Опыт применения витаминно-минерального комплекса Цикловита у молодых женщин с олигоменореей

Таблица 1. Результаты исследования гормональных показателей и маркеров овариального резерва (антимюллерова гормона, ингибина В) у пациенток с олигоменореей и здоровых девушек (группа контроля) в сыворотке крови на первом визите, Ме (25-й; 75-й перцентили)

Таблица 2. Динамика сывороточного уровня ингибина В, антимюллерова и фолликулостимулирующего гормонов у пациенток основной группы на фоне лечения, Ме (25-й; 75-й перцентили)

Таблица 3. Динамика размеров яичников, диаметра фолликулов у пациенток основной группы на фоне лечения, Ме (25-й; 75-й перцентили)*

Введение 

Одним из основных составляющих репродуктивного здоровья нации является репродуктивное здоровье девочек-подростков. Именно оно определяет будущую демо­графическую ситуацию в стране. Между тем у 50–75% подростков отмечаются заболевания, способные оказать негативное влияние на реализацию репродуктивной функции, причем примерно треть подростков имеют патологию репродуктивной системы [1].

Второе место в структуре расстройств менструального цикла у подростков занимает первичная и вторичная олигоменорея [2]. Олигоменорея – это проявление патологической ановуляции, которая обусловлена целым рядом эндокринных заболеваний, связанных с патологическими изменениями на уровне головного мозга, надпочечников, щитовидной железы и эндокринными расстройствами органов репродуктивной системы.

В зависимости от содержания фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов в крови различают гипо-, нормо- и гипергонадотропную формы гормональной недостаточности яичников. Пониженное содержание гонадотропинов в крови может сопровождать различные заболевания гипофиза, гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы [3]. Гипергонадотропная недостаточность яичников, наблюдаемая у 10,5% женщин с вторичной аменореей, возникает вследствие первичного поражения гонад. Нормогонадотропная недостаточность яичников, характеризующаяся неизмененным содержанием гонадотропинов в крови, является самой распространенной причиной нарушения менструального цикла и бесплодия и может быть обусловлена самыми разными овариальными и экстрагонадными факторами. У 65% больных развитие нормогонадотропной недостаточности яичников в той или иной степени связано с центральными нарушениями регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. К экстрагонадным факторам, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относятся функциональная и органическая гиперпролактинемия, ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников, надпочечниковая гиперандрогения, гипоталамические нарушения, связанные с повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [4].

У 35% больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников механизм обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе не нарушен [4]. Следовательно, овариальная недостаточность у таких больных обусловлена первичными (яичниковыми) факторами. У женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрадиола на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом.

К развитию овариальной дисфункции могут приводить различные нарушения нутриентного статуса, в том числе гиповитаминозы и микроэлементозы. Для коррекции менструального цикла традиционно, к сожалению в некоторых случаях бездумно и не всегда оправданно, практикуется применение комбинированных оральных контрацептивов, прием которых всегда сопряжен с повышенной потребностью организма в микронутриентах и витаминах. Это диктует необходимость устранения нутриентного дефицита как фонового процесса, усугубляющего овариальную дисфункцию. Многолетний успешный опыт российских гинекологов по применению циклической витаминотерапии, особенно при лечении подростков и молодых женщин с нарушениями менструального цикла, не потерял актуальность и в настоящее время. А арсенал используемых средств пополнился витаминно-минеральным комплексом (ВМК) Цикловита, в состав которого входят витамины групп А, С, Е, В, D, тиоктовая кислота, марганец, лютеин, фолиевая кислота, селен, рутин, цинк, никотинамид, пантотенат кальция, йод.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения пациенток с нормогонадотропной олигоменореей путем применения двухфазного витаминно-минерального комплекса Цикловита.

Материал и методы

Основную клиническую группу составили 74 пациентки в возрасте от 18 до 24 лет, страдающие вторичной олигоменореей, проходившие лечение в поликлинике Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии в период с сентября 2014 г. по март 2015 г. Гинекологический возраст пациенток не превышал шесть лет, в среднем 5 ± 1 год. Средняя продолжительность менструации – 5 ± 2 дня. Межменструальные интервалы – от 45 до 62 дней, в среднем 52 ± 8 дней. Длительность заболевания – 26 ± 3 месяца. Для коррекции менструального цикла пациенткам основной группы назначался ВМК Цикловита.

