Наблюдательная программа ВИТА: оценка эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа у амбулаторных пациентов

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов (n = 2826)

Рис. 1. Динамика уровня HbA1c через три месяца терапии

Таблица 2. Показатели HbA1c при разных вариантах сахароснижающей терапии

Рис. 2. Динамика HbA1c при добавлении Субетты в разные схемы лечения

Рис. 3. Оценка удовлетворенности пациентов лечением

Введение

Сахарный диабет (СД) признан неинфекционной эпидемией XXI в. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, частота смертей, ассоциированных с СД, превышает количество смертей вследствие СПИДа, туберкулеза и других опасных заболеваний [1, 2].

Распространенность заболевания возросла во всем мире. С 1980 г. число больных СД увеличилось почти в четыре раза [3]. При этом около 90% случаев приходится на долю сахарного диабета 2 типа.

Среди ключевых проблем следует выделить позднюю диагностику СД, увеличение популяции с ожирением и низкую приверженность терапии [4]. Диагностика СД 2 типа затруднена прежде всего из-за отсутствия симптомов на этапе манифестации. В результате более 70% больных находятся в состоянии хронической декомпенсации [5].

Ключевым звеном патогенеза СД 2 типа является инсулинорезистентность [6], которая приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Кроме того, многие антидиабетические препараты усиливают гиперинсулинемию, так как их действие направлено на стимулирование секреции инсулина. Необходимо отметить, что повышенный уровень инсулина ассоциируется с риском возникновения онкологических заболеваний.

На сегодняшний день только один класс антидиабетических препаратов обладает неинсулиновым механизмом действия – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2). Препараты данной группы увеличивают экскрецию глюкозы с мочой [7]. Несмотря на благоприятные эффекты, иНГЛТ-2 вызывают ряд нежелательных явлений: вульвовагиниты, гангрену Фурнье, увеличение количества случаев ампутации нижних конечностей и др. [8].

Препаратом, воздействующим на инсулинорезистентность, считается метформин [9]. Истинный инсулиносенситайзер росиглитазон был отозван с фармацевтического рынка по причине высокой частоты развития на его фоне сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений. Эти данные были получены S.E. Niessen и соавт. при анализе 42 клинических исследований [10]. Именно они стали причиной негативной репутации всех тиазолидиндионов.

В отсутствие истинных инсулиносенситайзеров необходимо разрабатывать и внедрять новые классы антидиабетических препаратов, позволяющих корректировать инсулинорезистентность [11]. Одним из таких препаратов является Субетта (Научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг»).

Субетта – комплексный препарат, в состав которого входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (анти-βRI) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS)  [12].

В рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Субетта было продемонстрировано его сахароснижающее действие, которое развивалось к 12-й неделе применения и сохранялось до 36 недель [13].

В открытом клиническом исследовании эффективности разных схем терапии СД 2 типа у пациентов, ранее не получавших антидиабетической терапии, установлено, что комбинация Субетты и метформина оказывала не только сахароснижающий эффект, но и достоверно уменьшала показатели инсулинорезистентности (HOMA-индекс) на 18,8% к шестому месяцу терапии  [14].

Однако масштабных популяционных исследований препарата Субетта в условиях реальной клинической практики у пациентов с СД 2 типа не проводилось, что стало основанием для проведения Всероссийской неИнтервенционной наблюдательной программы оценки эффективности и безопасности препарата СубетТА в составе комплексной терапии СД 2 типа у амбулаторных пациентов (ВИТА).

Цель настоящего исследования – получить дополнительные данные об эффективности и безопасности препарата Субетта в комплексной терапии (метформин, другие пероральные сахароснижающие препараты, инсулин) амбулаторных пациентов с СД 2 типа.

Материал и методы

Дизайн исследования – наблюдательная неинтервенционная программа по изучению эффективности и безопасности препарата Субетта.

Предметом изучения стали данные амбулаторных карт пациентов с СД 2 типа старше 18 лет, получавших сахароснижающую терапию, но не достигших на ее фоне целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Решение о добавлении в схему лечения препарата Субетта принимал врач. Режим приема Субетты – по одной таблетке четыре раза в день в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Терапия Субеттой в наблюдательной программе ВИТА проводилась в течение трех месяцев в период с октября 2018 г. по февраль 2019 г. в 161 медицинском центре 16 городов Российской Федерации.

Программа была одобрена независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований.

