количество статей
4882
вход
Теория

Общие механизмы и медиаторы воспаления в развитии атеросклероза и псориаза

В.В. Соболев
М.Е. Саутин
А.Л. Пирузян
А.Г. Соболева
И.М. Корсунская
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии
Университетская диагностическая лаборатория, Москва
Адрес для переписки: Ирина Марковна Корсунская, marykor@bk.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Дерматовенерология и дерматокосметология" № 2 (15)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Псориаз признан одним из факторов атеросклеротического поражения артерий. Патогенетические связи между данными заболеваниями в большей степени обусловлены системным воспалением и/или нарушением метаболической регуляции, ассоциированной с воспалением. Эти данные могут служить обоснованием разработки препаратов, эффективно воздействующих как на псориатический, так и на атеросклеротический процесс.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: псориаз, атеросклероз, воспаления, гипертензия, бляшки, металлопротеиназ
Псориаз признан одним из факторов атеросклеротического поражения артерий. Патогенетические связи между данными заболеваниями в большей степени обусловлены системным воспалением и/или нарушением метаболической регуляции, ассоциированной с воспалением. Эти данные могут служить обоснованием разработки препаратов, эффективно воздействующих как на псориатический, так и на атеросклеротический процесс.

Псориаз – заболевание, которое характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме и различными изменениями в других органах и системах [1]. Речь, в частности, идет об иммунологических, биохимических, сосудистых и неврологических нарушениях.

В настоящее время псориаз квалифицируется как иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи [2].

Установлено, что пациенты с псориазом в большей степени подвержены развитию системных коморбидных состояний, прежде всего сердечно-сосудистых патологий [3–5].

Согласно теории B.B. Davidovici и соавт. (2010) цитокины, синтезируемые локально при псориатическом поражении кожи, при попадании в системный кровоток могут оказывать провоспалительное воздействие на другие органы и ткани, вызывая системное воспаление [2].

Диапазон воспалительных молекул, синтезируемых при псориазе, регулируется Т-хелперами (Th) 1 и 17, интерфероном гамма, интерлейкинами (IL) 17A и 22, каждый из которых приводит к образованию характерных продуктов воспаления в кератиноцитах и других типах клеток поврежденной кожи [6].

В то же время известно, что эффективное лечение псориаза снижает уровень циркулирующих цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и IL-1, повышенный уровень которых ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [7].

Прямая связь между метаболическими нарушениями и изменениями сердечно-сосудистой системы при псориазе не выявлена. Однако псориаз и атеросклероз имеют сходную гистологическую картину, в которую вовлечены Th, макрофаги и моноциты. Так, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат большое количество активированных Th, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Th-17, секретирующие IL-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных органах и системах [8, 9]. IL-17 всегда повышен в плазме крови пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и всегда экспрессируется на животных моделях с возрастными изменениями коронарных артерий, восприимчивых к ишемии [10, 11].

Такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как ожирение, диабет, артериальная гипертензия, могут развиваться при участии триггеров, локализующихся в воспаленной коже, жировой ткани [12]. В частности, повышенный уровень С-реактивного белка обусловливает синтез печенью большого количества IL-6, попадающего в дальнейшем в кровеносное русло.

При исследовании генома идентифицирован 21 локус генов, причастных к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [13]. При этом ни один из них не находится в локусах предрасположенности к развитию псориаза.

Сказанное выше подтверждает, что патогенетическая связь между данными заболеваниями в большей степени обусловлена системным воспалением и/или нарушением метаболической регуляции, ассоциированным с воспалением.

Результаты исследования иммун­ной системы и эндотелия сосудов свидетельствуют о наличии воспаления в стенке сосудов на всех стадиях атеросклеротического процесса – начиная с формирования тучных клеток и заканчивая разрывом атеросклеротической бляшки [14].

Эпидемиологические исследования подтверждают роль воспаления в развитии атеросклероза: обследованы пациенты, перенесшие острое нарушение кровообращения, а также клинически здоровые лица, у которых обнаружен С-реактивный белок (использовался в качестве предиктора риска развития сосудистых осложнений) [15].