В упаковке ВМК Цикловита 42 таблетки: 14 таблеток (один блистер) Цикловита-1 и 28 таблеток (два блистера) Цикловита-2. Цикловита-1 предназначена для приема в первой фазе менструального цикла с первого по четырнадцатый день от начала менструации, суточная доза – одна таблетка. Цикловита-2 – для приема во второй фазе менструального цикла с пятнадцатого по двадцать восьмой день от начала менструации, суточная доза – две таблетки. Таблетки принимаются внутрь, вместе с едой и большим количеством жидкости. Длительность терапии – три месяца.

В группу контроля вошли 20 пациенток без соматической патологии и нарушений менструального цикла, обратившиеся в поликлинику Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии для проверки состояния здоровья. В группе контроля ВМК Цикловита не назначался. Группы были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела.

С целью оценки функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осей проведено исследование плазменных концентраций тропных гормонов гипофиза (лютеинизирующего гормона, ФСГ, адренокортикотропного, тиреотропного и пролактина), половых гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона), надпочечниковых (17-гидроксипрогестерона, кортизола), тиреоидных гормонов (свободных форм тироксина и трийодтиронина) методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Delfia (Wallac Oy, Финляндия). С помощью иммуноферментного анализа также определялось содержание антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В.

Исследования крови каждой пациентке проводились трижды: при первичном обращении (первый визит), через один и три месяца от начала лечения на третий – пятый день менструации (второй и третий визиты соответственно).

Полученные в результате исследований данные формировались с использованием Microsoft Excel 2003 с разделением по анализируемым группам. Расчеты выполнены в соответствии с рекомендациями О.Ю. Ребровой по обработке численных результатов экспериментов в медицине [5]. На основании общей статистики был проведен анализ данных с применением следующего формата результатов – медиана, интерквартильный размах (25-й; 75-й перцентили). Этот расчет проводился также с использованием возможностей Microsoft Excel. Для обработки результатов применяли пакет прикладных программ Statistica 6.0. Различия данных для независимых (несвязанных) групп пациенток определялись с использованием критерия Манна – Уитни, а для зависимых (связанных) групп – критерия Вилкоксона.

Результаты

Анализ гормонального статуса показал, что у пациенток основной и контрольной групп сывороточное содержание лютеинизирующего гормона не имело межгрупповых различий. При этом уровень ФСГ у пациенток основной группы составил 1,8 (0,95; 2,2) мМЕ/л. Этот показатель соответствовал нижней границе нормы (1,8–11,3 мМЕ/л) и был в 3,5 раза ниже такового в группе контроля – 6,3 (4,95; 7,13) мМЕ/л (р < 0,05) (табл. 1).

Были выявлены статистически обоснованные межгрупповые различия в уровнях половых стероидов в виде снижения показателей эстрадиола, прогестерона и тестостерона, что указывало на овариальную недостаточность. Так, у пациенток основной группы сывороточное содержание эстрадиола находилось на нижней границе нормы (30–120 пг/мл), составив 37,5 (22,3; 50) пг/мл – в 1,7 раза ниже, чем в группе контроля – 64 (39; 89,25) пг/мл (р < 0,05). Показатели тестостерона были в 1,7 раза ниже, чем в контрольной группе – 0,47 (0,4; 0,66) и 0,6 (0,4; 0,7) нг/мл соответственно (р < 0,05).

Об овариальной гипофункции у пациенток основной группы также свидетельствовали показатель ингибина В – 128,5 (90,4; 162,8) пг/мл, который был в 3,3 раза выше такового в группе контроля (р < 0,05), и низкий уровень АМГ – 1,4 (0,96; 3,3) нг/мл – в 2,5 раза ниже, чем в группе контроля (р < 0,05) (табл. 1).

Значения 17-гидроксипрогестерона и кортизола у пациенток с олигоменореей (основная группа) превышали таковые в группе контроля в 1,7 (р < 0,05) и 1,2 раза (р < 0,05) соответственно, что свидетельствовало об активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (табл. 1). При этом следует отметить, что уровень кортизола соответствовал верхней границе нормы (150–660 нмоль/л) и составлял 624 (518; 858,5) нмоль/л.

