Патофизиологически обоснованная комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном при сахарном диабете 2 типа

Введение

Сахарный диабет (СД) – довольно распространенная патология. При этом во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости СД. По оценкам экспертов Международной федерации диабета, в 2015 г. насчитывалось примерно 415 млн больных, к 2040 г. эта цифра может увеличиться до 642 млн [1]. Важно отметить, что более 90% случаев приходится на СД 2 типа.

Основной целью лечения СД 2 типа является достижение гликемического контроля, улучшение качества жизни, а также минимизация риска развития долгосрочных осложнений [2]. В свою очередь это позволит уменьшить нагрузку на экономику [2]. Плохой контроль заболевания приведет к обратным результатам [3].

При выборе терапии следует учитывать уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), предпочтения пациента, наличие сопутствующих заболеваний и возможные плейотропные эффекты препаратов, их побочные реакции, риск гипогликемий и влияние на массу тела [4].

Известно, что при СД 2 типа гипергликемия является ключевым фактором развития микрососудистых осложнений [5]. Она также способствует развитию макрососудистых осложнений, хотя и в меньшей степени [6]. В силу прогрессирующего течения СД 2 типа многие пациенты, особенно с умеренной и тяжелой гипергликемией, не могут достичь индивидуального целевого уровня HbA1c на фоне монотерапии [7, 8]. В этих случаях оптимальным вариантом считается комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП).

Патогенез СД 2 типа связан с нарастающим снижением функции β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентностью. Эти нарушения можно ослабить, воздействуя на чувствительность клеток печени и мышц к инсулину, а также скорректировав дефицит глюкагоноподобного пептида 1 [9]. Комбинация метформина или тиазолидиндионов с аналогом глюкагоноподобного пептида 1 или ингибитором дипептидилпептидазы 4 позволяет воздействовать на основные механизмы развития СД 2 типа и свести к минимуму риск гипогликемии и увеличения массы тела. Такая терапия способна помочь в достижении и поддержании целевых показателей гликемии в долгосрочной перспективе.

В статье особое внимание уделено пиоглитазону, алоглиптину и их комбинации с позиции снижения инсулинорезистентности и улучшения функции β-клеток поджелудочной железы.

Пиоглитазон: современный взгляд на эффективность и безопасность

Полностью остановить снижение функции β-клеток пока невозможно, однако ПССП могут замедлить данный процесс наряду с другими эффектами в зависимости от механизмов их действия [10].

Тиазолидиндионы (глитазоны) являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors – PPARs), – PPAR-γ. Активируя PPAR-γ [11], особенно в жировой ткани и ткани печени, тиазолидиндионы снижают инсулинорезистентность [12]. Это единственный класс ПССП, нацеленный в первую очередь на инсулинорезистентность. В настоящее время пиоглитазон является единственным доступным агонистом PPAR-γ, используемым во всем мире для лечения СД 2 типа.

В исследованиях TRIPOD и PIPOD продемонстрированы связь между инсулинорезистентностью и нарушением функции β-клеток, а также эффект снижения потребности в секреции инсулина при приеме тиазолидиндионов [13, 14].

Так, в исследовании TRIPOD с участием 236 пациенток с гестационным СД в анамнезе и предиабетом зафиксирован более низкий среднегодовой показатель заболеваемости СД 2 типа в группе тиазолидиндионов, чем в группе плацебо, – 5,4 против 12,1%. В группе тиазолидиндионов относительный риск (ОР) развития СД 2 типа снизился на 55%, функция β-клеток оставалась сохранной [13].

Завершившие участие в исследовании TRIPOD были приглашены в исследование PIPOD, в котором оценивалась эффективность пиоглитазона. В исследовании PIPOD получены результаты, аналогичные результатам исследования TRIPOD [14].

Было подтверждено, что тиазолидиндионы в целом и пиоглитазон в частности повышают чувствительность тканей к инсулину и способствуют сохранению функции β-клеток.

