Оценка эффективности применения Имудона в комплексной терапии острой и рецидивирующей стрептококковой инфекции у детей

Рис. 1. Состав микрофлоры ротоглотки у детей опытной и контрольной групп до и после 10 дней антибактериальной терапии

Рис. 2. Состав микрофлоры ротоглотки у детей опытной и контрольной групп через месяц от начала болезни

Существуют стандарты лечения скарлатины, а также ангины (последняя имеет стрептококковую природу в 70% случаев, по данным инфекционного стационара Новосибирска) на основе использования этиотропных, патогенетических и симптоматических средств. Многочисленными исследованиями показано, что СГА уже более 50 лет остается чувствительным к препаратам пенициллинового ряда вследствие того, что не выделяет пенициллиназу, как другие возбудители. Вместе с тем при нерациональной терапии либо в случаях частого реинфицирования новыми серотипами СГА при генотипически обусловленных особенностях реактивности организма (сенсибилизации с развитием иммунопатологических реакций) возможно развитие осложнений в виде ревматизма, гломерулонефрита и др.

В 50‑е годы XX века в связи с преобладающей циркуляцией ревматогенных штаммов СГА МЗ РФ был издан приказ об обязательной однократной бициллинопрофилактике всех детей, перенесших стрептококковую ангину либо скарлатину после проведения 10‑дневного курса лечения антибиотиками. Данный приказ не отменен до настоящего времени, несмотря на то, что случаи ревматизма в последние годы регистрируются редко, отечественные бициллины 3 и 5 являются многокомпонентными и требуют усовершенствования (их введение приводит к образованию пиковых концентраций в крови в первые дни с быстрой утратой бактерицидного эффекта, по данным Института ревматологии РАМН) [2].

В справочнике по лекарственной терапии В. К. Таточенко «Педиатру на каждый день» (с. 125) появилось Решение антибиотической комиссии МЗ РФ и РАМН «Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита (острого) и фарингита» (Методические рекомендации. М., 1999): «Бициллины назначают при невозможности провести 10‑дневный курс лечения, при ревматическом анамнезе, а также при вспышках БГСА-инфекции в коллективах. При остром А-стрептококковом тонзиллите у больных, имеющих факторы риска развития острой ревматической лихорадки (отягощенная наследственность, неблагоприятные социально-бытовые условия и др.), целесообразно применение бензилпенициллина 10 дней с последующей однократной инъекцией бензатилбензилпенициллина. В остальных случаях необходимо проводить только 10‑дневный курс антибиотиков (амоксициллина)» [3]. Однако в регионы не поступало регламентирующих указаний об отмене старого приказа, в связи с чем во многих поликлиниках и стационарах продолжают его выполнять. Многие врачи не удовлетворены результатами данной агрессивной схемы терапии химиопрепаратами. Несмотря на ее применение, после перенесенной ангины возникают ее ранние и поздние рецидивы, формируется группа часто болеющих детей с постоянным или периодическим выделением СГА из ротоглотки, возникают случаи сенсибилизации организма в виде узловатой эритемы, синовиитов и др. В таких ситуациях становится очевидным, что использование одних антибиотиков не решает проблемы стрептококкозов, а только усугубляет процессы дисбактериоза как в ротоглотке, так и в организме в целом [4].

Существенным достижением в терапии частых ОРЗ явилось обоснование и внедрение в повседневную практику бактериальных лизатов. В последние годы появились данные о том, что дети подвержены частым ОРЗ, поскольку у них несовершенна «мукозальная» система защиты: снижена продукция секреторного IgA. Общепризнано, что иммуномодуляторы бактериального происхождения являются наиболее эффективными и безопасными средствами для профилактики острых и рецидивирующих респираторных инфекций. Было показано, что включение в терапию часто болеющих ОРЗ детей препаратов, изготовленных на основе компонентов бактерий (ИРС-19, Имудона, Рибомунила, Бронхомунала), способствовало сокращению длительности клинических проявлений, числа бактериальных осложнений и рецидивов болезни. В состав топического иммуномодулятора Имудон входят очищенные лизаты патогенов, играющих важную роль в заболеваниях слизистой оболочки полости рта, лимфоглоточного кольца и респираторного тракта: S. pyogenes groupe A; E. faecium; E. faecalis; S. sanguinis; Staph. aureus; K. pneumonia; C. pseudodiphtericum; С. albicans; L. аcidophilus; L. fermentatum; L. helveticus; L. delbrueskii subsp. Lactis (регистрационный № ЛСР-002867/08 от 18.04.2008). Уникальный состав Имудона, включающий антигены микроорганизмов, которые являются этиологическими агентами при инфекционных процессах в ротоглотке, делает актуальным его применение у пациентов со стрептококкозами. Последние нередко рецидивируют на фоне дисбиоза полости рта, в том числе и с преобладанием грибковой инфекции.

