соотношение подростков основной группы (А) и группы сравнения (Б) по метаболитам энергетического метаболизма

Рис. 3. Процентное соотношение подростков основной группы (А) и группы сравнения (Б) по метаболитам интоксикационно-детоксикацинного статуса

В последние годы исследователи особое внимание уделяют поиску ранних клинических и биологических предикторов психических расстройств для проведения мероприятий по их первичной профилактике. Такая амбициозная задача обладает большим потенциалом в отношении отсрочки начала заболевания или даже его полного предотвращения с сохранением психического здоровья и высокого качества жизни. Для проведения подобных поисковых исследований необходимо правильно подобрать фокусную группу условно здоровых лиц с риском развития ментальной патологии.

Формирование указанной фокусной группы сопровождается рядом трудностей, прежде всего из-за проспективного дизайна исследований, требующих верификации развития или отсутствия развития психической патологии в ходе катамнестического наблюдения. Кроме того, так называемые продромальные симптомы не всегда свидетельствуют о психическом неблагополучии, которое может ассоциироваться с биохимическими маркерами, в том числе маркерами воспаления, развивающегося по различным сценариям [1], что позволяет предположить риск развития психического расстройства. Наконец, по данным катамнестических исследований, у подростков на инициальных этапах встречаются не только психические, но и отдельные соматические аномалии, которые в силу нестойкости и изменчивости служат своеобразным эквивалентом психопатологических расстройств и также могут рассматриваться как продромальные симптомы [2].

Как известно, начало расстройств аффективного и шизофренического спектра относится к подростковому возрасту [3], когда возникают первые неспецифические симптомы будущего заболевания. В подавляющем большинстве случаев ранними предвестниками являются отдельные депрессивные симптомы, не отвечающие по степени выраженности критериям клинического депрессивного расстройства, а также отдельные симптомы снижения уровня социально-учебного функционирования [4]. Таким образом, к клиническим факторам риска относят первые признаки изменения настроения, поведения и социальной активности в подростковом возрасте.

К биологическим маркерам риска развития психической патологии можно отнести первые признаки начинающегося хронического воспаления, а также связанного с ним окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, метаболического и энергетического дисбаланса, ключевая роль которых в патогенезе психопатологических расстройств в настоящее время не вызывает сомнений [5–8]. Поддержанию хронического воспаления способствует как генетическая предрасположенность, так и ряд экзогенных факторов: хронический стресс, нарушение микробиома кишечника, хронические соматические заболевания, образ жизни (неправильное питание, некачественный сон, недостаточная физическая активность и проч.) [9, 10]. Как следствие – чрезмерная активация иммунной системы, сопровождающаяся повышением уровня провоспалительных молекул и изменением гематологических коэффициентов воспаления [11, 12], увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, индукция и/или поддержание нейровоспаления и развитие психопатологической симптоматики.

Предположительно изменение уровня молекулярных маркеров, отражающих нарушение указанных патофизиологических процессов, может дополнить выявленные при клиническом обследовании отдельные нарушения настроения, поведения и функционирования у условно здоровых подростков. Наблюдение за изменением таких маркеров в дальнейшем призвано обеспечить более тщательную оценку динамики психических расстройств.

В настоящее время отмечается дефицит клинико-биологических исследований ранних этапов психической патологии. При этом в отечественной литературе нам не удалось найти подобных публикаций, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель данного пилотного исследования – выявить клинико-психопатологические и метаболические особенности у условно здоровых подростков с отдельными изменениями настроения, поведенческими аномалиями, снижением успеваемости, конфликтными взаимоотношениями и сопоставить их с данными подростков без указанных изменений психики.

Материал и методы

В пилотное исследование было включено 19 подростков, разделенных на две группы, сопоставимые по половозрастным характеристикам. Исследуемую (основную) группу составили десять условно здоровых подростков (три девушки, семь юношей; средний возраст – 14,2 ± 1,6 года), родители которых обратились за консультацией к психиатру в рамках профилактического осмотра. Причиной обращения за консультацией стали отдельные изменения настроения, поведенческие аномалии, снижение успеваемости, конфликтные взаимоотношения. Группу сравнения представляли девять подростков без изменений психики.