Обследование пациентов, страдающих ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, а также пациентов стоматологических клиник показало, что риск развития сосудистых заболеваний повышается при наличии системных хронических воспалительных заболеваний [16, 17].

Обобщение данных лабораторных и клинических исследований привело к переосмыслению патогенеза атеросклероза.

Кратко каскад событий, которые предшествуют формированию атеросклеротической и псориатической бляшек, можно описать следующим образом. Антигенпрезентирующие клетки активируют наивные Th в лимфатических узлах, что приводит к увеличению экспрессии ассоциированного с функцией лейкоцитов антигена 1 (LFA-1). Активированные Th мигрируют в кровеносные сосуды, прилипают к эндотелию и вместе с макрофагами накапливаются на его поверхности. LFA-1 и внутриклеточные молекулы адгезии 1 (ICAM-1) способствуют перемещению клеток из кровеносного русла. Активированные Th взаимодействуют с макрофагами, дендритными клетками и гладкомышечной тканью, секретируют хемокины и цитокины, которые способствуют развитию воспаления. Все это приводит к образованию псориатических или атеросклеротических бляшек. Макрофаги в результате захвата окисленных липопротеинов низкой плотности трансформируются в тучные клетки. Данный каскад событий завершается формированием жировых полос в субэндотелии, в дальнейшем – атеросклеротических бляшек.

Известно, что вероятность острого инфаркта миокарда у пациентов с различными формами псориаза в два раза выше, чем у пациентов без псориаза [18]. У таких больных и более высокий уровень кальцинации коронарных артерий.

Кроме того, выявлена прямая связь между степенью псориатического поражения и риском развития сосудистых осложнений в различных возрастных группах. Указанный риск оказался выше у молодых пациентов с тяжелыми формами псориаза, чем у пожилых пациентов с более легкими его формами [19]. Такая зависимость может свидетельствовать о гетерогенном характере заболевания, поскольку в более молодом возрасте оно сопровождается и более тяжелыми формами аутоиммунных расстройств [18].

При псориазе вследствие системного действия воспалительных агентов поражаются и кожа, и эндотелий сосудов, и суставы. Заболевания сердечно-сосудистой системы часто встречаются у пациентов, страдающих ревматоидным [20, 21] и псориатическим артритом [22].

О наличии системного воспаления у пациентов с псориазом свидетельствует повышенный уровень ряда биомаркеров: С-реактивного белка [23], эндотелиального фактора роста сосудов [24], P-селектина [25, 26].

У больных псориазом часто отмечается инсулинорезистентность. Поскольку инсулин – это вазоактивный гормон, его наличие в кровотоке вызывает вазодилатацию, аналогичную NO-зависимой дилатации сосудов.

Одним из механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений при псориазе признана активация фосфоинозитид-3-киназы, что приводит к фосфорилированию эндотелиальной NO-синтазы. Инсулин способен активировать проатерогенный MAP-киназный каскад в эндотелиальных клетках [27].

Эндотелиальная дисфункция обусловливает дисбаланс синтеза сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. Следствие нарушения баланса – повышение уровня лейкоцитов, рост гладкомышечных клеток, нарушение коагуляции, воспаление стенки сосуда, развитие атеросклероза и тромбоз.

В коронарных артериях, пораженных атеросклерозом, нарушается вазодилатация, а парадоксальная вазоконстрикция приводит к дисфункции эндотелиальных клеток.

Связующее звено между инсулинорезистентностью и дисфункцией эндотелиальных клеток – рецептор инсулина 1 (IRS-1). IRS-1 считается одним из ключевых белков, направляющих действие инсулина на развитие метаболических эффектов, например захват глюкозы адипоцитами и продуцирование эндотелиальными клетками NO [28].

Низкий клеточный уровень IRS-1 обнаруживается у пациентов с инсулинорезистентностью. Это может быть одной из причин раннего развития атеросклероза. Низкий уровень экспрессии IRS-1 также служит маркером повышенной ригидности артерий. Следовательно, гипергликемия, приводящая к окислительному стрессу и снижению IRS-1 в жировых и эндотелиальных клетках, способствует развитию инсулинорезистентности и эндотелиальной дис­функции.