Дизайн исследования не подразумевал дополнительных методов лабораторного или инструментального обследования пациентов для их включения в программу.

В качестве первичной конечной точки при оценке эффективности выбрана динамика HbA1c через три месяца.

Дополнительно оценивалась эффективность проводимой терапии в зависимости от клинических характеристик:

• динамики HbA1c у пациентов с СД 2 типа в зависимости от получаемой сахароснижающей терапии;
• динамики HbA1c в зависимости от наличия макрососудистых осложнений;
• динамики HbA1c в зависимости от исходных значений HbA1c (%);
• динамики креатинина и микроальбуминурии через три месяца терапии после добавления Субетты;
• впечатления пациентов от проводимого лечения;
• удовлетворенности пациентов лечением.

Безопасность проводимой терапии определяли по наличию и характеру нежелательных явлений, их интенсивности, связи с приемом препарата Субетта, а также по частоте и степени тяжести эпизодов гипогликемии.

Гипогликемия регистрировалась при уровне глюкозы крови < 3,9 ммоль/л. Тяжесть гипогликемии оценивалась в соответствии с алгоритмами оказания специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом.

При статистическом анализе данных применяли методы описательной статистики. Непрерывные переменные представлены в виде оценок среднего значения, стандартного отклонения, медианы, 1-го и 3-го квартилей, минимального и максимального значений. Категориальные переменные представлены в виде числа и доли пациентов в соответствующих категориях. Данные пациентов с отсутствующими значениями не включались в статистический анализ. Динамика в группах анализировалась с помощью критерия Вилкоксона.

Результаты

Характеристика пациентов. В исследовании приняли участие 3665 пациентов. В окончательный анализ эффективности включены 2826. Данные 839 пациентов с отклонениями от протокола исследования, нерегулярным приемом препарата, переездом в другой город, техническими ошибками при заполнении документов не использовались для оценки эффективности проводимой терапии.  При анализе безопасности учитывались данные пациентов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Таковых было 3665.

Среди пациентов, данные которых были включены в анализ эффективности, преобладали женщины (68,75%). Средний возраст женщин – 53,00 ± 9,78 года, мужчин – 54,00 ± 9,76 года. Средняя продолжительность заболевания – шесть лет.

В зависимости от исходного уровня HbA1c больные были распределены следующим образом. С HbA1c от 7,5 до 9,0% – 67,6% пациентов, менее 7,5% – 15,8%, более 9,0% – 16,6% больных.

Клиническая характеристика пациентов при включении в исследование представлена в табл. 1.

У 683 пациентов в анамнезе макрососудистые осложнения: у 17,76% – ишемическая болезнь сердца, у 6,36% – цереброваскулярные заболевания, у такого же количества – заболевание артерий нижних конечностей.

У значительной части пациентов зафиксированы микрососудистые осложнения: у 31,95% – диабетическая ретинопатия, у 15,95% – нефропатия, у 62,95% – нейропатия, у 2,31% – синдром диабетической стопы, у 2,12% – нейроостеоартропатия.

У многих пациентов были отмечены факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, 66,1% больных страдали артериальной гипертензией. Гиперхолестеринемия выявлена у 23,2%. 18,3% больных курили.

При включении в исследование все пациенты получали сахароснижающую терапию. Больше половины (50,3%) принимали два препарата. На монотерапии находились 33,3% пациентов, на трехкомпонентной – 14,3%, четырехкомпонентной – 1,2% больных.

Метформин получали 71,9% пациентов, производные сульфонилмочевины (ПСМ) – 43,8%, ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП-4) – 24,2%, иНГЛТ-2 – 5,8%, аналог глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) – 0,3%. Инсулинотерапия проводилась у 19,7%.

Примерно 52% пациентов принимали хотя бы один препарат для лечения сопутствующих заболеваний. Антигипертензивные препараты (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) получали 36,97%, гиполипидемические средства – 12,85%, бета-адреноблокаторы – 11,53%, диуретики – 3,92%, блокаторы кальциевых каналов – 3,57%, антитромботические средства – 3,14%, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, препараты йода) – 3,04%.

Оценка эффективности. За период наблюдения уровень HbA1c в среднем снизился на 0,64% (с 8,32 до 7,68%) (p < 0,05) (рис. 1).

Доля пациентов, у которых значения HbA1c уменьшились на 0,5% и более, составила 57,32% (p < 0,05). У 71,37% пациентов HbA1с снизился через 12 недель терапии более чем на 0,3% (p < 0,05).