Критерии включения:

• возраст 12–17 лет;
• согласие подростка и родителей на участие в исследовании;
• наличие отдельных жалоб на состояние психического здоровья и/или нарушение в социально-учебном функционировании;
• балл по шкале депрессии Гамильтона < 8, что соответствует норме.

Критерии невключения:

• наличие очерченной клинической симптоматики, соответствующей диагностическим критериям психической патологии по Международной классификации болезней 10-го пересмотра;
• стойкое снижение учебно-социальной адаптации в течение не менее 12 месяцев до обследования;
• отчетливые негативные изменения личности;
• соматические и неврологические заболевания в стадии обострения;
• острые воспалительные заболевания.

Для верификации отсутствия текущего депрессивного состояния применяли шкалу депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS). Все подростки набрали менее 8 баллов, средний балл по шкале – 5,2 ± 1,7.

У всех участников исследования применяли опросник для прогнозирования депрессии (DEpression Early Prediction-INventory, DEEP-IN) [13].

Лабораторное обследование заключалось в определении уровня органических кислот (60 метаболитов) в моче подростков с использованием высокочувствительного аналитического метода газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (лаборатория «Хромолаб»). Органические кислоты – соединения, образующиеся в результате многочисленных обменных реакций и являющиеся промежуточными продуктами распада белков, жиров, углеводов, витаминов и других соединений. Исследование на органические кислоты дает комплексное представление о воспалительном и метаболическом статусе и позволяет оценить выработку клеточной энергии, детоксикацию, обмен нейромедиаторов, выявить дефицит витаминов и антиоксидантов, окислительный стресс, избыточный рост ряда кишечных микроорганизмов, то есть многих процессов, связанных с  развитием как соматической, так и психической патологии.

Энергетический метаболизм оценивали по уровню метаболитов катаболического обмена, отражающих статус гликолиза (молочная, пировиноградная кислоты), цикл Кребса (лимонная, цис-аконитовая, изолимонная, 2-кетоглутаровая, янтарная, фумаровая, яблочная кислоты), кетогенез (ацетоуксусная, 3-гидроксимасляная, малоновая кислоты), бета-окисление (глутаровая, себациновая, адипиновая, субериновая, этилмалоновая кислоты), достаточность обмена коэнзима Q10 (меглутол), обмен разветвленных аминокислот (2-кетоизовалериановая, 3-метил-2-оксовалериановая, 4-метил-2-оксовалериановая, 3-гидроксиизовалериановая, 2-гидроксиизовалериановая, 3-метилглутаровая кислоты, изовалерилглицин, 3-метилкротонилглицин).

Интоксикационно-детоксикационный статус оценивали по метаболитам, отражающим состояние систем печеночной детоксикации: кофакторного метилирования (формиминоглутаминовая, метилмалоновая кислоты), синтеза глутатиона (2-гидроксимасляная, пироглутаминовая кислоты), процессов конъюгации с глицином (бензойная, гиппуровая кислоты), а также интоксикаций – эндогенных (N-ацетил-L-аспартиковая, оротовая, в том числе молочная, фумаровая, ацетоуксусная, 3-гидроксимасляная кислоты) и связанных с дисбиозом кишечника (трикарбаллиловая, 3-индолилуксусная, кофейная, винная, лимонно-яблочная кислоты).

В качестве маркеров воспаления использовались метаболиты кинуренинового пути обмена триптофана (кинуреновая, ксантуреновая, хинолиновая, пиколиновая кислоты).

Значения показателей метаболитов органических кислот в моче подростков основной группы (n = 10) и группы сравнения соответствующего возраста без поведенческих и функциональных аномалий (n = 9) сопоставляли с референсными интервалами, предоставленными лабораторией. Определяли долю пациентов в исследуемых группах с концентрациями метаболитов, выходящими за пределы референсных интервалов.

Все несовершеннолетние участники исследования и их родители подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 3 от 3 апреля 2025 г.).

Статистические методы включали оценку параметрического распределения с расчетом коэффициента Шапиро – Уилка. Из-за отсутствия нормального распределения показателей для оценки статистической значимости различий между группами применяли тест Манна – Уитни с расчетом дельты Клиффа. Последняя позволяет оценить размер эффекта различия между группами. В частности, в отсутствие у показателей статистической значимости по тесту Манна – Уитни размер эффекта может оцениваться как умеренный при значениях 0,147 ≤ d < 0,33, большой – 0,33 ≤ d < 0,474, очень большой – d ≥ 0,475 [14]. Статистический анализ выполняли с помощью программ MS Excel, Statistica.

