Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммунокомпрометированных детей

Рис. 1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии

Рис. 2. Изменение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии

Рис. 3. Изменение состояния системы интерферонов у детей с ассоциированными респираторными и герпетическими вирусными инфекциями на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии

Введение

В настоящее время не теряют своей актуальности вопросы, связанные с лечением и реабилитацией иммунокомпрометированных детей, страдающих с высокой степенью частоты не только повторными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), но и рецидивирующими и/или персистирующими герпесвирусными инфекциями [1, 2, 3].

Интерфероны (ИФН) реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы (интерфероновый альфа-рецептор (IFNAR) и интерфероновый гамма-рецептор (IFNGR)). При контакте с вирусами происходит немедленная активация врожденного иммунитета (продукция ИФН I типа) и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета [4, 5, 6].

Продемонстрировано, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях часто наблюдается иммунодефицит [7]. Острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН и присоединению вторичной инфекции. Описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности. Показано, что вирусы могут ингибировать их действие, нарушать продукцию ИФН посредством разнообразных механизмов. Например, белки NS1 и NS2 респираторного синцитиального вируса модулируют иммунный ответ, воздействуя на ИФН-опосредованную противовирусную защиту и ингибируя синтез ИФН, созревание дендритных клеток и ответ Т-лимфоцитов [8, 9]. Вирусы гриппа нарушают синтез ИФН и инактивируют секретируемые ИФН [10]. Вирус парагриппа блокирует ИФН-сигнальные пути через STAT1, а также TLR7- и TLR9-зависимую сигнализацию [7]. Аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [11]. Герпесвирусы блокируют активацию TLR3, ингибируя систему 2-5-олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути [12, 13]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями [2, 3, 14]. Показана возможность персистенции респираторных вирусов, в том числе непосредственно в клетках иммунной системы [15].

Среди методов, используемых для иммунореабилитации детей с данной патологией, широко используется терапия рекомбинантным ИФН-альфа, при этом учитывается универсальный противовирусный, антибактериальный и иммуномодулирующий характер действия ИФН-альфа [14, 16, 17, 18]. В ряде случаев, при неглубоких дефектах в системе ИФН, достигается позитивный клинический эффект, заключающийся в первую очередь в значительном снижении частоты заболеваемости ОРВИ. В то же время очевидны и неудачи при проведении интерферонотерапии у детей с повторными ОРВИ, что требует детального изучения и осмысления.

Цель исследования

На основе анализа архивного материала – амбулаторных карт иммунокомпрометированных детей, страдающих ассоциированными респираторными и герпетическими инфекциями, – оценить особенности клинической эффективности эпизодической несистемной интерфероно- и/или иммунотерапии и, изучив особенности функционирования противовирусного иммунитета и системы ИФН у иммунокомпрометированных детей с такой же патологией, разработать эффективную модифицированную программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии.

Материалы и методы

I этап исследования. Проведен анализ архивного материала – амбулаторных карт детей с повторными вирусно-бактериальными респираторными инфекциями. Оценена клиническая эффективность реабилитации таких детей. В комплекс реабилитационных мероприятий включалась интерферонотерапия.

Всего за период с 2009 по 2011 г. на базе консультативно-диагностического отделения № 1 Детской краевой клинической больницы г. Краснодара было обследовано 7912 детей в возрасте от 1 до 18 лет, страдающих повторными острыми респираторными инфекциями (ОРИ) (от 8 до 24 раз в год) в течение 1–5 лет. Пациенты были рандомизированы на две основные группы: 1-я архивная группа – 1549 детей с повторными ОРИ; 2-я архивная группа – 6363 ребенка с повторными ОРИ и сопутствующей хронической ЛОР-патологией: хроническим аденоидитом (28%), хроническим тонзиллитом (23%), хроническим синуситом (18%), хроническим фарингитом (10%).

II этап исследования. Под нашим наблюдением находилось 27 детей (14 мальчиков и 13 девочек) в возрасте от 5 до 8 лет, страдающих повторными ОРВИ с высокой частотой, вне периода острых клинических проявлений. ОРВИ были ассоциированы с рецидивирующими и/или персистирующими моно- и микст-герпесвирусными инфекциями: вирусом простого герпеса (ВПГ) I/II типа, вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ), цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВ), вирусом герпеса человека (ВГЧ) VI типа. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту.

