Обратимый субъективный когнитивный дефицит у пациентов с лекарственно-индуцированной головной болью

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с СКД при наличии и отсутствии ЛИГБ, абс. (%)

Таблица 2. Результаты динамического наблюдения до и после лечения, абс. (%)

Введение

Лекарственно-индуцированной считается головная боль, возникающая 15 и более дней в месяц на протяжении не менее трех месяцев у пациента с первичной головной болью и развивающаяся как следствие регулярного чрезмерного использования обезболивающих препаратов для купирования головной боли (не менее 10–15 дней в месяц в зависимости от класса лекарственных средств) в течение не менее трех месяцев [1]. Одним из факторов, утяжеляющих течение и лечение головной боли, является наличие когнитивных нарушений [2–8].

В предыдущем исследовании мы впервые обнаружили наличие субъективного когнитивного дефицита (СКД) у 76% пациентов с лекарственно-индуцированной головной болью (ЛИГБ) [9]. СКД – это субъективное стойкое ощущение ухудшения когнитивных способностей, не связанное с каким-либо острым состоянием, сочетающееся с нормальным выполнением (в соответствии с возрастом и уровнем образования) стандартных тестов на выявление легких и умеренных когнитивных нарушений [10]. Для его диагностики M. Sullivan и соавт. в 1990 г. разработали опросник субъективного когнитивного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ). Впервые он был применен у пациентов с рассеянным склерозом для самостоятельной оценки наличия когнитивных нарушений [11]. Этот метод быстрой клинической оценки предоставляет информацию о состоянии когнитивных функций пациента [12].

Исследования СКД проводились у пациентов с мигренью, тревогой, депрессией, рассеянным склерозом, фибромиалгией, системной красной волчанкой и болезнью Альцгеймера [13–18]. Однако ранее исследований СКД до и после лечения заболеваний, способных влиять на его развитие, в том числе ЛИГБ, не выполнялось.

Цель – проанализировать встречаемость СКД у пациентов с ЛИГБ до и после лечения головной боли и выявить факторы, ассоциированные с его развитием.

Материал и методы

Проспективное исследование по типу «случай – контроль» проводилось на базе Международного центра лечения головных болей «Европа – Азия» (Екатеринбург) с марта 2021 г. по ноябрь 2025 г. Пациенты исследуемых групп (с ЛИГБ и без ЛИГБ) были сопоставимы по половозрастным характеристикам и обследовались параллельно.

Критерии включения:

• возраст 18 лет и старше;
• наличие ЛИГБ в основной группе и отсутствие – в контрольной;
• отсутствие нарушений речи, наркотической и алкогольной зависимости, тяжелых неврологических заболеваний в анамнезе (тяжелая черепно-мозговая травма, опухоли, операции на головном мозге, демиелинизирующие заболевания, эпилепсия, энцефалит, менингит, деменция);
• способность отвечать на вопросы интервью;
• согласие на дополнительные исследования (магнитно-резонансная томография, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и другие) и консультации специалистов по показаниям.

Критерии невключения: основная жалоба – не головная боль, а боль иной локализации; отсутствие у пациента времени на интервью.

Критерии исключения: выявление вторичных видов головной боли после дополнительных обследований; невыполнение пациентом рекомендуемых дополнительных обследований.

СКД диагностировали при наличии ≥ 40 баллов по опроснику PDQ-20 [14]. Объективные исследования нарушений памяти с использованием других шкал и опросников не выполнялись.

Интервью пациентов с ЛИГБ и без ЛИГБ проводил невролог во время первой консультации, до лечения, а также в течение недели после консультации (телефонный разговор для уточнения дополнительной информации). Кроме того, пациенты обеих групп были проинтервьюированы в процессе динамического наблюдения после лечения, не ранее чем через 12 месяцев после первого интервью. Лечение проводилось в соответствии с международными и отечественными рекомендациями [19, 20] в течение 6–12 месяцев. Средний период наблюдения составил 29,3 месяца.

До и после лечения оценивали частоту возникновения головной боли, частоту использования препаратов для купирования головной боли в течение трех месяцев перед интервью, обезболивающих препаратов ночью, наличие ночных головных болей, а также СКД по шкале PDQ-20.

