Сравнение эффективности ингибиторов дипептидилпептидазы 4 в достижении целевого уровня гликированного гемоглобина: систематический обзор и сетевой метаанализ

Рис. 1. Схема результатов поиска публикаций для анализа

Таблица 1. Основные характеристики исследований, включенных в анализ

Рис. 2. Оценка риска систематической ошибки включенных в анализ исследований

Рис. 3. Сетевая структура анализа доли пациентов с целевым уровнем HbA1с после монотерапии глиптинами

Рис. 4. Forest plots сравнения доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после монотерапии глиптинами

Таблица 2. Результат расчета SUCRA в отношении доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после монотерапии глиптинами

Рис. 5. Сетевая структура анализа доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина

Рис. 6. Forest plots сравнения доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина

Таблица 3. Результат расчета SUCRA в отношении доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина

Рис. 7. Сетевая структура анализа доли достигших целевого уровня НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди наивных пациентов

Рис. 8. Forest plots сравнения достигших целевого уровня НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди наивных пациентов

Таблица 4. Результат расчета SUCRA в отношении доли достигших целевого уровня НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди наивных пациентов

Рис. 9. Сетевая структура анализа достигших целевого уровня HbA1с после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди не наивных пациентов

Рис. 10. Forest plots сравнения доли достигших целевого уровня HbA1с после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди не наивных пациентов

Таблица 5. Результат расчета SUCRA в отношении доли достигших целевого уровня HbA1с после лечения комбинацией глиптинов и метформина среди не наивных пациентов

Введение

Темпы распространения сахарного диабета (СД) 2 типа вызывают обеспокоенность медицинского сообщества. По состоянию на 2024 г., в Российской Федерации количество лиц с установленным диагнозом СД 2 типа превысило 4,8 млн, что составляет более 3200 больных на 100 тыс. населения [1]. Наибольшее число случаев приходилось на возрастную группу от 65 до 69 лет [2].

Известно, что при СД 2 типа развивается комплекс осложнений, обусловленных поражением микро- и макрососудов [3]. В настоящее время доказана связь нарушения углеводного обмена с развитием ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии [4]. Длительное течение СД 2 типа ассоциировано с повышенным риском развития ишемической болезни сердца. Так, при длительности СД 2 типа до пяти лет ишемическая болезнь сердца отмечалась у 5,80% больных, более 15 лет – у 29,45% [5]. Согласно данным экспертов Американской кардиологической ассоциации, к наиболее частым сердечно-сосудистым осложнениям диабета относятся сердечная недостаточность, нефатальный острый инфаркт миокарда и ишемический инсульт [6].

Исходя из сказанного выше, лечение СД 2 типа должно быть максимально эффективным. Для оценки эффективности применяются разные показатели, в первую очередь уровень гликированного гемоглобина (НbA1c). Согласно современным рекомендациям, для большинства пациентов целевым считается уровень НbA1c менее 7%, достигаемый без выраженной гипогликемии, что позволяет снизить риск развития и прогрессирования микрососудистых осложнений [7]. Однако данные реальной клинической практики свидетельствуют о том, что только у 50% пациентов удается достичь уровня НbA1c менее 7% [2]. Поэтому сохраняет актуальность проблема подбора режима сахароснижающей терапии, способствующего раннему достижению гликемического контроля и длительному удержанию HbA1c в целевых значениях, а также обеспечивающего высокую степень безопасности в отношении гипогликемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), или глиптины, оказывают инкретиннаправленное воздействие. Их сахароснижающий потенциал связан с избирательным ингибированием ДПП-4, расщепляющей глюкагоноподобный пептид 1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид [8]. Для этой группы препаратов характерно сбалансированное снижение глюкозы в крови и протективное влияние на β-клетки поджелудочной железы [9]. Ингибиторы ДПП-4 обладают благоприятным профилем безопасности. Так, они отличаются низким риском развития гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела. Препараты данной группы могут назначаться при снижении функции почек [10].

