Cerebrum diabeticum: существует ли диабетическая энцефалопатия?

Таблица. Классификация поражений ЦНС при СД

Сахарный диабет (СД) – одно из самых частых хронических заболеваний, поражающее до 10% населения. Нервная система – одна из основных мишеней СД. Традиционно считалось, что при СД в патологический процесс может вовлекаться центральная нервная система (ЦНС), однако преимущественно страдает периферическая нервная система (ПНС). Перефразируя знаменитое изречение, можно сказать, что СД «лижет» ЦНС, но «кусает» ПНС.

В последние десятилетия представления изменились. Установлено, что дисфункция головного мозга – частое явление при СД. Однако ее патогенез, нозологический статус, клиника, прогноз, критерии диагностики, подходы к терапии плохо изучены и вызывают дискуссии [1–3].

Классификация поражений головного мозга при сахарном диабете

Поражение головного мозга при СД может быть острым или хроническим (см. таблицу). Острые поражения обусловлены метаболическими нарушениями (острые метаболические энцефалопатии, или комы: гипергликемическая, кетоацидотическая, гипогликемическая и т.д.). Как правило, они обратимы, однако могут оставлять после себя (особенно при гипогликемической коме) резидуальный дефект, который от эпизода к эпизоду может «накапливаться». Острым поражением также считается инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), частота которых у лиц с СД существенно выше, чем в популяции [2, 4, 5].

К хроническим, как правило, прогредиентным поражениям головного мозга относят диабетическую энцефалопатию (ДЭ) и так называемые коморбидные состояния (прежде всего дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭП) и болезнь Альцгеймера (БА)), которые представляют собой самостоятельные нозологические формы, патогенетически связанные с СД.

Кроме того, как показывает клиническая практика, существуют переходные (сочетанные) формы. Они занимают промежуточное положение между ДЭ и БА или ДЭП.

Термин «диабетическая энцефалопатия» предложил R. de Jong в 1950 г., описавший когнитивное снижение у молодого человека с СД 1 типа. Под ДЭ понимают медленно прогрессирующие диффузные изменения в головном мозге, непосредственно связанные с метаболическими нарушениями и проявляющиеся когнитивным снижением, церебральной атрофией и/или диффузным поражением белого вещества головного мозга [1, 5–8].

Частота встречаемости ДЭ среди пациентов с СД колеблется от 5 до 80%. Столь значительный разброс объясняется отсутствием общепринятых критериев диагностики заболевания. В чистом виде ДЭ как дисметаболическое расстройство наблюдается преимущественно у больных СД 1 типа. У данной категории пациентов заболевание обусловлено прежде всего неэффективным контролем гликемии (гипергликемией или гипогликемическими эпизодами). У пациентов с СД 2 типа ДЭ более чем в 80% случаев сопровождается цереброваскулярной патологией, что объясняется более старшим возрастом и широким распространением сосудистых факторов риска (артериальной гипертензии, дислипидемии). Кроме того, если при СД 1 типа решающую роль в развитии метаболических нарушений и дисфункции головного мозга играет дефицит инсулина, при СД 2 типа – инсулинорезистентность [3, 6, 8].

Болезнь Альцгеймера – коморбидное состояние или диабет 3 типа?

Существует параллелизм в развитии СД и БА, который во многом объясняется нарушением функции инсулина. В отличие от периферических тканей в головном мозге инсулин не участвует в утилизации глюкозы, однако участвует в регуляции когнитивных процессов.

Рецепторы инсулина обнаружены в коре головного мозга и гиппокампе. Их активация приводит к усилению когнитивных и прежде всего мнестических функций.

Снижение с возрастом в мозге концентрации инсулина и количества инсулиновых рецепторов частично объясняет возрастную когнитивную дисфункцию. Кроме того, при тяжелой БА в мозге отмечено снижение уровня инсулина и промежуточных продуктов инсулинового сигнального пути. Этому может способствовать нарушение транспорта инсулина в мозг через гематоэнцефалический барьер и снижение синтеза инсулина в мозге. Таким образом, у пациентов с БА при нормальном или высоком уровне периферического инсулина уровень инсулина в цереброспинальной жидкости обычно снижен [9–12]. При БА и СД также выявлено уменьшение уровня инсулизина (инсулин-деградирующего фермента), расщепляющего как инсулин, так и амилоидный белок, что нарушает клиренс амилоидного белка из вещества головного мозга.