После первой консультации пациенты с ЛИГБ в зависимости от наличия СКД были разделены на две подгруппы, в которых оценивались факторы, ассоциированные с его наличием. Речь идет о демографических и коморбидных факторах, а также характеристике головных болей и приеме обезболивающих препаратов. Анализировалось влияние стресса, генерализованного тревожного и депрессивного расстройства, хронической инсомнии, COVID-19 в анамнезе и низкого уровня физической активности (≤ 3 часов интенсивной физической нагрузки в неделю).

Диагнозы головной боли установлены в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головных болей 3-го пересмотра [1]. Для диагностики хронической инсомнии использовалась Международная классификация расстройств сна (3-е издание, 2014 г.) [21], для диагностики тревожно-депрессивных расстройств – Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Работа одобрена этическим комитетом Уральского государственного медицинского университета (протокол № 5 от 21 мая 2021 г.). Все пациенты были проинформированы о цели исследования и подписали информированное согласие на участие в нем.

Статистический анализ

Статистический анализ осуществлялся с помощью программ Stata (версия 14.0). Для количественных переменных рассчитывались средние значения, для качественных – проценты (долевое отношение). Определялось также отношение шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ). Статистически достоверные различия между частотой потенциальных факторов риска у пациентов с ЛИГБ и пациентов без нее оценивались с помощью непарного t-критерия и критерия χ².

Результаты

Основную группу составил 171 пациент с ЛИГБ (средний возраст – 43,3 года, 82,3% женщин, 17,7% мужчин, 64,9% пациентов с мигренью, 35,1% пациентов с головной болью напряжения), контрольную – 173 пациента без ЛИГБ (средний возраст – 42,2 года, 76,1% женщин, 23,9% мужчин, 57,8% пациентов с мигренью, 42,2% пациентов с головной болью напряжения). Уровень образования в обеих группах не имел статистически значимых различий: начальное/основное общее образование имели 4,7% пациентов с ЛИГБ и 4,0% без ЛИГБ, среднее и среднее специальное – 29,8 и 22,5%, высшее и неоконченное высшее – 65,5 и 74,0% пациентов соответственно.

Лидирующим диагнозом среди пациентов с ЛИГБ была хроническая мигрень – 53,2% (р < 0,001; ОШ 5,9; 95% ДИ 3,6–9,8), среди пациентов без ЛИГБ – эпизодическая мигрень, 52,6% (р < 0,001; ОШ 0,3; 95% ДИ 0,2–0,4). Пациенты основной и контрольной групп для купирования приступа головной боли использовали следующие лекарственные средства: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – 147 (86,0%) и 140 (80,9%) (р = 0,2), триптаны – 63 (36,8%) и 46 (26,6%) (р = 0,04; ОШ 1,6; 95% ДИ 1,02–2,6), НПВП и триптаны – 39 (22,8%) и 31 (17,9%) (р = 0,3) соответственно.

СКД имели 130 (76,0%) пациентов основной группы и 92 (53,2%) пациента – контрольной (p < 0,001; ОШ 2,8; 95% ДИ 1,8–4,8). Факторы, ассоциированные с наличием СКД у пациентов с ЛИГБ, представлены в табл. 1. Они включали: прием двух и более доз любых препаратов для купирования головной боли в день в течение ≥ 10 дней в месяц (59,2 и 43,5% соответственно; р = 0,02; ОШ 1,9; 95% ДИ 1,1–3,2); прием обезболивающих препаратов ночью (55,4 и 27,2%; р < 0,001; ОШ 3,3; 95% ДИ 1,9–5,9) и ночные головные боли (66,2 и 41,3% соответственно; р < 0,001; ОШ 2,8; 95% ДИ 1,6–4,8).

Результаты динамического наблюдения пациентов с ЛИГБ и без ЛИГБ до и после лечения, а также частота выявления СКД до и после лечения представлены в табл. 2.

