Общие механизмы и медиаторы воспаления в развитии атеросклероза и псориаза

Псориаз – заболевание, которое характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме и различными изменениями в других органах и системах [1]. Речь, в частности, идет об иммунологических, биохимических, сосудистых и неврологических нарушениях.

В настоящее время псориаз квалифицируется как иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи [2].

Установлено, что пациенты с псориазом в большей степени подвержены развитию системных коморбидных состояний, прежде всего сердечно-сосудистых патологий [3–5].

Согласно теории B.B. Davidovici и соавт. (2010) цитокины, синтезируемые локально при псориатическом поражении кожи, при попадании в системный кровоток могут оказывать провоспалительное воздействие на другие органы и ткани, вызывая системное воспаление [2].

Диапазон воспалительных молекул, синтезируемых при псориазе, регулируется Т-хелперами (Th) 1 и 17, интерфероном гамма, интерлейкинами (IL) 17A и 22, каждый из которых приводит к образованию характерных продуктов воспаления в кератиноцитах и других типах клеток поврежденной кожи [6].

В то же время известно, что эффективное лечение псориаза снижает уровень циркулирующих цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и IL-1, повышенный уровень которых ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [7].

Прямая связь между метаболическими нарушениями и изменениями сердечно-сосудистой системы при псориазе не выявлена. Однако псориаз и атеросклероз имеют сходную гистологическую картину, в которую вовлечены Th, макрофаги и моноциты. Так, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат большое количество активированных Th, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Th-17, секретирующие IL-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных органах и системах [8, 9]. IL-17 всегда повышен в плазме крови пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и всегда экспрессируется на животных моделях с возрастными изменениями коронарных артерий, восприимчивых к ишемии [10, 11].

Такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как ожирение, диабет, артериальная гипертензия, могут развиваться при участии триггеров, локализующихся в воспаленной коже, жировой ткани [12]. В частности, повышенный уровень С-реактивного белка обусловливает синтез печенью большого количества IL-6, попадающего в дальнейшем в кровеносное русло.

При исследовании генома идентифицирован 21 локус генов, причастных к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [13]. При этом ни один из них не находится в локусах предрасположенности к развитию псориаза.

Сказанное выше подтверждает, что патогенетическая связь между данными заболеваниями в большей степени обусловлена системным воспалением и/или нарушением метаболической регуляции, ассоциированным с воспалением.

Результаты исследования иммун­ной системы и эндотелия сосудов свидетельствуют о наличии воспаления в стенке сосудов на всех стадиях атеросклеротического процесса – начиная с формирования тучных клеток и заканчивая разрывом атеросклеротической бляшки [14].

Эпидемиологические исследования подтверждают роль воспаления в развитии атеросклероза: обследованы пациенты, перенесшие острое нарушение кровообращения, а также клинически здоровые лица, у которых обнаружен С-реактивный белок (использовался в качестве предиктора риска развития сосудистых осложнений) [15].

Обследование пациентов, страдающих ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, а также пациентов стоматологических клиник показало, что риск развития сосудистых заболеваний повышается при наличии системных хронических воспалительных заболеваний [16, 17].

Обобщение данных лабораторных и клинических исследований привело к переосмыслению патогенеза атеросклероза.

Кратко каскад событий, которые предшествуют формированию атеросклеротической и псориатической бляшек, можно описать следующим образом. Антигенпрезентирующие клетки активируют наивные Th в лимфатических узлах, что приводит к увеличению экспрессии ассоциированного с функцией лейкоцитов антигена 1 (LFA-1). Активированные Th мигрируют в кровеносные сосуды, прилипают к эндотелию и вместе с макрофагами накапливаются на его поверхности. LFA-1 и внутриклеточные молекулы адгезии 1 (ICAM-1) способствуют перемещению клеток из кровеносного русла. Активированные Th взаимодействуют с макрофагами, дендритными клетками и гладкомышечной тканью, секретируют хемокины и цитокины, которые способствуют развитию воспаления. Все это приводит к образованию псориатических или атеросклеротических бляшек. Макрофаги в результате захвата окисленных липопротеинов низкой плотности трансформируются в тучные клетки. Данный каскад событий завершается формированием жировых полос в субэндотелии, в дальнейшем – атеросклеротических бляшек.

