Когнитивные нарушения у пациентов с метаболическим синдромом

Таблица. Критерии диагностики метаболического синдрома NCEP – ATP III

Одним из самых распространенных нарушений обмена веществ является метаболический синдром. Среди взрослых его частота, по данным разных авторов, составляет 15–30%. В ближайшие 20 лет ожидается увеличение числа таких пациентов на 50%. Тесная взаимосвязь метаболического синдрома с сердечно-сосудистой и неврологической патологией определяет важность своевременной диагностики и терапии имеющихся нарушений.

Метаболический синдром

Метаболический синдром характеризуется сочетанием абдоминального (висцерального) ожирения с дислипидемией (высоким уровнем триглицеридов при относительно низком уровне липопротеинов высокой плотности), артериальной гипертензией, гипергликемией вследствие нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета (СД) 2 типа.

Метаболический синдром принято диагностировать при наличии трех и более из пяти критериев NCEP–ATP III (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel) (см. таблицу). Согласно данным критериям метаболический синдром может быть констатирован у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией даже в отсутствие признаков СД и артериальной гипертензии [1–4].

Примерно 40% лиц старше 50 лет имеют признаки метаболического синдрома, который является одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

G.M. Reaven (1988), назвавший данное состояние «синдромом X», первым указал на ключевую роль инсулинорезистентности в развитии основных компонентов метаболического синдрома [5]. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину приводит к увеличению продукции инсулина и повышению уровня глюкозы в крови, периферических тканях и центральной нервной системе. Первоначально инсулинорезистентность проявляется лишь как нарушение толерантности к глюкозе, поскольку поджелудочная железа в состоянии вырабатывать достаточно инсулина, чтобы поддерживать уровень глюкозы ниже критического уровня, позволяющего диагностировать СД. Со временем секреция инсулина снижается, хотя его повышенный уровень в крови может сохраняться за счет уменьшения метаболизма. В результате уровень глюкозы в крови растет и со временем превышает порог, позволяющий диагностировать СД 2 типа [6, 7].

Непосредственные причины инсулинорезистентности остаются понятными. Некоторое значение, по-видимому, имеет наследственная предрасположенность [2].

Однако основным фактором развития метаболического синдрома считается висцеральное ожирение вследствие гиподинамии и несбалансированного питания. Вырабатываемые жировыми клетками соединения (прежде всего фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)) не только способны блокировать инсулиновые рецепторы, вызывая инсулинорезистентность, но и приводят к развитию системного воспалительного процесса. Длительная периферическая гиперинсулинемия приводит к уменьшению транспорта инсулина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), результатом является снижение его уровня в мозге [2, 8–10].

Церебральные эффекты инсулина

Длительное время считалось, что инсулин не играет сколько-нибудь значительной роли в деятельности мозга, хотя бы в силу того, что сам размер молекулы инсулина препятствует ее проникновению через ГЭБ. Однако в последующем оказалось, что инсулин пересекает ГЭБ с помощью специального переносчика и, более того, синтезируется клетками коры и гиппокампа [3]. И хотя он не играет в мозговой ткани той роли в утилизации глюкозы, которую выполняет в периферических тканях, его функции в мозге весьма заметны, хотя и недостаточно изучены [5, 6].

Рецепторы инсулина в головном мозге выявлены преимущественно в лимбических структурах (обонятельных луковицах, гиппокампе, гипоталамусе, миндалине, перегородке), а также в коре головного мозга. Значительная численность рецепторов инсулина в гиппокампе и средней височной коре указывает на его участие в процессах памяти. Экспериментальные и нейровизуализационные исследования подтверждают роль инсулина в регуляции когнитивных процессов. Так, введение инсулина сопряжено с увеличением нейрональной активности в теменной области и стимуляцией когнитивных процессов [11].

Кроме того, инсулин в головном мозге способствует клиренсу бета-амилоида, усиливая его выведение в цереброспинальную жидкость, а также снижает его синтез в клетках мозга [9].

Метаболический синдром и когнитивные нарушения

В целом ряде исследований показано, что у пациентов с метаболическим синдромом повышен риск развития когнитивных нарушений, как преддементных, так и достигающих степени деменции [11, 12–18]. При этом влияние инсулинорезистентности на когнитивные функции нельзя объяснить лишь пожилым возрастом больных или другими метаболическими нарушениями, связанными со старением. Даже молодые люди с нарушением толерантности к глюкозе хуже выполняли тесты на логическую и ассоциативную память, независимо от уровня глюкозы в крови в момент тестирования [11]. У лиц среднего возраста (40–59 лет) с нарушением толерантности к глюкозе также отмечено снижение показателей тестов, оценивающих нейродинамические и мнестические процессы (независимое от влияния других факторов) относительно возрастной нормы. Аналогичное когнитивное снижение отмечено у лиц среднего возраста с СД 2 типа [13, 15, 17, 19].