После лечения СКД зафиксирован у 2 (2,7%) пациентов основной группы и 1 (1,5%) пациента – контрольной. На момент последнего интервью после лечения головная боль отсутствовала у 86,3% пациентов основной группы. При этом снижение частоты головной боли до одного-двух дней в месяц зарегистрировано у 41,1% пациентов. До начала лечения пациенты основной группы чаще, чем пациенты контрольной группы, принимали обезболивающие препараты для купирования приступа (≥ 15 дней в месяц): 38,6 и 5,2% соответственно (р < 0,001; ОШ 11,5; 95% ДИ 5,5–24,0). После лечения данный показатель в группах составил 2,7 и 1,5% соответственно (р = 0,6). До лечения жалобы на ночные головные боли предъявляли 69,0% пациентов основной группы, после лечения – 12,3%. Доля пациентов, принимающих любые обезболивающие препараты для купирования головной боли ночью, после лечения уменьшилась с 57,3 до 11,0%.

Таким образом, качественное лечение ЛИГБ, проведенное в соответствии с международными [19] и отечественными рекомендациями [20], показало возможность регресса СКД при устранении таких факторов, как прием обезболивающих препаратов ≥ 10 дней в месяц, прием любых обезболивающих препаратов для купирования головной боли ночью, наличие ночных головных болей, снижение частоты возникновения головной боли до < 15 дней в месяц.

Обсуждение

Наше исследование впервые показало, что СКД является фактором, ассоциированным с ЛИГБ, и может быть обратимым при адекватном лечении.

Потенциальные механизмы развития СКД у пациентов с ЛИГБ ассоциированы с негативным воздействием высокой частоты головной боли, ночной головной боли, чрезмерным приемом обезболивающих препаратов (в том числе ночью) и их влиянием на когнитивные функции. Наше исследование продемонстрировало, что на развитие СКД может влиять прием двух и более доз в день любых обезболивающих препаратов для купирования головной боли ≥ 10 дней в месяц.

В исследовании Y. Xiang и соавт. с участием пациентов с ЛИГБ показана взаимосвязь поражения белого вещества головного мозга и когнитивных нарушений, которые оценивались по Монреальской шкале [2]. Установлено, что продолжительность ЛИГБ и количество дней с головной болью в месяц служат значимыми предикторами когнитивных нарушений у пациентов данной группы. В нашем исследовании у пациентов с ЛИГБ в отличие от пациентов без ЛИГБ часто продолжительность головной боли превышала три года. При этом они имели высокую частоту возникновения головной боли (не менее 15 дней в месяц). Как следствие – избыточный прием препаратов для купирования приступов головной боли, в том числе ночью, и развитие СКД.

Используемые препараты для купирования головной боли, в частности НПВП, могут приводить к нарушению когнитивных функций [22]. Кроме того, прием НПВП (ибупрофен, диклофенак, пироксикам) нередко ассоциируется с развитием нарушений сна и депрессии [23]. Точные механизмы, ответственные за формирование данных нежелательных явлений НПВП, до конца не изучены, но могут быть обусловлены ингибированием простагландинов в центральной нервной системе, проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер, изменением активности нейромедиаторов и развитием гиперчувствительности на фоне регулярного приема НПВП [23]. Показано, что ибупрофен также задерживает наступление глубоких стадий сна за счет подавления уровня мелатонина [23]. Однако в другом исследовании влияния НПВП на когнитивные функции у пациентов с хронической мигренью не выявлено [24].

Пациенты с ЛИГБ могут принимать несколько препаратов для купирования головной боли, например НПВП и триптаны. Взаимодействие препаратов и их взаимное влияние, в том числе на когнитивные функции, требуют дальнейшего изучения [25].

Ночная головная боль вызывает проблемы со сном, включая его фрагментацию, аномальную продолжительность. Это связано с повышенным риском снижения когнитивных функций и деменции [26]. Механизмы, влияющие на это, включают нейровоспаление, нейродегенерацию и циркадианную десинхронизацию [26].