Результаты

На момент обследования у всех подростков выявлялся хотя бы один симптом по опроснику DEEP-IN. Медианное значение набранных по опроснику продромальных симптомов составило 9 (8; 10). У всех подростков также были обнаружены психопатологические симптомы (медианные значения – 5 (4; 5)) и соматические симптомы (медианные значения – 5 (3,25; 6)).

Частота встречаемости психопатологических и соматических симптомов по опроснику DEEP-IN показана на рис. 1.

Среди психопатологических симптомов чаще всего встречалась эмоциональная лабильность (60%), которая проявлялась более длительными и яркими эмоциональными реакциями в ответ на внешние провоцирующие факторы, а также аутохтонно возникающие колебания настроения в течение дня. С равной частотой (по 40%) фиксировались недостаток энергии, социальная изоляция и трудности концентрации внимания. Подростки отмечали повышенную утомляемость в течение дня, жаловались на усталость и недостаток энергии, отказывались от посещения кружков и секций, в которые ранее с удовольствием ходили после школы. Отмечалась социальная изоляция с отказами проводить время в компании друзей и родственников. Возникали трудности с концентрацией внимания при выполнении учебных задач, что сопровождалось отвлекаемостью, невозможностью сосредоточиться на одном деле. В ответ на уговоры и требования со стороны родителей подростки демонстрировали реакции раздражения с элементами вербальной и/или физической агрессии.

Среди соматических симптомов на первый план выходили явления неспецифического соматического неблагополучия (70%) с неприятными или болезненными ощущениями в проекции внутренних органов (преимущественно сердце, желудок, кишечник) или конечностей (мышечные и суставные феномены), которые при физикальном и инструментальном обследовании не обнаруживали отчетливой патологической почвы. В 70% случаев у подростков в последние 12 месяцев участились случаи развития острых вирусных и бактериальных инфекций (чаще ларингит, ринит), воспалительных заболеваний кожи (юношеские акне). У 60% подростков имели место отчетливые гастроинтестинальные жалобы не только с болью в различных отделах желудочно-кишечного тракта, но и с другими симптомами (тошнота, отвращение к определенным пищевым продуктам, рвота, изменение веса). В 60% случаев подростки жаловались на нарушения сна с трудностями засыпания или частыми ночными пробуждениями, при этом ранние пробуждения для них были нехарактерны. У половины обследованных отмечались респираторные жалобы с ощущением неполноты вдоха, одышкой на фоне отсутствия заболеваний дыхательных путей.

В таблице представлены результаты анализа мочи на органические кислоты, достоверно отличающиеся в обследуемых группах как по тесту Манна – Уитни, так и по размеру эффекта различия (дельта Клиффа).

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что статистически достоверные отличия энергетического метаболизма между группой сравнения и основной группой выявлены по показателям цикла Кребса, кетогенеза, обмена разветвленных аминокислот. При этом наблюдалось как повышение, так и уменьшение концентрации метаболитов в моче.

В цикле Кребса выявлено статистически значимое снижение уровней 2-кетоглутаровой и янтарной кислот (тест Манна – Уитни) и некоторое увеличение содержания цис-аконитовой, изолимонной и фумаровой кислот (рис. 2).

При анализе кетогенеза установлено статистически достоверное снижение содержания 3-гидроксимасляной кислоты, что согласуется с выявленным увеличением уровня малоновой кислоты, ингибирующей транспорт жирных кислот в митохондрии [15].

Анализ обмена разветвленных аминокислот выявил статистически значимое снижение уровня ряда первичных метаболитов – 2-кетоизовалериановой (тест Манна – Уитни) и 3-метил-2-оксовалериановой кислоты и повышение содержания ряда вторичных – 3-метилглутаровой кислоты (тест Манна – Уитни) и 3-метилкротонилглицина.

Дисбаланс гликолиза проявлялся в разнонаправленных изменениях уровней метаболитов (молочная, пировиноградная кислоты) (рис. 3).