Кроме того, инсулин инактивирует киназу-3 гликогенсинтетазы, препятствуя фосфорилированию тау-протеина и тем самым тормозя накопление и агрегацию указанного белка.

Инсулинорезистентность связана с нарушением обмена амилоида, атрофией гиппокампа, нарушением памяти и повышением риска развития БА в полтора – два раза. О роли инсулина в регулировании когнитивных процессов свидетельствует улучшение процессов памяти при его внутривенном или интраназальном введении [1, 7, 13].

Общими факторами патогенеза СД и БА являются окислительный стресс и повышенное образование конечных продуктов гликирования. Наблюдается также сходство в дизрегуляции метаболизма глюкозы, нарушении обмена аполипопротеина Е, митохондриальной дисфункции, нарушении гомеостаза кальция. На экспериментальной модели показано, что СД сопровождается поражением нейронов гиппокампа и миндалины – зон, которые страдают на раннем этапе развития БА. Кроме того, пациенты с БА предрасположены к развитию СД 2 типа и чаще имеют гиперинсулинемию и гипергликемию по сравнению со здоровыми лицами того же возраста [8].

Соотношение роли метаболических нарушений и сосудистых факторов риска в поражении головного мозга при сахарном диабете

Сложно сопоставить значимость собственно метаболических расстройств и сосудистых факторов риска, часто наблюдающихся у пациентов с СД 2 типа, в развитии атрофии головного мозга или лейкоэнцефалопатии, выявляемых при нейровизуализации, и связанных с ними когнитивных нарушений.

Отправной точкой метаболического пути поражения головного мозга, вероятно, является гипергликемия, однако конкретные механизмы могут быть связаны с накоплением конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода и свободных радикалов (окислительный стресс), дисфункцией инсулинового сигнального пути. Токсическое воздействие избытка глюкозы может быть связано с активацией полиолового и гексозаминового путей. При улучшении контроля СД когнитивная дисфункция, отражающая поражение мозга, частично обратима.

Роль гипогликемии в развитии атрофии головного мозга или лейкоэнцефалопатии подтверждена не во всех исследованиях, что, возможно, отражает позитивное влияние инсулина на когнитивные функции [11, 14, 15].

Атрофия мозга и диффузное поражение белого вещества, выявляемые при магнитно-резонансной томографии, ассоциированы с нарушением миелинизации нервных волокон. Рецепторы конечных продуктов гликирования экспрессированы как в сером веществе (гиппокампе и коре головного мозга), так и в белом, особенно в мозолистом теле и внутренней капсуле. Повышенное количество этих рецепторов объясняется устранением торможения под влиянием нуклеарного (ядерного) фактора κB, что связано с дисфункцией инсулинового сигнального пути. Этот же фактор влияет на продукцию фактора некроза опухоли альфа, который также участвует в развитии диабетической лейкоэнцефалопатии. Однако лейкоэнцефалопатия при СД может быть вызвана и артериальной гипертензией. Тем не менее результаты исследований показывают, что метаболические нарушения, связанные с СД, теснее коррелируют с развитием церебральной атрофии и изменением белого вещества, тогда как артериальная гипертензия ассоциирована лишь с легким изменением численности нейронов гиппокампа и утратой синапсов. Кроме того, когнитивные нарушения при СД выражены в большей степени и наступают быстрее, чем при наличии только артериальной гипертензии. Таким образом, как клинические, так и экспериментальные данные указывают на синергизм метаболических нарушений и гипертензии в поражении мозга [6, 8, 11, 13, 16].

Роль гиперлипидемии в развитии метаболического поражения мозга не определена. Известно, что повышенный уровень триглицеридов способствует прогрессированию диабетической невропатии. Нарушение метаболизма липидов может вносить существенный вклад в звенья патогенеза, связанные с конечными продуктами гликирования. Оксидация липопротеинов низкой плотности может играть решающую роль в развитии атеросклероза, окислительного стресса и воспалительных процессов [15, 16].

Роль сосудистого фактора в развитии когнитивных нарушений при СД может преувеличиваться в силу более простого выявления сосудистых изменений мозга при визуализации. У больных СД диффузные изменения белого вещества, немые инфаркты и церебральная атрофия могут отражать возрастные изменения, которые не обязательно сопровождаются когнитивным снижением. На экспериментальных моделях ДЭ не выявлено снижения перфузии мозга. Изменений перфузии не установлено и в клинических исследованиях [7, 9, 17].

В то же время у больных СД 2 типа, при котором чаще отмечаются атрофия подкорковых структур и патология белого вещества, как правило, отмечается дисрегуляторный (подкорково-лобный) профиль когнитивных нарушений. Таким образом, корреляция между характером когнитивных нарушений и нейровизуализационными изменениями может отражать вклад сосудистых, дисметаболических и дегенеративных изменений в формирование клинической картины [11, 15, 17].

Когнитивная дисфункция – основное проявление диабетической энцефалопатии

Основным проявлением нарушений головного мозга при СД служат когнитивные и аффективные изменения, что отражает преимущественную дисфункцию фронтостриарных кругов, регулирующих соответствующие нейропсихологические процессы. При СД нарушаются память, внимание, зрительно-пространственные и регуляторные функции.

О прогрессировании заболевания свидетельствует прежде всего снижение памяти (особенно при проведении тестов на отсроченное воспроизведение). В повседневной жизни в большей степени проявляется дисрегуляторный дефицит, предопределяющий неспособность пациентов обрабатывать неструктурированную информацию, особенно в ситуациях, требующих немедленных решений.

Большинство пациентов с СД 2 типа не страдают деменцией, однако демонстрируют определенные когнитивные затруднения, которые можно характеризовать как умеренные когнитивные расстройства. В то же время у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами повышен риск конверсии их в деменцию [1, 8, 9].

При СД 1 типа, дебютирующем в детском возрасте, отмечаются замедление интеллектуального развития и трудности обучения в школе. Этот дефект персистирует и в более зрелом возрасте, нередко сопровождаясь дальнейшим когнитивным снижением и более выраженной церебральной атрофией. Важную роль играют повторяющиеся эпизоды гипогликемии, которые способствуют усугублению церебральной атрофии.

При СД 2 типа снижение когнитивных функций может происходить параллельно с переходом состояния пациента от нарушения толерантности к глюкозе к развитию СД, что также сопровождается нарастающим влиянием сосудистых факторов риска, таких как артериосклероз и артериальная гипертензия. У лиц пожилого возраста вероятность когнитивного снижения выше, что объясняется возрастными изменениями головного мозга [6, 18, 19].

Риск развития ДЭ не зависит от пола, этнической принадлежности. Однако он повышается при увеличении длительности заболевания, неадекватном контроле гипергликемии, ассоциированном с более значительным микроваскулярным поражением, повышенным уровнем гликированного гемоглобина, отражающего степень персистирования гипергликемии в течение дня.

Конверсия умеренных когнитивных расстройств в деменцию и присоединение коморбидных заболеваний

Развитие деменции, риск которой при ДЭ повышен, вероятно, становится возможным не в рамках самой ДЭ, а в результате присоединения коморбидных заболеваний – БА и/или выраженной цереброваскулярной патологии. Как развитие инсульта, так и хроническая цереброваскулярная патология усугубляют когнитивный статус пациента с ДЭ. Наличие немых инфарктов мозга у больных СД удваивает риск развития деменции в течение четырех лет [3].

Предикторами конверсии умеренных когнитивных расстройств в деменцию могут выступать генетическая предрасположенность, например аллель АРОЕ4, а также депрессия, которая может отражать как психологические проблемы пациентов, так и нейромедиаторные и структурные изменения в веществе головного мозга.

По некоторым данным, у больных СД чаще диагностируется смешанная форма деменции. Комбинация цереброваскулярного и дегенеративного процессов сопровождается более тяжелой эндотелиальной дисфункцией, нарушением целостности гематоэнцефалического барьера, более тяжелым окислительным стрессом, более интенсивным накоплением бета-амилоида и нейровоспалительным процессом. Кроме того, при сочетании БА и СД возможно развитие церебральной амилоидной ангиопатии. СД ухудшает когнитивный статус пациентов с развивающейся БА. Однако не доказано, что СД усугубляет патоморфологические изменения, свойственные БА.

Лечение диабетической энцефалопатии

Лечение ДЭ должно включать адекватную физическую активность и диету, коррекцию и тщательный контроль уровня гликемии и сосудистых факторов риска [13, 20–22].