Под воздействием антигенных структур, содержащихся в Имудоне, стимулируются неспецифические факторы защиты, одним из которых является фагоцитоз, а также активизируется выработка лизоцима, осуществляющего бактерицидное действие (осмотический лизис микробов). Аналогично лизоциму активируется выработка лактоферина, фибронектина, катионных белков, миелопероксидазы и других факторов неспецифической защиты. Под действием Имудона иммунитет обеспечивается и специфическими компонентами, усиливается продукция секреторных иммуноглобулинов А и М, которые нейтрализуют действие микробных клеток [5].

Целью работы явилась оценка эффективности и безопасности Имудона при острой и рецидивирующей стрептококковой инфекции ротоглотки.

Материалы и методы

В наблюдение включены 47 детей со стрептококковой инфекцией в возрасте от 3 до 12 лет (1-я группа), из них у 25 диагностирована реинфекция ОРЗ с синдромом стрептококкового тонзиллита, у 6 – скарлатина и еще у 16 – инфекционный мононуклеоз с наличием синдрома ангины и выделением СГА при бактериологическом исследовании (мазка из зева на микрофлору). Последнее проводилось всем обследованным либо амбулаторно, либо в стационаре при поступлении ребенка.

Контрольная группа (2‑я): 39 детей, сопоставимых по возрасту, из них 21 – с реинфекцией стрептококкового тонзиллита, 8 – со скарлатиной и 10 – с инфекционным мононуклеозом и наличием стрептококковой ангины, не лечившихся Имудоном. Частота рецидивирования тонзиллофарингита была от 1 до 3 раз, при этом из исследования исключались дети с хроническим тонзиллитом и ревматологическим анамнезом. Отягощенный преморбидный фон в виде аллергических заболеваний кожи отмечен у 3 больных 1‑й группы и у 4 – второй, рецидивирующий обструктивный бронхит – у 3 детей 1‑й группы и у 2 – второй. Сопутствующая патология – признаки реактивного панкреатита (рецидивирующая рвота, повышение амилазы в крови, увеличение размеров поджелудочной железы по данным УЗИ, стеаторея в копрограмме) выявлены у 2 детей 1‑й группы и у 2 – второй. Из антибактериальных препаратов по поводу ангины на 3‑е ± 0,2 суток от начала заболевания 23 ребенка получали пенициллины, 46 – аминопенициллины, 12 – цефалоспорины, 5 – макролиды, курсом 10 дней. Синдром ангины у всех больных сопровождался лихорадкой, из них у 85% – фебрильной и у 15% – субфебрильной.

Имудон давали детям опытной группы по 4–6 таблеток в сутки в течение 14 дней. Лечение проводили в стадии ремиссии или в стадии реконвалесценции после 10‑дневного курса антибиотикотерапии пенициллинами либо макролидами. Дети контрольной группы получали однократно бициллин.

Микрофлора из зева полуколичественным методом исследовалась 3 раза: при поступлении, через 10 дней по окончании курса антибиотиков и через месяц от начала болезни.

Синдром ангины у всех больных сопровождался фебрильной лихорадкой. Длительность лихорадки составила в среднем 4,3 ± 0,5 дня. Старшие дети предъявляли жалобы на боли в горле при глотании. Ангина у всех больных, взятых в исследование, отмечена как лакунарная, она характеризовалась:

• яркой гиперемией небных миндалин и прилегающих участков мягкого неба и небных дужек, четко отделенной от неизмененной слизистой оболочки твердого неба;
• увеличением миндалин за счет инфильтрации (при моноинфекции СГА), отека и инфильтации (при микст-СГА ± вирус Эпштейна–Барр), наличием белых, бело-желтых или серых налетов вблизи устьев лакун;
• резкой болезненностью и увеличением в размерах регионарных лимфатических узлов, располагающихся позади угла нижней челюсти.

Продолжительность местных проявлений составила 5–10 суток. У больных скарлатиной наряду с интоксикационным синдромом и проявлениями лакунарной ангины наблюдались и другие характерные признаки заболевания:

• бледный носогубный треугольник на фоне гиперемии щек и яркости губ;
• появление мелкоточечной сыпи на 1–2‑е сутки болезни;
• динамика изменения языка – «малиновый язык»;
• крупнопластинчатое шелушение кожи пальцев рук и ног, появляющееся после полного очищения языка от налета;
• повышение титров антистрептолизина О.

При инфекционном мононуклеозе Эпштейна–Барр-этиологии, кроме интоксикационного синдрома и ангины, наблюдались: 

• генерализованная полилимфаденопатия с преимущественным поражением заднешейных лимфатических узлов;
• воспаление не только небных, но и глоточной миндалины (аденоидит); гепатоспленомегалия;
• атипичные мононуклеары в общем анализе крови;
• обнаружение ДНК вируса Эпштейна–Барр в крови и слюне методом ПЦР;
• в ИФА с определение VEA IgG, VCA IgM к вирусу Эпштейна–Барр.