Ультразвуковые методы исследования позволили обнаружить у больных псориазом признаки эндотелиальной дисфункции, в частности поток-зависимую дилатацию сосудов [29].

Инфильтрация, сопровождающаяся высвобождением цитокинов и ферментов (матриксных металлопротеиназ), приводит к разрушению межклеточного матрикса. Это сопровождается формированием более тяжелых повреждений фиброзной ткани и накоплением большого количества богатого жирами некротического дебриса и гладкомышечных клеток. Бляшка, скрытая фиброзной покрышкой, становится источником дальнейших повреждений.

Под действием воспаления стабильная атеросклеротическая бляшка превращается в нестабильную. Такая бляшка является причиной тромбоэмболических нарушений с последующим развитием инфаркта миокарда и инсульта.

Таким образом, анализ исследований показал, что при очевидных отличиях псориаза от атеросклероза (локализация и симптоматика) их объединяет ряд особенностей патогенеза. Во-первых, процесс формирования как псориатической, так и атеросклеротической бляшки состоит из одних и тех же этапов. Во-вторых, ведущую роль в развитии указанных заболеваний играет воспаление [30]. В-третьих, схожесть изменений в цитокиновом статусе и липидного обмена свидетельствует о схожести механизмов, приводящих к поражению кожи при псориазе и сосудистой стенки при атеросклерозе [31].

Изложенные данные могут служить обоснованием разработки препаратов, эффективно воздействующих как на псориатический, так и на атеросклеротический процесс.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: псориаз, атеросклероз, воспаления, гипертензия, бляшки, металлопротеиназ