Препараты для лечения ДЭ должны быть направлены на усиление активности инсулизина, повышение чувствительности рецепторов к инсулину, что может способствовать повышению клиренса бета-амилоида. Модуляторы инсулизина в форме небольших пептидов могут усилить гидролиз бета-амилоида, не повышая распад самого инсулина.

Применение пиоглитазона – агониста рецептора пролифератора пероксисом гамма – приводит к улучшению чувствительности к инсулину. Системное использование препаратов инсулина для лечения заболеваний головного мозга возможно, так как инсулин способен проникать через гематоэнцефалический барьер с помощью специальной транспортной системы. Однако он должен вводиться в количествах, не вызывающих гипогликемию.

Интраназальное введение инсулина, проникающего в мозг через систему обонятельного и тройничного нервов, может стать альтернативой системному введению. Экспериментальные данные свидетельствуют, что интраназальное введение инсулина способно положительно влиять на когнитивное снижение, степень атрофии головного мозга и изменения белого вещества, но лишь при условии относительного дефицита инсулина, что может наблюдаться как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа [4, 6, 13, 14, 20].

Важен поиск эффективных и безопасных препаратов, противодействующих окислительному стрессу, нейровоспалительному процессу, а также модулирующих глутаматергическую, холинергическую и катехоламинергическую передачу.

Перспективы мультимодальной терапии диабетической энцефалопатии

Терапия, одновременно направленная на несколько ключевых патофизиологических звеньев ДЭ, по-видимому, является наиболее перспективной. В этой связи представляется целесообразным применение комбинаций препаратов или многокомпонентных препаратов. Примером последнего может служить Актовегин [12, 14, 22, 23].

Актовегин – депротеинизированный гемодериват, получаемый из крови телят путем ультрафильтрации, в состав которого входят около 200 низкомолекулярных соединений весом до 5000 дальтон. Актовегин содержит инозитолфосфоолигосахариды, которые активируют транспорт глюкозы и стимулируют активность некоторых ферментов, включая пируватдегидрогеназу – ключевой фермент цикла Кребса. Инсулиннезависимая активация переносчиков глюкозы может ослаблять метаболические последствия инсулинорезистентности, являющейся одним из факторов альцгеймеровских изменений в мозге.

Установлено, что Актовегин увеличивает утилизацию кислорода, что приводит к увеличению синтеза аденозинтрифосфата и креатинфосфата и, как следствие, защите клеток от гипоксического повреждения. Актовегин оказывает нейропротективный и нейротрофический эффекты, способствуя торможению апоптоза (за счет блокирования каспазы-3), увеличению численности нейронов и синаптических связей. Препарат способен модулировать активность нуклеарного (ядерного) фактора κB, играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления. Кроме того, он способен улучшать микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействуя на эндотелий сосудов [14, 16, 24–28].

В плацебоконтролируемых исследованиях продемонстрирована способность препарата Актовегин улучшать когнитивные функции и степень повседневной активности у пациентов с сосудистой деменцией и БА [27, 29–32].

В ряде открытых исследований показано положительное воздействие препарата Актовегин на состояние когнитивных функций у пациентов с ДЭ [2, 14]. В крупном многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании у пациентов с СД 2 типа на фоне приема препарата Актовегин отмечено улучшение со стороны ПНС и психологического состояния (по шкале качества жизни) [12].

Результаты недавно завершившегося многоцентрового рандомизированного исследования ARTEMIDA, в котором изучалась эффективность препарата у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями при назначении в остром периоде инсульта, показали, что через шесть месяцев препаратом Актовегин достоверно улучшаются когнитивные функции по сравнению с приемом плацебо. Кроме того, снижается количество пациентов с диагнозом «деменция». Указанный эффект отмечался как через шесть месяцев терапии, так и через шесть месяцев последующего наблюдения [12].

Таким образом, Актовегин может применяться как при легких и умеренных когнитивных нарушениях, так и на стадии деменции в виде монотерапии или в комбинации с препаратами, воздействующими на нейромедиаторные системы. Учитывая дозозависимый характер действия, препарат необходимо применять в адекватных дозах: внутривенно капельно по 0,4–2 г (на курс до 20 инфузий), перорально – по 400 мг три раза в день. Длительность приема зависит от выраженности симптоматики. В среднем она составляет от четырех – шести недель до шести месяцев.