Иммунологическое исследование проводили дважды: до и после интерфероно- и иммунотерапии. Методом проточной цитометрии на “CYTOMICS FC500” (“Beckman Coulter”, США) проводили иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток с помощью панели моноклональных антител (“Beckman Coulter”, США). Изучение фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) проводили с определением количества активно фагоцитирующих НГ, определяя абсолютный (ФАН, абс.) и процентный (ФАН, %) показатели; оценкой киллинговой активности, устанавливая фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарный индекс (ФИ), а также переваривающей способности: процент переваривания (П, %), индекс переваривания (ИП, %), интегральный показатель переваривающей активности (ИППА). NADPH-оксидазную активность НГ периферической крови определяли, оценивая процент формазан-позитивных клеток в спонтанном (ФПКсп) и стимулированном (ФПКст) NBT-тесте (nitroblue tetrazolium test, NBT-тест) (индукция Staphylococcus aureus, штамм 209), подсчитывая клетки с восстановленным формазаном (средний цитохимический индекс, СЦИ) с последующим расчетом коэффициента мобилизации (КМ), вычисляемого по отношению ФПКст, % к ФПКсп, % и СЦИст к СЦИсп. Определялся уровень сывороточных иммуноглобулинов (Ig) IgA, IgM, IgG. ИФН-статус (уровень сывороточных ИФН-альфа, ИФН-гамма) оценивали методом иммуноферментного анализа на приборе “Labsystems Multiskan Ascent” (Финляндия) с помощью тест-систем ООО «Цитокин» (Россия). Детекцию герпесвирусов проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и серодиагностики. Для оценки эффективности комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии были созданы клинические критерии. Статистическую обработку данных проводили с использованием методов вариационной статистики (Biostat 6.0).

Результаты исследования

I этап исследования. Был проанализирован материнский анамнез детей 1-й и 2-й архивных групп. Было установлено, что в 34% случаях сами матери (либо их родственники) часто и длительно болели, а также имели неблагоприятное течение беременности, хроническую соматическую патологию. Около 30% матерей в период беременности были в возрасте старше 30 лет. Некоторые дети были из социально неблагополучных и неполных семей (11%), а у их родителей имелись вредные привычки.

В раннем возрасте у 47% детей наблюдались отклонения и патология в период адаптации новорожденного (недоношенность, родовая травма, асфиксия, аномалия конституции, гипотрофия, патология центральной нервной системы и др.). Большая часть детей (54%) были рано (на 1–2-м месяце жизни) переведены на искусственное вскармливание. У 17% детей до трехлетнего возраста имела место тимомегалия, подтвержденная рентгенологически и по данным УЗИ. Около 2% детей имели генетическую патологию (болезнь Дауна, синдром Шерешевского – Тернера, муковисцидоз и др.).

Большинство из группы часто и длительно болеющих детей проживали в промышленных городах Краснодарского края, а 1,5% детей являлись внуками ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, а также эвакуированных c загрязненной территории. Таким образом, дети были предрасположены к повышенной заболеваемости ОРИ, аллергизации организма, формированию хронической патологии в результате проживания в районах с напряженной экологической ситуацией.

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на неблагоприятный анамнез, в том числе и вакцинальный, 1/3 детей была проведена иммунизация в соответствии с календарем профилактических прививок. Именно у этих детей (33%) отмечался неблагополучный поствакцинальный период: зарегистрированы поствакцинальные общие и местные реакции, отмечались ОРИ с последующими их рецидивами.

Согласно амбулаторным картам клинический период острых проявлений ОРИ характеризовался манифестированием катарального риносинусита, аденоидита, фарингита, катарального тонзиллита. Длительность течения периода острых проявлений варьировала от 5 до 22 и более дней. У 41% детей острые проявления продолжались от 8 до 15 дней (41%), а от 16 до 22 и более дней – у 40%. Короткие эпизоды ОРИ (до 8 дней) наблюдались лишь у 18% детей. Более чем у 80% детей первые эпизоды ОРИ были уже на первом году жизни, что является неблагоприятным признаком, предопределяющим частоту и тяжесть течения ОРИ, высокую вероятность бактериальных осложнений. У 18% пациентов повторные респираторные инфекции возникли после первых посещений детских коллективов, в связи с контактом с вирусными и бактериальными агентами.