Важно подчеркнуть, что добавление препарата Субетта в схему лечения способствовало снижению HbA1c у пациентов как с макрососудистыми осложнениями, так и без макрососудистых осложнений. Через три месяца терапии у первых показатели HbA1c уменьшились c 8,79 до 8,10% (p < 0,05), у вторых – с 8,10 до 7,47% (p < 0,05).

Субетта способствовала снижению HbA1c у пациентов с СД 2 типа вне зависимости от вида исходной сахароснижающей терапии (табл. 2).

Добавление Субетты в качестве второго компонента терапии привело к значимому снижению HbA1c: при добавлении к метформину – с 7,84 до 7,23% (p < 0,05), к ПСМ – с 8,20 до 7,61% (p < 0,05), к иДПП-4 – с 7,90 до 7,31% (p < 0,05), к иНГЛТ-2 – с 8,45 до 7,79% (p < 0,05) (рис. 2).

У пациентов с исходными значениями HbA1c < 7,5% динамика составила -0,4% (p < 0,05), 7,5–9,0% – -0,6% (p < 0,05), > 9,0% – -1,1% (p < 0,05).

Влияние терапии на уровень креатинина оценивали у 2118 пациентов. К 12-й неделе на фоне лечения уровень креатинина уменьшился на 1,71 мкмоль/л (p < 0,001).

Микроальбуминурия оценена у 1050 пациентов. Добавление препарата Субетта в комплексную терапию СД 2 типа привело к статистически значимому ее снижению – на 3,18 мг/л (p < 0,001).

Через три месяца терапии у 2788 пациентов по шкале Ликерта оценивали общее впечатление от проводимого лечения. Согласно полученным данным, 1409 пациентов были полностью удовлетворены лечением (пять баллов), 972 – весьма удовлетворены (четыре балла), 279 – затруднились ответить (три балла), 74 – не удовлетворены лечением (два балла), 54 пациента – совершенно неудовлетворены (один балл). По мнению большинства пациентов, эффективность препарата Субетта высокая – в среднем 4,29 балла (рис. 3).

Оценка безопасности. За период наблюдения зарегистрировано 78 нежелательных явлений у 56 пациентов. Большинство из них (32 случая) были со стороны нервной системы. Головную боль регистрировали в 25 случаях, головокружение – в семи.

По мнению врачей, указанные нежелательные явления могли быть связаны с сопутствующими заболеваниями.

Со стороны желудочно-кишечного тракта зарегистрировано 26 побочных эффектов. Отклонение от нормы лабораторных показателей зафиксировано в десяти случаях. За период наблюдения также отмечено четыре случая развития инфекционно-паразитарных заболеваний.

Со стороны органов дыхания зарегистрировано два нежелательных явления из-за воздействия внешних причин (астения), со стороны системы кровообращения (гипертонический криз) – одно, кожи и подкожной клетчатки (аллергическая реакция по типу крапивницы) – одно.

Серьезных нежелательных явлений не было.

Случаев отмены препарата Субетта также не зарегистрировано.

Нежелательные явления были преимущественно легкой (50,00%) и средней степени (41,03%) тяжести. Только в 1,28% случаев они классифицированы как тяжелые. Для 7,69% степень тяжести не была установлена.

Оценка эпизодов гипогликемии. За период наблюдения зафиксировано 115 эпизодов гипогликемии у 100 человек. В структуре эпизодов гипогликемии на долю тяжелых приходилось 0,9% случаев.

В 89,6% случаев связь между гипогликемией любой степени тяжести и приемом препарата Субетта не установлена.

Обсуждение результатов

Антигипергликемическая эффективность препарата Субетта была установлена в двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях [13, 15]. В ходе наблюдательной программы с участием 3665 пациентов также продемонстрирована возможность оптимизации контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа с помощью препарата Субетта (по одной таблетке четыре раза в день). Так, уровень HbA1c в среднем снизился на 0,64% у всех пациентов, включенных в анализ эффективности.

Более 70% пациентов получали метформин, что обусловлено уверенной его позицией как препарата первой линии у пациентов с СД 2 типа [16, 17]. В отношении второго компонента терапии решение принимается индивидуально для каждого пациента в зависимости от исходных характеристик, наличия или отсутствия факторов риска и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, приверженности терапии, индивидуальных целевых значений HbA1c, а также от доступности терапии для конкретного пациента.