Осмотры больных опытной и контрольной групп проводили через 1 мес. от начала болезни.

Результаты и обсуждение

Результаты бактериологических исследований мазка из зева у детей опытной и контрольной групп до и после 10 дней антибактериальной терапии представлены на рис. 1. У детей обеих групп в начале болезни отмечено проявление тонзиллофарингеального дисбиоза с одинаковой частотой высева СГА, условно-патогенной флоры и дрожжеподобных грибов. При этом чаще всего наряду с пиогенным стрептококком обнаруживались стафилококки и значительно реже – другие микроорганизмы. Почти у 30% больных как 1‑й, так и 2‑й групп отмечен высев Staph. aureus (причем с бета-гемолизом и количеством колоний в среде до 100 и более). Он, как правило, имеет высокую резистентность к препаратам пенициллинового ряда. Str. рneumonia высевался у 7 детей 1 группы (14,8%) и у 5 – 2‑й (12 штаммов, 12,8%). По данным литературы, у пневмококков встречается устойчивость к препаратам пенициллинового ряда. Грамотрицательная флора была представлена Моraxellae cataralis, Hemophilus influence, условно-патогенными энтеробактериями, псевдомонадами. Моraxellae cataralis выделены из зева 7 детей 1‑й группы (14,8%) и 5 (12,8%) – 2‑й (12 штаммов). Эти возбудители способны выделять беталактамазы, разрушающие пенициллины. Hemophilus influence, также образующие беталактамазы, дали рост у 3 больных 1‑й группы (6,4%) и 2 – второй (5%). Условно-патогенные энтеробактерии выявлены у 2 больных 1‑й группы (4,2%) и у 1 – второй (2,5%) (3 штамма), псевдомонады – у 3 (6,4%) и 1 (2,5%) ребенка соответственно (4 штамма, из них 3 с синегнойной активностью и 1 – без нее). Данные возбудители также формируют выраженную резистентность к препаратам пенициллинового ряда за счет ингибирования β-лактамазы, что может способствовать неудачам пенициллинотерапии и рецидивам инфекции.

По окончании 10‑дневного курса антибиотиков обследовано 22 ребенка 1‑й группы и 21 – 2‑й. Положительные сдвиги в микробиоценозе ротоглотки проявлялись тем, что произошло сокращение общего количества микроорганизмов. При этом у 90% прекратился высев СГА, однако у 2 детей со скарлатиной и у 2 с рецидивирующей ангиной сохранялось реконвалесцентное носительство данного патогена. В 3–4 раза уменьшилось выделение стафилококков, нейсерий, мораксел, энтерококков. Количество детей с выделением грибов рода Кандида возросло до 10%. Полученные данные указывают на то, что 10‑дневный курс антибиотиков оказывает выраженный эффект, но к полной санации ротоглотки от УПВ и патогенных микроорганизмов не приводит. Кроме того, в глубине лакун могут сохраняться и другие микроорганизмы, недоступные обнаружению при бактериологическом обследовании, но продуцирующие β-лактамазу, разрушающие антибиотики, главным образом пенициллинового ряда.

Результаты исследований указывают на нецелесообразность использования бициллинов после окончания основного курса лечения химиопрепаратами. Однако 2‑я группа получила данный препарат, в то время как 1‑я группа – курс иммунотерапии Имудоном. Результаты исследования микробиоценоза ротоглотки через месяц от начала болезни представлены на рис. 2.

Положительные сдвиги в биоценозе ротоглотки у пациентов 1-й группы проявлялись тем, что произошло сокращение общего количества выделенных микроорганизмов. При этом высев СГА сохранялся только у 1 ребенка с рецидивирующим тонзиллофарингитом (3%). До единичных случаев уменьшилось выделение стафилококков, грибов. Количество детей 2‑й группы с выделением пиогенного стрептококка возросло до 19%, золотистого стафилококка – до 33,5%, грибов рода Candida – до 48%. Таким образом, введение бициллина приводит к усилению дисбиоза ротоглотки, в то время как терапия Имудоном является альтернативой с отчетливым положительным микробиологическим результатом.

Частота возникновения рецидивирующих тонзиллитов составила 30% у пациентов основной группы и 60% – контрольной (р < 0,01). Полученные данные свидетельствуют о несомненном эффекте Имудона и позволяют рекомендовать его вместо бициллинов при ангинах СГА-этиологии по окончании антибактериальной терапии.

Выводы

Бициллинопрофилактика рецидивов стрептококковой инфекции показана только узкому кругу пациентов, имеющих факторы риска развития ревматизма.

Включение Имудона в комплексную терапию ангин с 10‑го дня заболевания существенно повышает санирующую эффективность базисной терапии и улучшает состав микрофлоры зева в периоде реконвалесценции.