Основным осложнением ОРИ являлся острый обструктивный бронхит (около 50%). Другими осложнениями были острый гнойный тонзиллит, острый гнойный аденоидит, острый гнойный средний отит, острый трахеит, острая пневмония. Осложнения возникали как изолированно, так и в разнообразных сочетаниях. В 90% случаев у детей для лечения ОРИ и их осложнений в первые же дни заболевания использовали агрессивную антибактериальную терапию от 3–12 и более раз в год, при этом 2–3 препарата назначали одновременно или необоснованно часто меняли. Антибиотикотерапия проводилась как по назначению врача, так и по самовольному решению родителей. Как известно, некорректная антибактериальная терапия отягощает течение заболевания и усугубляет вторичный иммунодефицит [17].

Практически у всех детей с повторными ОРИ лабораторно подтверждено наличие бактериальной инфекции. В бактериологических посевах из носоглотки, ротоглотки, кишечника почти в 100% случаев выявлена условно-патогенная микрофлора (гемофильная палочка, пневмококк, бета-гемолитический стрептококк группы А, синегнойная палочка, протей, гемолизирующая кишечная палочка, золотистый стафилококк и др.), представленная как отдельными микроорганизмами, так и микробными ассоциациями. В 32% случаев обнаруживалась атипичная флора – хламидии, микоплазмы. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и является причиной развития бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы [19].

Более 35% детей с повторными ОРИ из архивных групп были привиты противогемофильной комбинированной вакциной. Можно предположить, что в результате этиологическую значимость приобретают другие представители условно-патогенной микрофлоры или из-за дефектов реагирования иммунной системы формируется недостаточный поствакцинальный иммунитет против гемофильной инфекции.

Как показывает анализ архивного материала, общее число детей с повторными ОРИ и хронической патологией ЛОР-органов в 4 раза больше по сравнению с количеством детей без сопутствующей хронической ЛОР-патологии. Это связано с тем, что при повторных ОРИ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса, усугубляет нарушения в иммунной системе [16, 19].

На протяжении ряда лет без исследования иммунного и ИФН-статуса детям обеих групп проводилась симптоматическая и иммуномодулирующая терапия в рамках традиционного лечения. Помимо традиционных методов лечения (фитосборы, гомеопатические средства, витамины с микроэлементами, физиолечение, закаливание и др.) использовалась также терапия препаратом Виферон (человеческим рекомбинантным ИФН-альфа-2). Интерферонотерапия проводилась короткими курсами длительностью 3–5 дней, как правило, в период острых клинических проявлений ОРИ, средними или низкими дозами согласно инструкции. В 22% случаев 5-дневный курс Виферона повторялся через 5 дней. Такие курсы интерферонотерапии были эффективны в острый период заболевания, сокращая длительность ОРИ в среднем на 3–5 дней, а также снижая количество осложнений со стороны верхних и нижних дыхательных путей. Однако такой подход к лечению не давал длительной клинической ремиссии между эпизодами ОРИ. Иммунокомпрометированные дети были подвержены повторным заболеваниям ОРИ, а у 24% детей длительность клинически благополучного периода составляла всего 4–5 дней.

В этой связи очевидно, что необходимо оптимизировать и внедрить в практику действенные методы проведения интерферонотерапии у иммунокомпрометированных детей с повторными ОРИ, включающие пролонгированную терапию ИФН с более гибким и адекватным режимом дозирования (высоко-, средне-, низкодозовая интерферонотерапия).

II этап исследования. Клинический анализ состояния детей, находившихся под нашим динамическим наблюдением, показал, что на протяжении 2 и более лет (в среднем 4,5 года) дети переносили от 7 до 24 эпизодов ОРВИ в год (17,2 ± 1,01) с продолжительностью острого периода от 4 до 14 дней (8,2 ± 0,23). При проведении клинической, серологической и ПЦР-диагностики герпетической инфекции у 100% детей с повторными ОРВИ выявлены различные варианты моно- и микст-герпетической инфекции (ВПГ I/II типа, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI типа). При этом в 59,3% случаев определена репликация герпесвирусов. Наличие рецидивирующих форм ВПГ I/II типа встречалось в 40,7% случаев.

У детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, в 88,5% случаев установлены различные нарушения иммунной системы. Из них изолированные поражения иммунной системы диагностированы в 48% случаев: дефектное функционирование НГ – 44%, дефекты гуморального иммунитета – 4%. Комбинированные поражения иммунной системы, выявленные у 52% детей, представлены в виде различных сочетаний: Т-клеточный дефицит и дефицит НГ – 26%, дефекты гуморального иммунитета и дефицит НГ – 17%, дефицит естественных киллерных клеток и НГ – 9%. Стоит отметить тот факт, что дефектное функционирование НГ имеет место у большинства детей с данной патологией – 96%. Важно и то, что в 100% случаев выявлены дефекты системы ИФН (дефицит сывороточного ИФН-альфа и ИФН-гамма).

Анализируя параметры лимфоцитарого звена иммунной системы у детей с повторными ОРИ, ассоциированными с герпесвирусной инфекцией, установлен ряд особенностей (рис. 1). Так, выявлено отсутствие колебаний со стороны общего количества CD3+-лимфоцитов, CD19+-лимфоцитов. Характер субпопуляционного состава Т-лимфоцитов отличался от контрольной группы. Отмечено снижение относительного содержания CD3+CD4+-лимфоцитов до 37,4 ± 0,9% против 42,0 ± 1,89% в контроле (р < 0,05) при неизмененном по отношению к контролю абсолютном содержании CD3+CD4+-лимфоцитов (1,17 ± 0,07 × 10⁹ против 1,09 ± 0,11 × 10⁹ в контроле, р > 0,05). Количество цитотоксических CD3+CD8+-лимфоцитов было достоверно повышено в относительном (29,5 ± 0,8% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р < 0,01) и абсолютном содержании (0,97 ± 0,05 × 10⁹ против 0,62 ± 0,08 × 10⁹ в контроле, р < 0,001). Данные изменения приводят к нарушению соотношения лимфоцитов с индукторной и цитотоксической активностью, и иммунорегуляторный индекс снижается в 1,3 раза – до 1,3 ± 0,05 против 1,63 ± 0,14 в контроле (р < 0,05). В данной группе детей увеличено абсолютное содержание СD16+CD56+-лимфоцитов (естественных киллерных клеток) – 0,04 ± 0,03 × 10⁹ против 0,26 ± 0,03 × 10⁹ в контроле (р < 0,001) – при отсутствии изменений процентного содержания этих клеток (13,1 ± 1,04% против 12,3 ± 1,16% в контроле, р > 0,05). Вероятно, увеличение количества CD3+CD8+-лимфоцитов и естественных киллерных клеток связано с постоянной вирусной нагрузкой (персистенция респираторных вирусов, репликация герпесвирусов) вне острых клинических проявлений заболеваний.

Анализ состояния системы НГ у детей с повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией показал наличие дефектов их фагоцитарной и микробицидной функций, проявляющихся депрессией поглотительной, киллинговой и переваривающей, в том числе NADPH-оксидазной, активности. Так, при исследовании фагоцитарной функции НГ отмечался количественный дефицит активно фагоцитирующих НГ (44,25 ± 1,26 против 57,85 ± 3,34 в контроле, р < 0,001). Показатели поглощающей способности НГ также были снижены: фагоцитарное число составило 3,87 ± 0,13 против 4,82 ± 0,35 в контроле (р < 0,05) и фагоцитарный индекс – 1,79 ± 0,12 против 2,58 ± 0,31 в контроле (р < 0,05). Выявлено ухудшение интенсивности и завершенности фагоцитарного акта: в 1,5 раза снижен индекс переваривания – 1,27 ± 0,06 против 1,86 ± 0,17 в контроле (р < 0,01), ИППА имел тенденцию к снижению (74,82 ± 8,87 против 95,15 ± 9,6 в контроле, р > 0,05). Отмечено снижение спонтанной и стимулированной активности NADPH-оксидаз как по ФПК, % (р < 0,05), так и по СЦИ (р < 0,05), но резервный микробицидный потенциал сохранен (КМ СЦИ, р < 0,05; КМ ФПК, р < 0,05) (рис. 2).