С возрастом когнитивные нарушения, обусловленные инсулинорезистентностью, имеют тенденцию к нарастанию, даже в отсутствие СД 2 типа, при этом преимущественно ухудшается выполнение тестов на внимание, регуляторные функции, слухоречевую память с немедленным и отсроченным воспроизведением, что указывает на преобладание подкорково-лобного типа нейропсихологических нарушений. Зрительно-пространственные и речевые функции остаются относительно сохранными.

Отмечена связь метаболического синдрома с развитием депрессии, что также может вносить вклад в развитие когнитивной дисфункции и согласуется с подкорково-лобным нейропсихологическим профилем. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством, страдающих метаболическим синдромом, риск конверсии в деменцию повышается примерно в 2 раза [3, 13].

Показано, что когнитивный дефицит может уменьшаться при хорошем контроле уровня глюкозы в крови. Однако когнитивные нарушения при инсулинорезистентности могут быть необратимыми, особенно при умеренном и тяжелом СД 2 типа, и продолжать нарастать с увеличением возраста и длительности заболевания [10].

Механизм развития когнитивных нарушений при метаболическом синдроме

Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все основные клинические составляющие метаболического синдрома, прежде всего артериальная гипертензия, ожирение и гипергликемия. При комбинации нескольких факторов риск развития когнитивных расстройств существенно увеличивается. В то же время показано, что когнитивное снижение в большей степени зависит от инсулинорезистентности [3, 10, 13, 20].

Влияние инсулинорезистентности может быть опосредовано изменением уровня глюкозы в крови. Головной мозг крайне чувствителен к изменению уровня глюкозы, так как, составляя только 2% от общей массы тела, потребляет примерно 25% доступной глюкозы. При общей тенденции к гипергликемии при метаболическом синдроме уровень глюкозы становится более вариабельным, что не может не сказываться на работе мозга.

Риск умеренных когнитивных нарушений повышается с увеличением уровня гликированного гемоглобина как у больных СД, так и у больных без СД.

Гиппокамп и лобные доли можно считать основными мишенями метаболического синдрома. Это может быть связано с более высокой потребностью в глюкозе и предопределять особую уязвимость данных структур к дизрегуляции ее уровня, а также высокую частоту нарушений памяти и регуляторных функций [8, 14, 19, 21].

Предполагают, что повышение активности гиппокампа, сопровождающееся усиленным расходованием глюкозы, может приводить к функциональной гипогликемии, что нарушает течение мнестических процессов. Так как глюкоза пассивно не проникает через ГЭБ, ее транспорт обеспечивается специальными белками-переносчиками (GLUT), особенно GLUT-1, локализующимся в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Чтобы компенсировать повышенный расход глюкозы, должны расшириться мелкие сосуды, в результате больше транспортеров GLUT-1 контактируют с кровью (рекрутирование капилляров). Этот процесс нарушается при инсулинорезистентности, в результате острое снижение уровня глюкозы в гиппокампе и, возможно, в других мозговых структурах при их активации остается некомпенсированным, что ведет к функциональной гипогликемии и развитию когнитивного дефицита. Со временем хроническая функциональная гипогликемия может приводить к развитию атрофического процесса в гиппокампе и других структурах мозга [11, 22, 23].

Снижение реактивности мелких сосудов может объясняться повреждением эндотелиальных клеток вследствие гипергликемии. Нарушение функции эндотелия приводит к нарушению транспорта глюкозы через ГЭБ. Кроме того, гипергликемия может сопровождаться повышенной продукцией токсических соединений (например, свободных радикалов), что способно приводить к повреждению нейронов.

Важную роль могут играть конечные продукты гликирования, выработка которых при гипергликемии быстро возрастает. Конечные продукты гликирования вызывают повреждение белков, нарушают структуру клеток, способствуют развитию окислительного стресса и системной воспалительной реакции [3].

Кроме того, при инсулинорезистентности нарушается функция инсулина в мозге, который вовлечен в процессы обучения и консолидации следов памяти. Предполагают, что нарушение функции гиппокампа, по крайней мере, частично можно объяснить нарушением функции инсулиновых рецепторов. Более того, инсулин связан с регуляцией тонуса сосудов через влияние на продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках. Гипергликемия и воспаление препятствуют реализации эффектов инсулина, что является фактором развития эндотелиальной дисфункции. Инсулинорезистентность приводит к снижению реактивности сосудов и церебральной перфузии, что является дополнительным фактором развития функциональной гипогликемии.

Показано, что инсулинорезистентность коррелирует с когнитивным статусом только у пациентов, имеющих высокие показатели воспалительного процесса (С-реактивный белок, интерлейкин 6) [10].