Исследование тиреоидных гормонов выявило у пациенток основной группы высокий титр антител к тиреоидной пероксидазе, что указывало на взаимосвязь аутоиммунного тиреоидита со сниженным овариальным резервом и овариальной дисфункцией, проявляющейся олиго- и аменореей (табл. 1).

Ультразвуковое исследование органов малого таза перед началом приема ВМК Цикловита показало повышенное количество мелких и средних фолликулов диаметром от 4 до 10 мм в эхографических срезах яичников основной группы пациенток. Это можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития [6].

Таким образом, клинико-гормональное состояние репродуктивной системы пациенток основной группы характеризовалось как нормогонадотропная олиго- и аменорея, а повышенные значения ингибина В со сниженным уровнем АМГ и активацией гипофизарно-адреналовой оси указывали на функциональную недостаточность яичников.

С учетом цели исследования было изучено влияние двухфазного ВМК Цикловита на динамику показателей овариального резерва у пациенток с нормогонадотропной олиго- и аменореей. Содержание ингибина В снизилось до значений, близких к показателям группы контроля. Иначе говоря, при исходно высоких значениях ингибина В лечение привело к стойкой нормализации его уровня, что было отмечено на втором и третьем визитах (табл. 2). Ингибин В секретируется клетками гранулезы малых антральных фолликулов, рост и созревание которых контролируются ФСГ. Уровни ингибина В и ФСГ находятся в противофазе – при высоком плазменном содержании ингибина В в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла определяется низкий уровень ФСГ [7]. Концентрация ингибина В отражает число и состояние фолликулов, отобранных из примордиального пула [8]. Считается, что определение уровня ингибина В более информативно, чем определение ФСГ, так как ингибин В подавляет секрецию ФСГ.

Показатели ФСГ на фоне приема двухфазного ВМК были выше исходного уровня в 1,2 раза на втором визите (р < 0,05) и в 1,9 раза на третьем визите (повысившись до среднего уровня нормы) (р < 0,05): 2,1 (1,7; 2,5) и 3,4 (2,9; 5,1) мМЕ/л соответственно. Полученные результаты свидетельствовали не только о нормализации уровня ингибина В, но и об эффективности проводимого курса и восстановлении фолликулогенеза.

На фоне проводимой терапии (второй визит) изменения сывороточного содержания АМГ по сравнению с первоначальными значениями отсутствовали (табл. 2). К третьему месяцу наблюдения показатели АМГ превышали исходное значение в 3 раза (р < 0,001), достигнув верхней границы нормы и составив 5,1 (4,7; 6,8) нг/мл. Это, вероятно, было обусловлено нормализацией ритма секреции гонадотропинов и восстановлением нормального функционирования системы «гипоталамус – гипофиз – яичники» (табл. 2).

Нормальный уровень АМГ в течение трех месяцев у пациенток основной группы, а также увеличение максимального диаметра фолликулов, определяемое при ультразвуковом исследовании на 9–12-й день менструального цикла (табл. 3), могли быть связаны с нормализацией фолликулогенеза и формированием пула антральных фолликулов. Это подтверждает эффективность проводимого лечения у пациенток с нормогонадотропной гипофункцией яичников.

Клинические результаты приема ВМК Цикловита оценивались по восстановлению показателей регулярного менструального цикла. Во время второго визита 12 пациенток (16,2% от общего числа пациенток основной группы) констатировали 28-дневный межменструальный интервал, а на третьем визите 24 пациентки (32,4% от общего числа пациенток основной группы) сообщили о 28–30-м дневном менструальном цикле. Побочные эффекты, аллергические реакции и изменение массы тела на фоне приема ВМК Цикловита не зарегистрированы ни у одной из 74 пациенток, принявших участие в исследовании.

Заключение

Применение двухфазного ВМК Цикловита у пациенток с нормогонадотропной гипофункцией яичников, проявляющейся олигоменореей, приводило к нормализации показателей фолликулогенеза, восстановлению овуляторного менструального цикла и тем самым способствовало улучшению репродуктивного здоровья молодых женщин.