Уровень ИФН-альфа был снижен в 1,8 раза (3,6 ± 0,66 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл, р < 0,05), а ИФН-гамма – в 1,3 раза (ИФН-гамма – 1,39 ± 0,42 пг/мл против 1,78 ± 0,53 пг/мл, р > 0,05) по отношению к контрольным значениям (рис. 3).

Для уточнения дифференцированности влияний базисной монотерапии рекомбинантным ИФН-альфа-2 в комбинации с антиоксидантами (Виферон) и комбинированной интерфероно- и иммунотерапии, включающей базисную интерферонотерапию Вифероном и иммуномодулирующую терапию Ликопидом, обследованные иммунокомпрометированные дети были рандомизированы на 2 группы.

Группа 1 получала:

• для коррекции и модуляции ИФН-статуса – базисную системную терапию Вифероном (в виде ректальных суппозиториев) начиная с 1 млн МЕ с постепенным снижением дозы каждые 20 дней до 150 тыс. МЕ и локальную терапию гелем Виферон – смазывание носовых ходов и ротоглотки 5–7 раз в день в течение 2,5 месяца;
• для элиминации герпесвирусных инфекций – противовирусную терапию Изопринозином из расчета 50 мг/кг массы тела – 3 курса по 10 дней с перерывом 14 дней.

Группа 2 получала аналогичную терапию. Кроме этого, для направленной коррекции нарушений в системе НГ им дополнительно был назначен Ликопид 2 мг/сут двумя 10-дневными прерывистыми курсами, чередующимися с курсами Изопринозина.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность проводимой терапии у детей обеих групп как во время проведения исследования, так и в катамнезе. При этом отмечалось значительное сокращение частоты эпизодов ОРВИ в год: с 15,1 ± 1,23 до 4,69 ± 0,3 (р < 0,001) в группе 1 и с 19,1 ± 1,3 до 3,29 ± 0,3 (р < 0,001) в группе 2. Кроме того, отмечалось увеличение длительности клинически благополучного периода с 7,9 ± 0,3 до 11,1 ± 0,5 месяца (р < 0,001) в группе 1 и с 7,19 ± 0,5 до 11,5 ± 0,4 месяца (р < 0,001) в группе 2. Продолжительность клинически благополучного периода (в днях) в обеих группах выросла с 7–10 дней до лечения до 100–150 дней после проведенной терапии.

В результате проведенной интерфероно- и иммунотерапии выявлен модулирующий характер изменений со стороны лимфоцитарного звена иммунитета (рис. 1). Относительное содержание CD3+CD4+-лимфоцитов достигло контрольных значений (38,57 ± 1,5% против 42,0 ± 1,89% в контроле, р > 0,05). Количество CD3+CD8+-лимфоцитов снизилось в абсолютном (р < 0,05) и в относительном содержании (р > 0,05), но по сравнению с контролем отмечена нормализация только абсолютного количества CD3+CD8+-лимфоцитов (0,8 ± 0,06 × 10⁹ против 0,62 ± 0,08 × 10⁹ в контроле, р > 0,05), а процент CD3+CD8+-лимфоцитов еще оставался повышенным (28,9 ± 1,12% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р < 0,05). Дисбаланс между CD3+CD4+-лимфоцитами и CD3+CD8+-лимфоцитами сохранился (индекс реактивности иммунитета составил 1,37 ± 0,16 против 1,63 ± 0,14 в контроле, р > 0,05). Количественных изменений CD3+-лимфоцитов не произошло. Абсолютное содержание СD16+CD56+-лимфоцитов снизилось в 1,3 раза (р < 0,001) и восстановилось до контроля (с 0,04 ± 0,03 × 10⁹ до 0,3 ± 0,02 против 0,26 ± 0,03 × 10⁹ в контроле, р > 0,05).

Характеризуя гуморальный иммунитет детей, страдающих повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией, можно отметить отсутствие достоверных колебаний уровня IgA, IgM, IgG (рис. 1). При этом у 14,8% детей имелось снижение уровня IgG и у 7,4% детей – уровня IgM ниже значения 1,5 контрольной зоны. На фоне комбинированной иммунотерапии содержание IgA, IgM, IgG достигло контрольных величин. В то же время комбинированная интерфероно- и иммунотерапия не повлияла на количество CD3+CD19+-лимфоцитов (рис. 1).

В 1-й группе у детей, получивших Виферон и Изопринозин, фагоцитарная активность НГ имела тенденцию к восстановлению, но показатели всех исследуемых параметров оставались ниже контрольных значений: ФАН, % (р < 0,001), фагоцитарное число (р < 0,05), фагоцитарный индекс (р < 0,001), индекс переваривания (р < 0,001). При этом резервная NADPH-оксидазная активность повысилась в 2 раза по коэффициенту мобилизации формазан-позитивных клеток и в 1,4 раза – по коэффициенту мобилизации среднего цитохимического индекса по сравнению с исходными данными, что было выше контроля (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно) (рис. 2).

Во 2-й группе – у детей, получивших Виферон, Ликопид и Изопринозин, – количество активно фагоцитирующих НГ достигло контрольных величин – с 44,25 ± 1,26% до 50,54 ± 2,38% против 57,85 ± 3,34% в контроле (р > 0,05), восстановилась поглотительная функция нейтрофильных гранулоцитов – фагоцитарное число выросло с 3,87 ± 0,13 до 4,43 ± 0,29, достигнув уровня контроля 4,82 ± 0,35 (р > 0,05), и фагоцитарный индекс восстановился до контрольных значений – с 1,79 ± 0,12 до 2,28 ± 0,27, а в контроле – 2,58 ± 0,31 (р > 0,05), улучшилась интенсивность и завершенность фагоцитарного акта (индекс переваривания – с 1,27 ± 0,06 до 1,35 ± 0,13 при 1,86 ± 0,17 в контроле); ИППА имел тенденцию к восстановлению, но не достиг контрольных значений. Кроме того, отмечена активация резервной NADPH-оксидазной активности в 2 раза по коэффициенту мобилизации формазан-позитивных клеток и в 1,6 раза по коэффициенту мобилизации среднего цитохимического индекса по отношению к показателям до лечения, что выше контроля (р < 0,01 и р < 0,001 соответственно) (рис. 2).

Со стороны системы ИФН на фоне интерферонотерапии отмечалась позитивная динамика в виде увеличения как уровня ИФН-альфа с 3,6 ± 0,66 пг/мл до 12,88 ± 2,62 пг/мл (р < 0,001), так и уровня ИФН-гамма с 1,39 ± 0,42 пг/мл до 4,52 ± 0,98 пг/мл (р < 0,05), что выше контрольных величин в 2 раза по уровню ИФН-альфа (р < 0,05) и в 2,5 раза по уровню ИФН-гамма (р < 0,05) (рис. 3).

Заключение

Таким образом, разработанная программа модифицированной комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммунокомпрометированных детей показала высокую клиническую эффективность. Так, частота эпизодов повторных ОРВИ снизилась в 3,2 раза в группе 1 и в 5,8 раза в группе 2, при этом длительность клинически благополучного периода увеличилась в 1,4 раза в группе 1 и в 1,6 раза в группе 2. Кроме того, выявлен и положительный иммунологический эффект: отмечался модулирующий характер влияния на Т-звено и гуморальное звенья, естественные киллерные клетки. Адекватные дозы рекомбинантного ИФН-альфа (Виферон) способствовали значимому повышению уровней ИФН-альфа и ИФН-гамма. По нашему мнению, наблюдаемое после проведения базисной интерферонотерапии значительное повышение уровней сывороточного ИФН-альфа и ИФН-гамма необходимо для элиминации респираторных вирусов или прекращения репликации герпесвирусов. Такое повышение уровней сывороточного ИФН-альфа и ИФН-гамма является признаком позитивной активации продукции ИФН и коррелирует с позитивной клинической динамикой. Включение в программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии иммуномодулирующей терапии Ликопидом (при дефектном функционировании НГ у детей с ассоциированными вирусно-вирусными инфекциями) демонстрирует весомые преимущества, связанные с эффективной коррекцией выявленных нарушений в системе НГ.