В настоящем исследовании хроническая мигрень была преобладающим диагнозом у пациентов с ЛИГБ. Жалобы на нарушение памяти, внимания, скорости обработки информации, затруднения при планировании и субъективный когнитивный дефицит часто встречаются у пациентов с хронической мигренью [4, 27]. Они могут быть следствием нейрохимических, электрических и атрофических изменений в зонах мозга, отвечающих за контроль боли и обеспечение когнитивных функций, аналогично процессам, происходящим в головном мозге при длительной депрессии [28]. Поскольку пациенты с хронической мигренью и другими типами хронической боли часто страдают депрессией, предполагается, что когнитивные нарушения у них вызваны ее наличием. Однако в нашем исследовании не установлено влияния тревожно-депрессивных расстройств на развитие СКД. Определенный вклад в нарушение когнитивных функций вносят изменения нервной системы на фоне хронической боли [4]. Предполагается, что когнитивные изменения во время приступа мигрени вызваны обратимой дисфункцией мозга на фоне центральной сенситизации. В результате происходят нейропластические изменения в областях мозга, отвечающих за анализ болевых и неболевых сигналов (снижение объема серого вещества дорсолатеральной префронтальной коры) [29–31]. По мере формирования хронической центральной сенситизации когнитивные нарушения становятся постоянными и сохраняются в межприступном периоде [28]. Таким образом, нарушения в ноци- и антиноцицептивных системах у пациентов с мигренью могут служить субстратом для формирования когнитивных нарушений.

Нейроэндокринная дисфункция способна влиять на развитие когнитивных нарушений. Показано, что у пациентов с хронической головной болью напряжения нарушения когнитивных способностей связаны с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, а также системы «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа» [3]. Высокий уровень адренокортикотропного гормона ассоциируется с ухудшением общих когнитивных способностей и скорости мышления, а повышенный уровень тиреотропного гормона в сочетании с повышенным уровнем гонадотропин-рилизинг-гормона – с нарушением работы многозадачных систем. Повышенный уровень кортикотропин-рилизинг-гормона и кортизола, а также высокий уровень тиреотропин-рилизинг-гормона отрицательно влияют на продолжительность боли, качество сна и настроение [3]. Эти эффекты могут объясняться прямым влиянием уровня гормонов на когнитивные функции или косвенным влиянием на структуры мозга, связанные с познанием (префронтальная кора головного мозга и гиппокамп) [3].

Как показало наше исследование, субъективный когнитивный дефицит может быть обратимым состоянием при ЛИГБ и регрессирует после ее лечения. Хотя исследования СКД до и после лечения не проводились ранее, имеются работы, подтверждающие возможность регресса когнитивных нарушений при других состояниях, например после отмены или снижения дозы антихолинергических препаратов и вальпроевой кислоты, после лечения синдрома Кушинга и ряда других состояний [32, 33]. Кроме того, в одном исследовании регресс когнитивных нарушений выявлен через три месяца после лечения хронической мигрени [34]. Это свидетельствует о необходимости оценки когнитивных функций и их контроля до, в процессе и после лечения в целях профилактики и своевременной коррекции.

Заключение

Субъективный когнитивный дефицит у пациентов с ЛИГБ является многофакторным состоянием, связанным с избыточным использованием обезболивающих препаратов на фоне хронической головной боли и ассоциированных с ними факторов. Как показали результаты нашего исследования, СКД может быть обратимым состоянием, регрессирующим на фоне адекватного лечения ЛИГБ, снижения частоты возникновения головной боли и использования обезболивающих препаратов (в том числе ночью), купирования ночной головной боли. Это указывает на ведущую роль хронической головной боли и избыточного использования обезболивающих препаратов в генезе СКД у пациентов с ЛИГБ.

Рекомендации по практическому использованию полученных результатов сводятся к следующему.

1. Необходимы своевременная оценка частоты возникновения головной боли и контроль использования обезболивающих препаратов со стороны врача и самого пациента, а также раннее назначение профилактического лечения.
2. Нужно выявлять ситуации, когда недостаточно эффективное профилактическое лечение (из-за неправильно подобранного препарата, его неадекватной дозы или недостаточной продолжительности лечения) приводит к избыточному применению средств для купирования приступов головной боли (чаще, чем два дня в неделю).
3. Профилактическое лечение головной боли при длительном проведении способно не только снизить частоту головной боли, но и улучшить когнитивные функции.
4. Важно оценивать риск когнитивных нарушений при назначении фармакологического лечения для купирования головной боли. У всех пациентов, в том числе молодого и трудоспособного возраста, целесообразно оценивать когнитивные функции, в частности с использованием опросника PDQ-20 [11, 13, 14]. Кроме того, необходимо разъяснять пациентам опасность чрезмерного использования обезболивающих препаратов и их негативное влияние на когнитивные функции. 

Авторы заявляют об отсутствии финансирования и конфликта интересов.