Метаболический синдром и цереброваскулярная патология

Основные компоненты метаболического синдрома (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет) относятся к факторам риска развития цереброваскулярной патологии. Риск ишемического инсульта и немого инфаркта у лиц с метаболическим синдромом увеличивается в 2–4 раза, лейкоареоза – в 5 раз. Риск развития сосудистой деменции повышается примерно в 5 раз, при наличии воспалительных процессов – в 9,5 раз [22, 24–26].

Инсулин оказывает непосредственное влияние на вазореактивность и региональную перфузию. Он повышает продукцию NO – основного медиатора вазодилатации и контролирует вазоконстрикцию через эндотелин 1. При инсулинорезистентности уменьшается количество NO и увеличивается уровень эндотелина 1, что способствует сужению сосудов и снижению наполнения капилляров. Эндотелиальная дисфункция в свою очередь уменьшает транспорт инсулина. Порочный круг – прогрессирующая эндотелиальная дисфункция и нарастающая инсулинорезистентность – замыкается [19].

Артериальная гипертензия, являющаяся одним из компонентов метаболического синдрома, усугубляет эндотелиальную дисфункцию и ослабляет феномен функциональной гиперемии, который обеспечивает координацию деятельности мозговых структур и региональной мозговой перфузии. Непосредственной причиной нарушения функциональной гиперемии являются снижение продукции вазоактивных посредников (NO), окислительный стресс, структурные изменения кровеносных сосудов [3].

Инсулинорезистентность и риск развития болезни Альцгеймера

Данные о влиянии инсулинорезистентности на риск развития и прогрессирования болезни Альцгеймера противоречивы. С одной стороны, в многочисленных исследованиях показана связь между СД 2 типа, ожирением, артериальной гипертензией (особенно у лиц среднего возраста) и повышением риска развития болезни Альцгеймера в пожилом возрасте [17, 23]. Показано, что риск таковой у лиц с инсулинорезистентностью повышается в 1,3 раза [3]. Недавно опубликованные результаты Роттердамского исследования показали, что риск развития болезни Альцгеймера у больных СД непосредственно связан с наличием инсулинорезистентности и уровнем инсулина в крови (но только в первые три года наблюдения) [10].

Ранее уже упоминалась роль повышенной продукции ФНО-альфа в патогенезе метаболического синдрома. Показано, что в веществе головного мозга и цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренным когнитивным расстройством повышено содержание ФНО-альфа. Сопряженные с этим воспалительные изменения, препятствуя транспорту бета-амилоида из головного мозга, способствуют его накоплению, что может запускать механизм альцгеймеровской дегенерации. Нарушение продукции и транспорта бета-амилоида может усугубляться из-за нарушения липидного обмена. Экспериментально показано, что повышение секреции липопротеинов очень низкой плотности на периферии, а также увеличение в рационе количества насыщенных жиров способствуют накоплению бета-амилоида в головном мозге [3, 10].

Способствовать отложению амилоида в паренхиме и сосудах головного мозга может и связанное с патологией мелких церебральных сосудов повреждение ГЭБ. В свою очередь отложение бета-амилоида в сосудах головного мозга вызывает воспалительный процесс, сопровождающийся повреждением эндотелия. Таким образом, данные процессы могут взаимно усиливать друг друга, формируя порочный круг [22].

Вместе с тем в ряде патоморфологических исследований у пациентов с СД отмечена та же выраженность альцгеймеровских изменений в мозге, что и у лиц, не страдавших СД. Более того, по данным нескольких патоморфологических исследований, у пациентов с СД в среднем выявлено более низкое накопление амилоида в мозге, чем у лиц того же возраста без деменции [27]. В одном из клинических исследований у пациентов с болезнью Альцгеймера, страдавших СД, отмечено более медленное когнитивное снижение, чем у пациентов с болезнью Альцгеймера без СД [25]. У пациентов с СД, которым проводилось лечение диабета, отмечался более низкий уровень накопления бета-амилоида, чем у лиц, не болевших СД, но имевших одинаковый с ними уровень деменции, и примерно та же выраженность амилоидной патологии, что и у больных СД, не имевших деменции. В то же время у больных СД с деменцией, не получавших лечение диабета, накопление амилоида было выражено в той же степени, что и у пациентов с деменцией, не имевших СД. По-видимому, противодиабетическое лечение препятствует накоплению амилоида, хотя и не препятствует развитию деменции, которая в данной ситуации в большей степени развивается вследствие цереброваскулярной патологии [3, 9, 12, 14, 24, 28].