Эффективность ингибиторов ДПП-4 не зависит от возраста больных. Их применение довольно хорошо изучено у лиц пожилого возраста [10].

В современных клинических рекомендациях и алгоритмах ведения пациентов с СД 2 типа указывается на целесообразность применения ингибиторов ДПП-4 при невозможности приема метформина и в комбинации с метформином как в качестве стартовой терапии, так и в качестве терапии второй линии. При этом назначение комбинации метформина и ингибитора ДПП-4 на старте лечения имеет преимущества в отношении сохранения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы [9, 11].

На данный момент времени группа ингибиторов ДПП-4 представлена ситаглиптином, вилдаглиптином, саксаглиптином, линаглиптином, алоглиптином, гозоглиптином и эвоглиптином. Несмотря на то что данные препараты обладают сопоставимыми профилями эффективности и безопасности, между ними имеются некоторые различия, в том числе в достижении компенсации углеводного обмена.

Поскольку прямых сравнений ингибиторов ДПП-4 между собой практически не проводилось, целью нашего исследования стала оценка эффективности компенсации углеводного обмена с использованием ингибиторов ДПП-4 в виде моно- или комбинированной терапии с метформином у пациентов с СД 2 типа.

Материал и методы

Проведен систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) и синтез его результатов на основе сетевого метаанализа.

Систематический обзор соответствовал требованиям Кокрейновского руководства по систематическим обзорам вмешательств для рандомизированных исследований [12].

Стратегия поиска в формате PICO включала следующие ключевые параметры:

• популяция: пациенты с СД 2 типа;
• вмешательство: ингибитор ДПП-4 в виде монотерапии, комбинация ингибитора ДПП-4 и метформина;
• контроль: плацебо, метформин;
• параметры результата: доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c (< 7%) к концу исследования.

Поиск публикаций осуществлялся за период до 15 июня 2023 г. в базах данных PubMed с использованием фильтров «randomized clinical trial», «humans» и поисковых слов «diabetes», «alogliptin», «vildagliptin», «sitagliptin», «linagliptin», «saxagliptin», «gosogliptin», «placebo», «metformin» и Google Scholar с использованием поисковых слов в разных комбинациях «diabetes», «alogliptin», «vildagliptin», «sitagliptin», «linagliptin», «saxagliptin», «gosogliptin», «placebo», «диабет», «исследование», «алоглиптин», «вилдаглиптин», «ситаглиптин», «линаглиптин», «саксаглиптин», «гозоглиптин», «плацебо», «метформин».

Изучены названия и полные тексты записей электронного поиска, после чего были исключены записи, не соответствующие критериям анализа.

Отдельно собиралась информация о наивных и не наивных пациентах. Первые не получали медикаментозную терапию СД до начала участия в исследовании.

Методологическое качество найденных публикаций анализировали с помощью Кокрановского инструмента оценки риска систематической ошибки для рандомизированных исследований (версия 2) [13]. Визуализация данных проведена с помощью приложения ROBVIS [14]. Для каждого отобранного исследования риск систематической ошибки по каждому домену в отдельности и доменам в совокупности был оценен как низкий, высокий или как некоторые проблемы.

При проведении сетевого анализа допускалась транзитивность. Допущение транзитивности означает, что группы, имеющиеся в одних рандомизированных клинических исследованиях, используемых для построения сети доказательств, и отсутствующие в других, могли бы в них быть, а их отсутствие является случайным.

Степень гетерогенности оценивалась визуально при построении графиков forest plots. Проводилась также количественная оценка с расчетом индекса I² и Кокрановской Q-статистики. Для значений I² применена следующая интерпретация неоднородности: 0–25% – нет гетерогенности, 25–50% – гетерогенность низкая, 50–75% – умеренная, более 75% – высокая [12].

Статистический анализ выполнен с помощью языка программирования R 4.2.2 с использованием специализированного пакета netmeta. Применялась модель случайных эффектов, обеспечивающая по сравнению с моделью фиксированных эффектов более консервативную оценку разнородных результатов исследований.