1. Gudjonsson J.E., Ding J., Johnston A. et al. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models // J. Invest. Dermatol. 2010. Vol. 130. № 7. P. 1829–1840.
2. Davidovici B.B., Sattar N., Prinz J. et al. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions // J. Invest. Dermatol. 2010. Vol. 130. № 7. P. 1785–1796.
3. Соболев В.В., Стародубцева н.л., Пирузян А.Л. и др. Сравнительное исследование экспрессии генов ATF-3 и ATF-4 в пораженных атеросклеротическим процессом сосудах и в коже при псориатическом процессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Т. 151. № 6. С. 659–663.
4. Саутин М.Е., Соболева А.Г., Золотаренко А.Д. и др. Экспрессия матриксных металлопротеаз при псориазе и атеросклерозе // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013. № 1. С. 27–29.
5. Соболев В.В., Саутин М.Е., Свитич О.А. и др. Экспрессия гена MMP-12 при псориазе и атеросклерозе // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2014. № 30. С. 35–43.
6. Nograles K.E., Zaba L.C., Guttman-Yassky E. et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 159. № 5. P. 1092–1102.
7. Zaba L.C., Cardinale I., Gilleaudeau P. et al. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses // J. Exp. Med. 2007. Vol. 204. № 13. P. 3183–3194.
8. Ariza M.E., Williams M.V., Wong H.K. Targeting IL-17 in psoriasis: from cutaneous immunobiology to clinical application // Clin. Immunol. 2013. Vol. 146. № 2. P. 131–139.
9. Martin D.A., Towne J.E., Kricorian G. et al. The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings // J. Invest. Dermatol. 2013. Vol. 133. № 1. P. 17–26.
10. Ashlin T.G., Kwan A.P., Ramji D.P. Regulation of ADAMTS-1, -4 and -5 expression in human macrophages: differential regulation by key cytokines implicated in atherosclerosis and novel synergism between TL1A and IL-17 // Cytokine. 2013. Vol. 64. № 1. P. 234–242.
11. Hashmi S., Zeng Q.T. Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 in unstable coronary artery disease // Coron. Artery Dis. 2006. Vol. 17. № 8. P. 699–706.
12. Preis S.R., Pencina M.J., Hwang S.J. et al. Trends in cardiovascular disease risk factors in individuals with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study // Circulation. 2009. Vol. 120. № 3. P. 212–220.
13. Arking D.E., Chakravarti A. Understanding cardiovascular disease through the lens of genome-wide association studies // Trends Genet. 2009. Vol. 25. № 9. P. 387–394.
14. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. № 23. P. 2129–2138.
15. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 336. № 14. P. 973–979.
16. Li Y., Jiang L., Zhang S. et al. Methotrexate attenuates the Th17/IL-17 levels in peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals and RA patients // Rheumatol. Int. 2012. Vol. 32. № 8. P. 2415–2422.
17. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N. et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. № 12. P. 1608–1612.
18. Gelfand J.M., Neimann A.L., Shin D.B. et al. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis // JAMA. 2006. Vol. 296. № 14. P. 1735–1741.
19. Mehta N.N., Azfar R.S., Shin D.B. et al. Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. № 8. P. 1000–1006.
20. Myasoedova E., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward // Curr. Opin. Rheumatol. 2010. Vol. 22. № 3. P. 342–347.
21. Khan F., Galarraga B., Belch J.J. The role of endothelial function and its assessment in rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Rheumatol. 2010. Vol. 6. № 5. P. 253–261.
22. Peters M.J., van der Horst-Bruinsma I.E., Dijkmans B.A., Nurmohamed M.T. Cardiovascular risk profile of patients with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis // Semin. Arthritis Rheum. 2004. Vol. 34. № 3. P. 585–592.
23. Coimbra S., Oliveira H., Reis F. et al. C-reactive protein and leucocyte activation in psoriasis vulgaris according to severity and therapy // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2010. Vol. 24. № 7. P. 789–796.
24. Detmar M., Brown L.F., Claffey K.P. et al. Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis // J. Exp. Med. 1994. Vol. 180. № 3. P. 1141–1146.
25. Garbaraviciene J., Diehl S., Varwig D. et al. Platelet P-selectin reflects a state of cutaneous inflammation: possible application to monitor treatment efficacy in psoriasis // Exp. Dermatol. 2010. Vol. 19. № 8. P. 736–741.
26. Ludwig R.J., Schultz J.E., Boehncke W.H. et al. Activated, not resting, platelets increase leukocyte rolling in murine skin utilizing a distinct set of adhesion molecules // J. Invest. Dermatol. 2004. Vol. 122. № 3. P. 830–836.
27. Kim J.A., Montagnani M., Koh K.K., Quon M.J. Reci­procal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms // Circulation. 2006. Vol. 113. № 15. P. 1888–1904.
28. Sandqvist M., Nyberg G., Hammarstedt A. et al. Low adipocyte IRS-1 protein expression is associated with an increased arterial stiffness in non-diabetic males // Atherosclerosis. 2005. Vol. 180. № 1. P. 119–125.
29. Gisondi P., Fantin F., Del Giglio M. et al. Chronic plaque psoriasis is associated with increased arterial stiffness // Dermatology. 2009. Vol. 218. № 2. P. 110–113.
30. Волков В.И. Провоспалительные цитокины и растворимые внутриклеточные молекулы адгезии в ишемической болезни сердца // Кардиология. 2002. Т. 42. № 9. C. 12–16.
31. Титов В.Н., Лисицин Д.М., Творогова М.Г. Корре­ляция гиперхолестеринемии и содержание в крови двойных связей полиеновых жирных кислот // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. № 9. C. 28–34.
Common Mechanisms and Mediators of Inflammation in Atherosclerosis and Psoriasis 

V.V. Sobolev, M.Ye. Sautin, A.L. Piruzyan, A.G. Soboleva, I.M. Korsunskaya

Scientific-Research Institute of Vaccines and Serums named after I.I. Mechnikov 
Center for Theoretical Problems of Physico-Сhemical Pharmacology 
University Laboratory of Diagnostics, Moscow 

Contact person: Irina Markovna Korsunskaya, marykor@bk.ru  

Psoriasis is recognized as one of the factors of atherosclerotic lesions of arteries. The pathogenic connections between these diseases are largely due to the systemic inflammation and/or disordered metabolic regulation associated with the inflammation. These data can serve as the basis for development of preparations, effectively influencing both psoriatic and atherosclerotic process.



ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео