Особенности течения аллергических респираторных заболеваний у беременных

За последние десять лет аллергия стала медико-социальной проблемой. По экономическому ущербу, влиянию на здоровье и качество жизни аллергические заболевания вошли в первую тройку патологий в структуре заболеваний человека. Сегодня от 20 до 40% населения разных стран страдают от аллергии [1]. При этом ежегодно увеличивается процент беременных с аллергическими заболеваниями, среди которых лидируют аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА). Значительная распространенность аллергических заболеваний, их постоянный рост и утяжеление течения заставляют специалистов изучать природу аллергии и разрабатывать новые подходы к ее лечению и профилактике [1, 2].

Влияние лекарственных средств на организм матери и плода

Беременность – физиологическое состояние, при котором за счет различных иммунных и нейроэндокринных факторов поддерживается равновесие между организмом матери и развивающимся плодом для его благополучного вынашивания и родов. Поскольку физиологические, метаболические и нейроэндокринные изменения, связанные с беременностью, затрагивают все системы организма, риск осложнений хронических заболеваний во время беременности особенно высок. Это обусловлено не только течением заболеваний, но и необходимостью их контроля с помощью фармакотерапии. Многие женщины опасаются принимать во время беременности лекарственные средства, уменьшают их дозу либо вовсе отказываются от них. Дело в том, что действие препаратов на организм матери и плода может быть различным. Например, из-за снижения скорости инактивации препарат воздействует на плод дольше, чем на организм матери [3].

Несмотря на то что перед внедрением любого лекарственного средства в клиническую практику изучается его эмбриотоксичность и тератогенность у животных, около 5% врожденных аномалий связаны именно с приемом препаратов [3].

В настоящее время для обозначения потенциальной опасности лекарственных средств для плода в разных странах разработаны классификации категорий риска препаратов во время беременности. Так, Управление контроля за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) выделило пять категорий риска потенциального побочного действия на плод.

Категория А. В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в первом триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод маловероятна.

Категория В. Изучение репродукции у животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились или нежелательные эффекты были показаны в исследованиях у животных. Но результаты этих исследований не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в первом триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).

Категория С. Изучение репродукции у животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза лекарственного средства для беременной может оправдать его использование. Или исследования у животных и адекватные контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.

Категория D. Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск.

Категория X. Исследования у животных или людей выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения лекарственных средств у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть.

Функционирующая система материнского организма для плода – это внешняя среда, обеспечивающая нормальные условия развития, в то время как функционирующая система плода – это способ поддержания его гомеостаза. Эти системы взаимодействуют через плаценту. Плацента обеспечивает газообмен, выполняет метаболическую, трофическую, эндокринную, выделительную и барьерную функции.

Благодаря свойствам плаценты одни вещества попадают в организм матери, а другие задерживаются или поступают в организм плода после соответствующей биохимической переработки. Барьерную функцию плацента выполняет только при физиологически протекающей беременности. Однако даже тогда через плаценту могут проникать наркотики, алкоголь, никотин, цианистый калий, сульфаниламиды, антибиотики, хинин, ртуть, мышьяк, йодиды, витамины и гормоны.

При патологических изменениях плаценты или патологически протекающей беременности барьерная функция снижается и в организм плода могут проникать антигены, антитела, вирусы, токсины, бактерии, простейшие, гельминты. Именно поэтому ни одно лекарственное средство, даже применяемое местно, небезопасно для плода. Между тем количество препарата, проникающего через плаценту, можно регулировать, изменяя терапевтическую дозу, кратность введения и способ применения.

Медикаментозное лечение беременных следует проводить только в том случае, когда ожидаемая польза превышает возможный риск [4]. Назначение всех лечебных мероприятий необходимо обсудить с пациенткой, ответить на все ее вопросы и развеять опасения, связанные с использованием лекарственных средств.

Риниты

Ринорея, зуд в носу, нарушение носового дыхания, а иногда и обоняния могут возникать у беременных по разным причинам, в частности могут быть симптомами аллергического или неаллергического ринита. Появление симптомов ринита у беременных или нарастание уже имеющейся симптоматики требует тщательного анализа данных для постановки правильного диагноза и подбора адекватной терапии.

Одним из разновидностей неаллергического ринита является гормональный ринит, или ринит беременных.

Симптомами гормонального ринита являются нарушение носового дыхания, дизосмия, ринорея, носовые кровотечения, заложенность в ушах, иногда болевые ощущения в носу. Однако основным симптомом считается заложенность носа в отсутствие признаков инфекции дыхательных путей или аллергического воспаления. Чаще гормональный ринит проявляется в первые шесть недель беременности и в течение двух недель после родов [5]. Около 30% женщин отмечают появление заложенности носа и гиперсекреции в начале второго триместра беременности. Эти симптомы самостоятельно исчезают вскоре после родов.

Диагностика гормонального ринита основана на анализе жалоб, анамнеза и результатах передней риноскопии, а при необходимости микрориноэндоскопии и риноманометрии [6].

Аллергический ринит (АР) – воспалительное заболевание, в основе которого лежит аллергическая реакция, развивающаяся в слизистой оболочке носа в ответ на воздействие пыльцы, аллергенов клещей домашней пыли, эпидермальных, грибковых, иногда лекарственных и пищевых. Данное заболевание диагностируется у 15–40% населения [7] и встречается у 20–30% беременных [8]. Аллергический ринит часто сочетается с БА, острым или хроническим риносинуситом, средним отитом.

В отличие от гормонального ринита при АР его симптомы и спектр сенсибилизации пациентки отмечают еще до наступления беременности. Трудности возникают, когда манифестация заболевания происходит во время беременности или не контролируется до указанного события, несмотря на наличие симптомов. Для подтверждения аллергической природы ринита проводится дополнительная диагностика, включающая кожные и провокационные тесты. Во время беременности тесты in vivo проводить не следует. Для выявления IgE-антител к причинно-значимым аллергенам можно использовать лабораторные тесты. Обычно диагноз устанавливают совместно оториноларинголог и аллерголог.

Как правило, АР у беременных протекает в тяжелой форме и характеризуется ринореей, заложенностью носа, бессонницей, частыми эпизодами чихания, слезотечением, гиперемией склер, зудом в носу и глазах, отечностью век, светобоязнью, снижением обоняния, головной болью. В ряде случаев АР создает предпосылки для развития гормонального ринита [9] и ухудшает прогноз сопутствующих заболеваний, прежде всего БА.

В настоящее время не существует четких методических рекомендаций по лечению АР у беременных. Однако целесообразно назначать лекарственные средства с низкой биодоступностью и использовать их эндоназально.

Традиционное лечение АР включает элиминацию причинно-значимого аллергена, проведение аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ) и фармакотерапии, обучение пациентов [10]. Кроме того, важно снизить (устранить) воздействие триггерных факторов, каковыми являются табачный дым, инфекции, гастроэзофагеальный рефлюкс, часто развивающийся в третьем триместре.

Проведение элиминационных мероприятий необходимо при любых проявлениях аллергии, поскольку тяжесть АР и БА, особенности течения заболеваний определяются концентрацией аллергенов во внешней среде. В ряде случаев устранение контакта с аллергеном приводит к полному исчезновению или уменьшению интенсивности симптомов. Таким образом, появляется возможность снизить объем проводимой фармакотерапии.

Одним из современных направлений элиминационной терапии является использование средств, обладающих барьерной функцией. К таким средствам относятся Назаваль и Превалин. Они безопасны во время беременности и в период лактации.

Назаваль – инертный мелкодисперсный порошок целлюлозы. Препарат создает в полости носа защитную гелеобразную пленку, которая препятствует проникновению аллергенов, восстанавливает мукоцилиарный клиренс, нормализует реснитчатый эпителий.

Превалин состоит из инертных компонентов (масел, эмульгаторов), создающих в полости носа защитный барьер.

Недавно появились защитные микрореспираторы (разработаны японскими учеными), которые размещаются в носовом проходе и препятствуют контакту слизистой оболочки с экзоаллергенами.

Промывание и орошение полости носа солевыми растворами в ряде случаев позволяют избежать применения лекарственных средств или свести их прием к минимуму. Доказано, что раствор хлорида натрия частично вымывает экзоаллергены, уменьшает отек слизистой оболочки носа, экспрессию и всасывание токсинов и аллергенов.

Проведение ирригационных процедур подробно описано в методических рекомендациях для врачей [6].

В ряде стран при наступлении беременности в фазе проведения поддерживающей терапии врач оценивает возможную пользу АСИТ и исходя из общего состояния и согласия пациентки решает вопрос о возможности продолжения лечения.

В России АСИТ беременным не проводят. Если беременность наступила в период проведения иммунотерапии, ее прекращают.Дело в том, что в отсутствие данных о нежелательных эффектах АСИТ у беременных существует риск развития тяжелых побочных реакций, при которых необходимо введение адреналина, противопоказанного в этот период. Не рекомендуется начинать АСИТ в период лактации, поскольку клинические данные о применении АСИТ в этот период отсутствуют.

Для лечения АР у беременных используются антигистаминные препараты (АГП), интраназальные глюкокортикостероиды (ГКС), кромоны, антилейкотриеновые препараты и с большой осторожностью местные деконгестанты.

АГП применяются для лечения АР любой степени тяжести. АГП, взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами, стабилизируют их пассивную конформацию и препятствуют воздействию на них гистамина. Результаты множества наблюдений по использованию АГП в первом триместре не выявили связи между их приемом и врожденными пороками у детей [8, 11]. Метаанализ использования АГП более чем у 200 000 беременных показал отсутствие тератогенного воздействия этих препаратов на организм [11]. Согласно классификации FDA к категории В относятся дифенгидрамин, клемастин и лоратадин (препараты первого поколения), цетиризин и левоцетиризин (препараты второго поколения), к категории С – топические АГП азеластин и левокабастин в форме назального спрея и глазных капель.

Кромоны – препараты динатриевой соли кромоглициевой кислоты. Кромогликат натрия имеет короткий период полувыведения и обладает низкой биодоступностью (после интраназального применения в системный кровоток попадает менее 7% дозы). Профиль безопасности по классификации FDA соответствует категории В. Установлено, что небольшое количество препарата проникает в грудное молоко [12]. Это следует учитывать, назначая лечение в период лактации.

Поскольку препараты обладают низкой эффективностью, их назначение оправданно при легких формах АР.

Наибольшую эффективность в лечении АР демонстрируют интраназальные ГКС. Накоплен значительный опыт их применения у беременных. Результаты наблюдений дают основание полагать, что связь между использованием интраназальных ГКС и врожденными пороками отсутствует [13]. Из известных препаратов данной группы только будесонид в форме спрея (Ринокорт) отнесен к категории В. Профиль безопасности беклометазона дипропионата соответствует категории С, поскольку препарат обладает высокой биодоступностью. Минимальную биодоступность показывают интраназальные ГКС нового поколения (< 0,1% у мометазона фуроата и < 0,5% у флутиказона фуроата). Однако, назначая современные интраназальные ГКС беременным, следует помнить, что результаты длительного приема этих препаратов отсутствуют. Именно поэтому по классификации FDA они отнесены к категории С.

Следовательно, прием интраназальных ГКС оправдан для лечения тяжелых форм АР в период беременности, если потенциальная польза превышает возможный риск. Современные препараты этой группы (фуроаты) также можно использовать в период беременности, если ранее с их помощью удавалось контролировать течение заболевания [13].

Как известно, цистеиновые лейкотриены участвуют в формировании аллергического воспаления при АР, повышают секрецию слизи, сосудистую проницаемость, вызывают отек. На сегодняшний день доказана эффективность антилейкотриеновых препаратов в лечении АР [6]. В России зарегистрированы препараты монтелукаст и зафирлукаст. Монтелукаст можно применять в период беременности и лактации, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Препарат отнесен к категории В.

Безопасность зафирлукаста при беременности пока не установлена. Препарат выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости его применения следует решать вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Для быстрого купирования симптомов назальной обструкции пациентки нередко применяют деконгестанты. Бесконтрольное использование этих лекарственных средств способно привести к нежелательным эффектам. Это обусловлено свойствами препаратов – быстрым всасыванием, способностью повышать артериальное давление. При длительном использовании высок риск развития медикаментозного ринита, который усугубляет течение АР и беременности.

Все системные деконгестанты обладают тератогенным действием (кроме псевдоэфедрина). Тератогенное действие топических форм не доказано. Несмотря на то что при применении интраназальных деконгестантов не отмечено тератогенного действия, их применение при беременности может быть лишь ситуационным [6].

Бронхиальная астма

В настоящее время диагноз «бронхиальная астма» имеют около 300 млн человек. За последние десять лет число заболевших увеличилось в два раза, а, по данным некоторых прогностических аналитических исследований, к 2025 г. этот показатель возрастет на 100–150 млн [14]. Заболеваемость среди беременных составляет 3–4% [3].

Во время беременности кроме иммунологических сдвигов и изменения гормонального фона меняется вентиляционная функция легких. Изменение размеров матки приводит к уменьшению вертикальных размеров грудной клетки – увеличивается дыхательный объем, уменьшается резервный объем выдоха. При этом показатели проходимости бронхов (в частности, объем форсированного выдоха за первую секунду) при беременности не меняются [3]. Кроме того, увеличение уровня прогестерона приводит к стимуляции дыхательного центра и повышению его чувствительности к углекислому газу. Повышение уровня эстрогенов из-за снижения метаболического клиренса ГКС способствует увеличению уровня свободного кортизола. Все это сказывается на течении болезни. Постулат «беременная дышит за двоих» говорит о серьезности проблемы.

БА не является противопоказанием к беременности, однако рассматривается как беременность риска.

Осложнения беременности, такие как токсикозы, фетоплацентарная недостаточность, отставание плода в развитии, чаще наблюдаются у пациенток с БА, не получающих лечение вообще, или в тех случаях, когда с помощью терапии контролировать заболевание не удается. При своевременном назначении адекватной базисной терапии женщины даже с тяжелым течением БА благополучно вынашивают и рожают здоровых детей [15].

Как показывает статистика, количество преждевременных родов выше у пациенток с недостаточным контролем симптомов БА во время первого триместра и беременных, у которых обострение БА привело к госпитализации. При анализе 13 007 историй беременности и родов женщин, страдавших БА, оказалось, что риск преждевременных родов значительно выше в группе пациенток с тяжелой и среднетяжелой формами заболевания [16, 17]. Риск выкидыша на 26% выше при неконтролируемом течении БА. В метаанализе 40 публикаций (1 637 180 беременных с БА) выявлен повышенный риск низкой массы тела новорожденного, преждевременных родов, преэклампсии у женщин, не получавших активного лечения.

При анализе течения беременности и БА у 13 100 женщин отмечалось увеличение перинатальной смертности на 35%, чаще рождались недоношенные дети или дети с низкой массой тела [17]. В большинстве случаев эти осложнения связаны с полным отсутствием или неадекватностью фармакотерапии.

Изучено влияние течения БА во время беременности на риск возникновения БА у ребенка в первые десять лет жизни. В исследование было включено 30 000 детей, матери которых страдали БА. Наблюдение показало, что, если у матери во время беременности неконтролируемое заболевание протекало в среднетяжелой или тяжелой форме, риск возникновения БА у ребенка возрастал в 1,27 раза по сравнению с детьми, у матерей которых БА хорошо контролировалась [18].

Согласно Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma – GINA) во время беременности течение БА нередко меняется [19]. Эксперты считают, что примерно у трети женщин во время беременности течение БА ухудшается, у трети становится менее тяжелым, у трети не меняется. Как правило, ухудшение отмечается у пациенток с тяжелой формой БА.

Механизмы, ответственные за изменение течения БА во время беременности, пока неизвестны. Изучается влияние антигенов плода на течение БА у матери. По некоторым данным, даже пол ребенка имеет значение. Так, отмечено утяжеление симптомов астмы у беременных с плодом женского пола [20].

Активно изучаются иммунологические изменения у беременных, страдающих БА. Увеличение концентрации Th₁₇-лимфоцитов приводит к снижению количества циркулирующих регуляторных клеток, что в свою очередь способствует повышению количества эозинофилов в дыхательных путях, гиперсекреции слизи и гиперреактивности дыхательных путей. При хорошо контролируемой БА возникающая физиологическая материнская иммуносупрессия может ослабить активность лимфоцитов и аллергическое воспаление. У пациенток с неконтролируемым течением БА во время беременности обнаружено увеличение гамма-интерферона и интерлейкина 4. Выявлена отрицательная корреляция между числом этих клеток и массой тела новорожденного.

Несмотря на опасения, связанные с назначением лекарственных средств в период гестации, плохо контролируемая БА может оказать негативное влияние на плод, привести к перинатальной смерти, повысить риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела. В то же время общий прогноз в перинатальном периоде для детей, рожденных пациентками с хорошо контролируемой БА, сопоставим с прогнозом для детей, рожденных здоровыми женщинами [19].

В период беременности на обострение БА могут повлиять курение, ожирение, а также внелегочные осложнения – преэклампсия, гестационный диабет и гестационная гипертония.

Лечение беременных с БА требует особого внимания врачей. Цель проводимой терапии – достижение контроля заболевания и поддержание функции легких на должном уровне.

В этот период показано проведение мероприятий по устранению контакта с аллергенами и триггерами. Необходим постоянный контроль за состоянием матери и плода, предусматривающий регулярное посещение гинеколога (ультразвуковое исследование для контроля течения беременности и развития плода), наблюдение у аллерголога (проведение мониторинга функции легких), анализ проводимой пациенткой пикфлоуметрии, адекватности базисной терапии, выявление факторов, вызывающих обострение БА. В ряде случаев для коррекции проводимого лечения, определения тактики ведения беременных и подготовки к родам требуется коллегиальное решение акушеров, аллергологов и при необходимости других специалистов.

Принципиальные подходы к лечению БА у беременных не отличаются от таковых в общей популяции. Объем базисной терапии должен быть достаточным для того, чтобы препятствовать развитию гипоксии плода.

Большинство противоастматических препаратов не оказывают неблагоприятного воздействия на плод [19], однако предпочтение отдается топическим препаратам.

Во время беременности лечение БА проводится ингаляционными ГКС, селективными бета-2-агонистами, антилейкотриеновыми препаратами, теофиллином.

Контролируемое применение селективных бета-2-агонистов не сопровождается увеличением частоты пороков развития плода [19]. В период беременности можно назначать сальбутамол, формотерол, салметерол. Данные препараты согласно классификации FDA относятся к категории С. Беременным противопоказано применение эфедрина и содержащих его препаратов. Они могут вызвать спазм сосудов матки и способствовать развитию или усугублению имеющейся гипоксии плода.

К ингаляционным антихолинергическим препаратам короткого действия относятся ипратропия бромид и окситропия бромид. Ипратропия бромид менее эффективен в отношении купирования бронхоспазма, чем бета-2-агонисты короткого действия. Бронхолитический эффект развивается медленно и начинает проявляться через 30–40 минут. Ипратропия бромид отнесен к категории В.

При необходимости назначения препаратов системного действия (в случае тяжелого обострения БА) предпочтение отдают ГКС, в частности преднизолону, концентрация которого после прохождения через плаценту снижается в восемь раз [3].

Для базисной терапии БА используют ингаляционные ГКС. Единственным препаратом этой группы, отнесенным к категории В, является будесонид в виде порошка или раствора для ингаляции. Но это не означает, что при наступлении беременности пациентку необходимо переводить на лечение этим препаратом. Если до беременности она использовала другой ингаляционный ГКС и ее состояние хорошо контролировалось, терапию менять не следует. Но если такая необходимость возникла во время беременности, предпочтение отдается будесониду.

Препараты кромоглициевой кислоты, недокромила натрия используются для лечения легкой формы БА. Эти препараты относят к категории В.

Антилейкотриеновые препараты обладают слабым бронхолитическим действием, уменьшают выраженность симптомов БА, интенсивность воспаления в слизистой оболочке бронхов, снижают частоту обострений.

Производные теофиллина могут использоваться при обострении БА. Однако, принимая решение о назначении препарата, необходимо учитывать, что теофиллин проникает через плаценту и его концентрация в крови плода сопоставима с материнской. При этом отмечается снижение клиренса теофиллина в третьем триместре беременности. Следовательно, при назначении препарата необходимо контролировать его концентрацию в крови.

Заключение

Назначая терапию пациенткам с аллергическими заболеваниями в период беременности, необходимо:

• установить или уточнить диагноз;
• тщательно проанализировать тяжесть состояния;
• выяснить, имелись ли симптомы болезни до наступления беременности;
• уточнить, какая терапия назначалась ранее и какова была ее эффективность;
• получить сведения о течении беременности и состоянии плода;
• выяснить особенности течения аллергического заболевания в предыдущих беременностях.

Выбирая тактику лечения или корректируя уже применяемую терапию, необходимо анализировать потенциальную пользу применения лекарственных средств и потенциальный риск для здоровья матери и плода. Следует отдавать предпочтение препаратам с низкой биодоступностью, желательно в виде топических форм. Лечение должно быть обоснованным, адекватным, основанным на современных достижениях науки, сведениях о безопасности и проводиться под контролем врача. Только так можно достичь максимального контроля заболевания, снизить его отрицательное воздействие на течение беременности и развитие плода. Хороший контроль заболевания дает возможность пациентке выносить и родить здорового ребенка.