Общие подходы к лечению метаболического синдрома

Основные направления лечения метаболического синдрома включают [1, 2]:

• снижение массы тела (низкокалорийная диета, повышение физической активности и др.);
• прием препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину: производных тиазолидиндиона (например, троглитазона или пиоглитазона) или бигуанидов (метформина);  гиполипидемических препаратов  (статинов и фибратов); антигипертензивных средств.

Наличие когнитивного дефицита должно учитываться при планировании терапии: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат.

При уже развившемся когнитивном дефиците в программы лечения должны включаться средства, улучшающие когнитивные функции. В частности, пациентам с деменцией, развившейся вследствие болезни Альцгеймера или цереброваскулярной патологии, показано применение ингибиторов холинэстеразы и мемантина, у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями одним из препаратов выбора может быть Ноопепт.

Применение Ноопепта при умеренном когнитивном расстройстве

Ноопепт – этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина. Препарат относится к фармакологической группе биоактивных пептидов. На экспериментальных моделях когнитивных нарушений показано, что Ноопепт может тормозить высвобождение глутамата, противодействуя эксайтотоксичности, модулировать Н-холинорецепторы, препятствовать токсическому воздействию амилоида, активировать антиоксидантные системы, повышать экспрессию трофических факторов в мозге и таким образом оказывать нейропротективный эффект. Данный профиль фармакологических эффектов делает препарат перспективным для применения у лиц с когнитивными нарушениями, возникающими при метаболическом синдроме.

Клиническое изучение эффективности и переносимости Ноопепта проведено в Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова, Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Московском научно-исследовательском институте психиатрии, Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова.

В ряде клинических исследований показан благоприятный эффект Ноопепта у пациентов с умеренным когнитивным расстройством. Установлено, что в отличие от пирацетама Ноопепт улучшает первоначальную обработку информации, ее фиксацию и консолидацию, а также извлечение. Препарат обладает мягким антиастеническим действием, поэтому не вызывает избыточного стимулирующего эффекта, усиления тревоги или нарушения сна.

Во всех проведенных исследованиях отмечена хорошая переносимость Ноопепта, однако у некоторых пациентов на фоне его приема наблюдались подъемы артериального давления. Это стало одной из причин проведения нами открытого обсервационного клинического исследования эффективности и безопасности Ноопепта у 30 пациентов с дисциркуляторной гипертонической энцефалопатией и умеренным когнитивным расстройством. У трети из них, имевших тенденцию к более быстрому когнитивному снижению, выявлялись отдельные признаки метаболического синдрома (в том числе СД 2 типа – у 28% пациентов) [7].

Ноопепт назначался внутрь в течение первого месяца по одной таблетке (10 мг) два раза в день, в течение второго и третьего месяцев – по одной таблетке три раза в день (последний прием не позже 18 часов).

Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием Ноопепта способствовал выраженному и умеренному улучшению состояния у 76% пациентов, прежде всего за счет уменьшения выраженности нарушений памяти и внимания. Уменьшение жалоб на снижение памяти отмечено у 77% пациентов, на рассеянность – у 58%, на раздражительность – у 54%, на утомляемость – у 50%. При объективной оценке когнитивных функций установлено достоверное увеличение оценки по тесту «Кодирование» (на 14%), показателя отсроченного воспроизведения в тесте на слухоречевую память (на 28%) и зрительной памяти (на 37%), оценки по тесту «Рисование часов» (на 9%), тесту на фонетическую речевую активность (на 7%). Необходимо отметить, что степень улучшения когнитивных функций зависела от дозы препарата и достигала максимума при суточной дозе 30 мг. Эффект терапии оказался выше у пациентов с дизрегуляторным типом когнитивных нарушений, наиболее четко связанным с микроваскулярной патологией головного мозга.

Переносимость препарата в течение периода наблюдения была хорошей. Опасение, связанное с возможностью ухудшения течения артериальной гипертензии на фоне приема Ноопепта, не подтвердилось. Только у 10% пациентов, включенных в исследование, было зафиксировано транзиторное повышение артериального давления, не потребовавшее снижения дозы или отмены препарата. Более того, к концу исследования в группе отмечена тенденция к снижению артериального давления. Эффективность и безопасность терапии Ноопептом у пациентов с признаками метаболического синдрома и в исследуемой группе в целом не различались.

Заключение

Для достижения более выраженных результатов у пациентов с когнитивными расстройствами, возникающими на фоне соматической патологии, в том числе метаболического синдрома, представляется особенно важным не только своевременная коррекция соматического статуса, но и проведение мероприятий по профилактике развития и усугубления когнитивного дефицита. Важной задачей может стать формирование когнитивного резерва. Решение этой задачи достигается не только применением средств, улучшающих когнитивные функции, но и адекватной умственной и физической нагрузкой, активной социальной деятельностью, методиками направленной нейропсихологической реабилитации [29].