Комбинированная терапия холина альфосцератом и донепезилом при болезни Альцгеймера. Промежуточные результаты исследования ASCOMALVA. XI Всероссийский съезд неврологов
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Терапевтический подход, принятый европейскими (Европейским медицинским агентством) и североамериканскими (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) регуляторными органами для симптоматического лечения болезни Альцгеймера, подразумевает применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил, галантамин и ривастигмин. Клинические исследования показали, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы замедляют прогрессирование симптомов болезни Альцгеймера в среднем на 9–12 месяцев, после чего эффективность этих препаратов постепенно снижается. По данным систематических обзоров, существует очень мало доказательств того, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы влияют на прогрессирование деменции и когнитивных нарушений у пациентов с умеренной стадией болезни Альцгеймера1.
Сведения о роли нарушенной холинергической нейротрансмиссии в процессах старения и прогрессировании болезни Альцгеймера способствовали развитию холинергической гипотезы гериатрической дисфункции памяти. Были разработаны холинергические стратегии для восстановления дефицита холинергической нейротрансмиссии, которая наблюдается преимущественно в базальных ганглиях переднего мозга. Со времени появления этой гипотезы было опробовано несколько разных фармакологических подходов для коррекции холинергического дефицита. В настоящее время для улучшения холинергической нейротрансмиссии используются четыре группы препаратов: предшественники холина, ингибиторы холинэстеразы, агонисты холинергических рецепторов, стимуляторы высвобождения ацетилхолина.
Изучение действия холина альфосцерата показало, что он повышает уровень свободного холина в мозге, усиливает метаболические процессы в мозге, включая синтез мембранных фосфолипидов. В моделях на животных высвобождение ацетилхолина противодействовало возрастным изменениям в структурах коры лобных долей и гиппокампа. Кроме того, холина альфосцерат продемонстрировал нейропротективный эффект2.
Холина альфосцерат (торговое название Глиатилин) – оригинальный эффективный донор ацетилхолина (в состав препарата входит 40,5% метаболически защищенного холина), эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер (благодаря уникальной фосфатной форме), быстро включается в процессы биосинтеза (достигая максимальной концентрации в крови через 20 минут после введения), метаболизируется до холина и фосфатидилхолина – необходимого компонента клеточных мембран. Действует на пресинаптическом уровне, не вызывает периферических нежелательных явлений.
Влияние холина альфосцерата на поведенческие и психологические симптомы деменции оценивалось в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании ASCOMALVA, которое проходило в нескольких неврологических центрах Италии с участием 113 пациентов с болезнью Альцгеймера, недавно перенесших инсульт3. Основные критерии включения: возраст старше 50 лет, оценка по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) 12–23 балла (легкая и умеренная степень деменции) и как минимум два сосудистых фактора риска (ожирение, диабет, дислипидемия, курение, артериальная гипертензия, предшествующие цереброваскулярные нарушения и др.). Одна группа получала донепезил 10 мг/сут и холина альфосцерат 1200 мг/сут, вторая группа – донепезил 10 мг/сут и плацебо. Оценка когнитивных функций проводилась по MMSE и шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale) при включении в исследование и через 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42 и 48 месяцев (это одно из самых длительных исследований с участием пациентов с болезнью Альцгеймера). У пациентов, получавших холина альфосцерат совместно с донепезилом, когнитивные нарушения прогрессировали значительно медленнее, чем у пациентов, принимавших только донепезил (рис. 1). Особенно значимо это проявлялось у больных, набравших 14–17 баллов по MMSE. Кроме того, у пациентов, получавших холина альфосцерат, были менее выражены нарушения настроения (депрессия, тревожность, апатия), оцениваемые по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric Inventory – NPI) (рис. 2). Было использовано математическое моделирование времени достижения тяжелой деменции (< 10 баллов по MMSE) с помощью линейной регрессии (таблица). Оказалось, что регрессия имеет высокий коэффициент корреляции (R2 > 90%). По результатам моделирования, добавление холина альфосцерата к донепезилу позволит отсрочить наступление тяжелой деменции в 1,5–2,9 раза по сравнению с приемом только донепезила, и чем ниже суммарный балл по шкале MMSE, тем более выражено влияние холина альфосцерата на когнитивные нарушения.
Профессор Ф. Амента также выполнил обзор работ, изучавших эффективность других предшественников ацетилхолина и блокаторов ацетилхолинэстеразы у данной категории пациентов. Например, в исследовании CITIRIVAD сравнивались цитиколин и ривастигмин4. Через девять месяцев терапии цитиколином прогрессирование когнитивных нарушений тоже замедлилось, но этот показатель был существенно ниже, чем у холина альфосцерата в исследовании ASCOMALVA (7,38 и 23,22% соответственно). По данным итальянских и японских ученых, холина альфосцерат влиял на процессы атрофии вещества мозга во всех отделах у пациентов с болезнью Альцгеймера, то есть демонстрировал нейропротективный эффект5, 6.
В заключение профессор Ф. Амента подчеркнул, что холинергическая стратегия использования прекурсоров холина – добавление холина альфосцерата к стандартному лечению донепезилом, которая была протестирована в исследовании ASCOMALVA, в какой-то мере позволяет уменьшить объем повреждений, происходящих в некоторых областях мозга при болезни Альцгеймера. Согласно полученным результатам когнитивных, функциональных и поведенческих тестов, можно предположить, что наблюдаемые морфологические изменения имеют клиническое значение. Таким образом, совместное назначение ингибитора ацетилхолинэстеразы и холина альфосцерата – оправданная терапевтическая стратегия при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, особенно в сочетании с сосудистыми факторами риска (последствиями инсульта, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, диабетом).