Известно, что вероятность острого инфаркта миокарда у пациентов с различными формами псориаза в два раза выше, чем у пациентов без псориаза [18]. У таких больных и более высокий уровень кальцинации коронарных артерий.

Кроме того, выявлена прямая связь между степенью псориатического поражения и риском развития сосудистых осложнений в различных возрастных группах. Указанный риск оказался выше у молодых пациентов с тяжелыми формами псориаза, чем у пожилых пациентов с более легкими его формами [19]. Такая зависимость может свидетельствовать о гетерогенном характере заболевания, поскольку в более молодом возрасте оно сопровождается и более тяжелыми формами аутоиммунных расстройств [18].

При псориазе вследствие системного действия воспалительных агентов поражаются и кожа, и эндотелий сосудов, и суставы. Заболевания сердечно-сосудистой системы часто встречаются у пациентов, страдающих ревматоидным [20, 21] и псориатическим артритом [22].

О наличии системного воспаления у пациентов с псориазом свидетельствует повышенный уровень ряда биомаркеров: С-реактивного белка [23], эндотелиального фактора роста сосудов [24], P-селектина [25, 26].

У больных псориазом часто отмечается инсулинорезистентность. Поскольку инсулин – это вазоактивный гормон, его наличие в кровотоке вызывает вазодилатацию, аналогичную NO-зависимой дилатации сосудов.

Одним из механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений при псориазе признана активация фосфоинозитид-3-киназы, что приводит к фосфорилированию эндотелиальной NO-синтазы. Инсулин способен активировать проатерогенный MAP-киназный каскад в эндотелиальных клетках [27].

Эндотелиальная дисфункция обусловливает дисбаланс синтеза сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. Следствие нарушения баланса – повышение уровня лейкоцитов, рост гладкомышечных клеток, нарушение коагуляции, воспаление стенки сосуда, развитие атеросклероза и тромбоз.

В коронарных артериях, пораженных атеросклерозом, нарушается вазодилатация, а парадоксальная вазоконстрикция приводит к дисфункции эндотелиальных клеток.

Связующее звено между инсулинорезистентностью и дисфункцией эндотелиальных клеток – рецептор инсулина 1 (IRS-1). IRS-1 считается одним из ключевых белков, направляющих действие инсулина на развитие метаболических эффектов, например захват глюкозы адипоцитами и продуцирование эндотелиальными клетками NO [28].

Низкий клеточный уровень IRS-1 обнаруживается у пациентов с инсулинорезистентностью. Это может быть одной из причин раннего развития атеросклероза. Низкий уровень экспрессии IRS-1 также служит маркером повышенной ригидности артерий. Следовательно, гипергликемия, приводящая к окислительному стрессу и снижению IRS-1 в жировых и эндотелиальных клетках, способствует развитию инсулинорезистентности и эндотелиальной дис­функции.

Ультразвуковые методы исследования позволили обнаружить у больных псориазом признаки эндотелиальной дисфункции, в частности поток-зависимую дилатацию сосудов [29].

Инфильтрация, сопровождающаяся высвобождением цитокинов и ферментов (матриксных металлопротеиназ), приводит к разрушению межклеточного матрикса. Это сопровождается формированием более тяжелых повреждений фиброзной ткани и накоплением большого количества богатого жирами некротического дебриса и гладкомышечных клеток. Бляшка, скрытая фиброзной покрышкой, становится источником дальнейших повреждений.

Под действием воспаления стабильная атеросклеротическая бляшка превращается в нестабильную. Такая бляшка является причиной тромбоэмболических нарушений с последующим развитием инфаркта миокарда и инсульта.

Таким образом, анализ исследований показал, что при очевидных отличиях псориаза от атеросклероза (локализация и симптоматика) их объединяет ряд особенностей патогенеза. Во-первых, процесс формирования как псориатической, так и атеросклеротической бляшки состоит из одних и тех же этапов. Во-вторых, ведущую роль в развитии указанных заболеваний играет воспаление [30]. В-третьих, схожесть изменений в цитокиновом статусе и липидного обмена свидетельствует о схожести механизмов, приводящих к поражению кожи при псориазе и сосудистой стенки при атеросклерозе [31].

Изложенные данные могут служить обоснованием разработки препаратов, эффективно воздействующих как на псориатический, так и на атеросклеротический процесс.