В настоящее время активно обсуждается вопрос о старте антидиабетической терапии сразу с двух препаратов. Комбинация препарата Субетта и метформина за счет положительного влияния на чувствительность тканей к инсулину может рассматриваться в качестве наиболее рациональной комбинации при СД 2 типа [18, 19]. В России, согласно данным регистра, в 92,58% случаев в качестве двухкомпонентной терапии используют метформин и производные сульфонилмочевины [20].

В наблюдательной программе ВИТА установлено, что препарат Субетта в качестве второго сахароснижающего препарата был назначен 33,3% пациентов. Следует отметить, что гипогликемическая активность препарата Субетта продемонстрирована в комбинации с такими антидиабетическими средствами, как иДПП-4, иНГЛТ-2, инсулин, ПСМ. Это расширяет возможности выбора эффективной схемы терапии с добавлением препарата Субетта.

По данным программы ВИТА, добавление препарата Субетта к метформину способствовало контролю гликемии (-0,61%) без существенного возрастания риска гипогликемий. Это следует учитывать у пациентов, которым для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина необходимо эффективное средство с высоким профилем безопасности в отношении гипогликемий.

Так как инсулинорезистентность лежит в основе развития разных патологических состояний, включая СД 2 типа и атеросклеротические дислипидемии, которые ассоциируются с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, целесообразно включение препарата Субетта в схему лечения еще на раннем этапе СД 2 типа и после развития макрососудистых осложнений [9, 21, 22].

Важно, что вне зависимости от наличия или отсутствия макрососудистых осложнений у пациентов отмечалось сопоставимое снижение значений HbA1c. Достигнутый эффект может быть обусловлен воздействием на инсулинорезистентность. Таргетно воздействуя на инсулиновый рецептор, Субетта повышает чувствительность клеток к инсулину [23–25]. За счет компонента анти-eNOS восстанавливается уровень оксида азота, что приводит к снижению реактивности сосудов, сосудистого спазма и улучшению периферической микроциркуляции [26]. Вероятно, статистически значимое снижение уровня креатинина и микроальбуминурии, полученное за три месяца наблюдения, реализуется благодаря анти-eNOS, позитивно влияющей на функцию эндотелия.

Таким образом, плейотропные свойства препарата Субетта позволяют воздействовать на причины заболевания, а не просто снижать уровень глюкозы крови.

По мере прогрессирования сахарного диабета возрастает потребность в интенсификации терапии. С учетом наличия сопутствующих заболеваний и необходимости применения большого количества лекарственных средств существенно снижается приверженность терапии [27]. Американская ассоциация клинических эндокринологов рассматривает безопасность как один из главных аспектов лечения СД 2 типа [28].

Благоприятный профиль безопасности препарата, ранее продемонстрированный в клинических исследованиях разного уровня доказательности, еще раз был подтвержден в настоящем исследовании. Большинство нежелательных явлений не были связаны с приемом препарата. Эпизоды гипогликемий отмечались редко, что возможно сыграло важную роль при оценке удовлетворенности лечением.

Интересным наблюдением исследования стало то, что доля пациентов, у которых уровень HbA1c снизился на 0,3% и более через три месяца комплексной терапии (с добавлением препарата Субетта), составила 71,37%. Согласно международным данным, снижение HbA1c на 0,3% и более свидетельствует о положительном ответе на терапию [29–32].

Можно предположить, что доля ответивших на терапию была бы выше при большей продолжительности исследования.

В качестве возможного ограничения проведенного исследования стоит отметить наблюдательный характер, что не предполагало наличие группы сравнения.

Учитывая гетерогенность СД 2 типа, ценностью данного исследования является максимальная приближенность к реальной клинической практике и возможность получения дополнительных данных об эффективности препарата у широкого круга пациентов.

Заключение

В условиях реальной клинической практики впервые детально изучено влияние препарата Субетта на уровень HbA1c в зависимости от разных факторов, например от исходного уровня HbA1c, наличия в анамнезе макрососудистых осложнений, схемы сахароснижающей терапии. Продемонстрирована также возможность комбинации препарата Субетта с разными антидиабетическими препаратами, его использования на любом этапе заболевания.

Субетта характеризуется благоприятным профилем безопасности, хорошей переносимостью и отсутствием негативного влияния на состояние пациента, что является важным аспектом при лечении хронического заболевания, требующего пожизненного приема лекарственных препаратов.