В настоящем анализе график доверительных интервалов forest plots для оценки размера эффекта в исследованиях представлен на логарифмической шкале отношения шансов (ОШ). Нейтральное значение для сравнения видов лечения признано равным единице. Расположение 95%-ного доверительного интервала (ДИ) слева или справа от нейтрального значения, не включая последний, на уровне 0,05 указывало на статистическую значимость в пользу первого или второго препарата соответственно.

Для определения эффективности препаратов рассчитывалась площадь под кумулятивной ранжирующей кривой (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA). Увеличение SUCRA свидетельствовало о возрастании вероятности у препарата стать лучшим в классе, то есть оказаться эффективнее других.

Результаты

При первоначальном поиске найдено 4257 публикаций. На основании названия и описания исследований для изучения полного текста отобраны 53. После полнотекстового просмотра 38 публикаций, удовлетворяющих критериям включения, рассмотрены на предмет включения в обзор, остальные исключены в связи с отсутствием необходимых данных для проведения статистического анализа (рис. 1). Суммарно анализ включал результаты 38 РКИ с количеством участников 13 431.

Исследования были опубликованы на русском и английском языках в период с 2006 по 2019 г. Основные характеристики исследований представлены в табл. 1 [15–52].

При оценке риска большинство включенных исследований были расценены как имеющие низкий риск систематической ошибки, несколько исследований – как имеющие некоторые проблемы (в основном из-за отсутствия описания запланированных конечных точек и ссылки на протокол исследования). Результаты оценки риска систематической ошибки представлены на рис. 2 [15–52].

Доля пациентов с целевым уровнем HbA1c после монотерапии глиптинами

В анализ вошли результаты 17 исследований, содержащих сведения об эффективности алоглиптина, ситаглиптина, гозоглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина и эвоглиптина по сравнению с эффективностью плацебо. Сетевая структура анализа представлена на рис. 3.

При проведении сетевого анализа с использованием модели случайных эффектов для алоглиптина получен самый высокий показатель в отношении доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения (ОШ по сравнению с плацебо – 5,77 (95% ДИ 3,50–9,51) (р = 0) (рис. 4). При расчете SUCRA наиболее высокий рейтинг также был у алоглиптина – 0,90 (табл. 2). Гетерогенность данных отсутствует (I² – 0%), публикационное смещение не выявлено.

Доля пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина

Для анализа отобраны 22 исследования, в которых содержались сведения об эффективности комбинации метформина и алоглиптина, ситаглиптина, гозоглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина по сравнению с эффективностью метформина (контрольная группа). Сетевая структура анализа представлена на рис. 5.

При проведении сетевого анализа с использованием модели случайных эффектов на фоне применения комбинации алоглиптина с метформином доля пациентов, достигших целевого уровня НbA1c после лечения, оказалась наиболее высокой (ОШ по сравнению с метформином – 7,45 (95% ДИ 3,51–15,80) (р = 0) (рис. 6). После расчета SUCRA наиболее высокий рейтинг также получен для данной комбинации – 0,99 (табл. 3). Гетерогенность данных расценена как высокая и значимая (I² – 86%), выявлено возможное публикационное смещение.

Доля достигших целевого уровня НbA1c после лечения комбинацией глиптинов и метформина в популяции наивных пациентов

Проанализированы три исследования, в которых были сведения об эффективности комбинации метформина и алоглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина по сравнению с эффективностью метформина (контрольная группа) у наивных пациентов. Сетевая структура представлена на рис. 7.

Согласно результатам сетевого анализа с использованием модели случайных эффектов, для комбинации алоглиптина с метформином получено самое высокое значение доли пациентов с целевым уровнем НbA1c после лечения (ОШ по сравнению с метформином – 2,84 (95% ДИ 1,65–4,88) (р < 0,05) (рис. 8). При расчете SUCRA наиболее высокий рейтинг также продемонстрировала данная комбинация – 0,85 (табл. 4). Оценка гетерогенности не проводилась из-за недостаточного количества исследований.