Обсуждение

Полученные данные позволяют предположить, что возникновение первых продромальных симптомов, свидетельствующих о начальных признаках нарушения социального и учебного функционирования, имеет биологическую основу. В первую очередь это проявляется дисбалансом энергетического метаболизма с превалированием дефицитарности цикла Кребса и углеводного обмена при активации компенсаторного процесса – катаболизма разветвленных аминокислот, но не процесса кетогенеза жирных кислот. Эти данные говорят о субкомпенсированной митохондриальной дисфункции.

Оценка маркеров детоксикационного статуса выявила статистически значимые отличия в уровнях 2-гидроксимасляной и гиппуровой кислот: в основной группе наблюдалось умеренное увеличение этих показателей. Повышение содержания 2-гидроксимасляной кислоты указывает на усиленный синтез глутатиона [16], что является признаком активации антиоксидантной системы и индикатором повышенной токсической нагрузки.

Оценка процессов конъюгации бензойной кислотой с глицином, приводящих к образованию гиппуровой кислоты в печени, указывает на активацию детоксикационного процесса, что дополняет также статистическое значимое увеличение уровня гиппуровой кислоты [17, 18].

Содержание маркеров нарушения микробиома (уровни бензойной и трикарбаллиловой кислот) было повышено в обеих группах по сравнению с референсными интервалами. Однако, как показывает проведенный анализ, в основной группе нарушение микробиома сопровождалось субкомпенсированным статусом энергетического метаболизма, митохондриальной функции, а также активацией систем детоксикации.

Изменений показателей маркеров хронического воспаления, оцениваемого по метаболитам кинуренинового пути триптофана, не выявлено. Вероятно, для оценки воспалительного статуса необходимо расширить лабораторную панель маркеров.

Таким образом, в клинической группе наблюдается дизрегуляция энергетического метаболизма, связанная с разнонаправленными изменениями метаболитов цикла Кребса, а также с недостаточной активацией компенсаторных путей образования энергосубстратов. Дисбаланс метаболитов энергетического обмена указывает на формирование субкомпенсированной митохондриальной дисфункции, что может быть обусловлено как нарушением микробиома, так и вторичным функциональным дефицитом кофакторных систем [19].

Что касается практической значимости проведенного исследования, возможно, полученные данные о метаболических аномалиях, которые сопровождают первые клинические признаки нарушения функционирования, послужат основой для создания превентивных медикаментозных протоколов, направленных на коррекцию энергетических процессов в клетке. Дальнейшие исследования в этой области позволят оценить возможность применения препаратов, нормализующих функцию митохондрий, оказывающих антиоксидантное действие и восполняющих дефицит дезинтоксикационных систем организма, на ранних этапах психических расстройств. Это может способствовать развитию нового профилактического направления в психиатрии, касающегося медикаментозной коррекции иммуномитохондриальных нарушений.

Ограничения исследования связаны прежде всего с малой выборкой обследованных, что не позволяет экстраполировать полученные результаты на общую популяцию. Недостаточно и клинических данных, верифицирующих выявленные психические и соматические симптомы как продромальные, из-за отсутствия катамнестического обследования участников исследования. Для более полной оценки биохимических нарушений у подростков клинической группы необходимы дополнительные лабораторные показатели. Тем не менее настоящая пилотная работа задает вектор для будущих проспективных поисковых направлений, включающих комплексную оценку клинических и биохимических аномалий на ранних этапах для последующего создания валидных предикторов ментальной патологии.

Заключение

В основной группе отдельные аффективные, поведенческие аномалии и нарушения социально-учебного функционирования сопровождались отчетливыми биологическими нарушениями, в первую очередь связанными с активацией детоксикационных систем, дисбалансом энергетического обмена и субкомпенсированной митохондриальной дисфункцией, включающей также окислительный стресс. При этом собственно маркеров активации воспаления по уровню метаболитов кинуренинового пути не обнаружено. Мы считаем, что выявление клинико-биохимических изменений, отличающих условно здоровых подростков основной группы от подростков группы сравнения, дает основание считать такую клинико-биологическую совокупность изменений потенциальным маркером риска развития психопатологических расстройств в дальнейшем, что требует более тщательного катамнестического наблюдения за лицами с такими нарушениями.