Доля достигших целевого уровня HbA1с после лечения комбинацией глиптинов и метформина в популяции не наивных пациентов

В анализ включены 19 исследований, содержащих сведения об эффективности комбинации метформина и алоглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина, гозоглиптина, линаглиптина и монотерапии метформином у не наивных пациентов. Сетевая структура представлена на рис. 9.

Согласно сетевому анализу с использованием модели случайных эффектов, комбинация алоглиптина с метформином обладала самым высоким показателем в отношении достигших целевого уровня НbA1c после лечения (ОШ по сравнению с метформином – 12,61 (95% ДИ 4,57–34,82) (р = 0) (рис. 10).

Согласно результатам расчета SUCRA, наиболее высокий рейтинг также имел место у комбинации алоглиптина и метформина – 0,99 (табл. 5). Гетерогенность данных оценена как высокая и статистически значимая (I² – 86%), выявлено возможное публикационное смещение.

Обсуждение

На момент сбора данных для проведения сетевого анализа нами не было найдено ни одной публикации по сетевому анализу эффективности ингибиторов ДПП-4 в отношении достижения целевого уровня HbA1с у наивных и не наивных пациентов.

Целью данного систематического обзора стала оценка эффективности ингибиторов ДПП-4 в виде моно- и комбинированной терапии с метформином в достижении целевого уровня HbA1с, в том числе в подгруппах наивных и не наивных пациентов. Наивными считались пациенты, не получавшие сахароснижающей терапии до начала приема ингибиторов ДПП-4.

Установлено, что алоглиптин в виде монотерапии превосходил другие ингибиторы ДПП-4 в отношении частоты случаев снижения HbA1с до рекомендованного уровня. Аналогичные результаты получены при сравнении комбинаций разных ингибиторов ДПП-4 с метформином. В частности, отмечено преимущество комбинации метформина с алоглиптином. При анализе по подгруппам наивных и не наивных пациентов наибольшая частота достижения целевого уровня HbA1с также зафиксирована у комбинации алоглиптина и метформина.

Результаты метаанализа, проведенного D. Wu и соавт. в 2013 г., свидетельствуют о преимуществе начала терапии с комбинации ингибиторов ДПП-4 с метформином по сравнению с монотерапией метформином в отношении снижения уровня HbA1с [53]. Однако в данной работе не оценивалась эффективность каждого ингибитора ДПП-4 в отдельности.

Сетевой анализ эффективности сахароснижающих препаратов, проведенный E.S. Mearns и соавт. в 2015 г., продемонстрировал преимущество монотерапии алоглиптином над монотерапией саксаглиптином, но меньшую эффективность по сравнению с монотерапией ситаглиптином и вилдаглиптином [54]. Необходимо отметить, что в данной работе оценивалась только величина снижения HbA1с. Согласно нашим данным, алоглиптин превосходил ситаглиптин и вилдаглиптин в достижении целевых значений HbA1с.

Полученные нами данные аналогичны результатам метаанализа по сравнению эффективности ингибиторов ДПП-4 и плацебо в достижении целевого уровня HbA1с, проведенного K. Esposito и соавт. в 2011 г. [55]. Ученые отметили преимущество алоглиптина над вилдаглиптином, ситаглиптином и саксаглиптином. Другие глиптины в анализ не включались. Необходимо подчеркнуть, что исследования ограничивались 2010 г. 

Метаанализ Р. Craddy и соавт. 2014 г. [56] включал те же конечные точки, что и наше исследование. Оценка результатов РКИ позволила выявить, что ОШ достижения целевого уровня HbA1с выше на фоне монотерапии алоглиптином и комбинации алоглиптина с метформином по сравнению с монотерапией линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином и вилдаглиптином и их комбинацией с метформином. Однако исследователи использовали данные сравнения с разными контрольными сахароснижающими препаратами.

Заключение

Анализ результатов РКИ, включенных в систематический обзор, показал преимущество использования алоглиптина в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином в отношении достижения целевого HbA1c как в общей популяции, так и в популяции наивных и не наивных пациентов с СД 2 типа. 

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.