Известно, что инсулинорезистентность способствует развитию дислипидемии, артериальной гипертензии, повышенной экспрессии медиаторов воспаления, снижению уровня адипонектина, гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции. Эти состояния значительно увеличивают риск развития атеросклеротических осложнений, таких как инсульт и инфаркт миокарда, и связаны с двух- и трехкратным увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Пиоглитазон может влиять на опосредованные через инсулинорезистентность факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, оказывая тем самым протективное действие в отношении сердечно-сосудистой системы [15].

Положительный эффект пиоглитазона на риск возникновения сердечно-сосудистых событий впервые был продемонстрирован в исследовании PROactive. У 5238 пациентов с СД 2 типа и макроангиопатией, получавших пиоглитазон или плацебо в течение 34,5 месяца, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта снизилась на 16% [16].

Анализ данных всех двойных слепых плацебоконтролируемых исследований пиоглитазона свидетельствует о снижении частоты сердечно-сосудистых событий у не имевших сердечно-сосудистых событий в анамнезе [17].

Терапия пиоглитазоном ассоциировалась с уменьшением объема атеросклеротических бляшек коронарных артерий в исследовании PERISCOPE [18] и толщины комплекса «интима – медиа» сонных артерий в исследовании CHICAGO [19].

В исследовании IRIS 3876 пациентов с инсулинорезистентностью, но без СД, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, получали пиоглитазон или плацебо в течение 4,8 года [20]. В группе пиоглитазона наблюдалось снижение количества случаев повторного инсульта и инфаркта миокарда на 24%, а также значений индекса HOMA-IR на 24% [20]. Однако о корреляции улучшения чувствительности тканей к инсулину со снижением сердечно-сосудистых событий не сообщалось.

В недавно опубликованном исследовании H. Strongman и соавт., в котором приняло участие 33 054 пациента с СД 2 типа, сообщалось, что пиоглитазон уменьшал сердечно-сосудистый риск на 42%, не сердечно-сосудистый – на 37% [21].

Таким образом, в многочисленных исследованиях доказано, что пиоглитазон способен замедлять атеросклеротический процесс и снижать частоту сердечно-сосудистых событий в сочетании с повышением чувствительности тканей к инсулину.

Улучшение гликемического контроля не влияло на частоту инсультов и инфарктов миокарда, поскольку в исследовании PROactive снижение уровня HbA1c было довольно скромным, а в исследовании IRIS принимали участие пациенты без СД 2 типа.

Замедление атеросклеротических процессов на фоне терапии пиоглитазоном происходит вследствие коррекции основных молекулярных нарушений, способствующих развитию инсулинорезистентности и атеросклерозу. Так, пиоглитазон ингибирует сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы и активирует фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора 1, а также внутриклеточный сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы, что приводит к повышению чувствительности клеток к инсулину и снижению гиперинсулинемии [22]. Воздействие на множественные воспалительные пути (сигнальные пути ядерного транскрипционного фактора, толл-подобного рецептора 4, фактора некроза опухоли α) и снижение образования активных форм кислорода [23–26], уменьшение уровня триацилглицерина в плазме, повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, преобразование мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности в более крупные и менее плотные способствуют снижению атерогенеза и инсулинорезистентности [27]. Пиоглитазон уменьшает концентрацию свободных жирных кислот в плазме [28], улучшает эндотелиальную функцию и усиливает образование оксида азота, что напрямую связано со снижением инсулинорезистентности [22]. Повышая секрецию адипонектина, стимулируя PPAR-γ, пиоглитазон усиливает внутриклеточное окисление жиров, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, снижению уровня воспалительных цитокинов и генерации активных форм кислорода, а также к ингибированию атерогенеза [29].

Однако использование тиазолидиндионов частично ограничено потенциальным риском развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с диастолической дисфункцией [30]. Так, в исследовании PROactive наблюдалось повышение частоты случаев развития «сердечной недостаточности» без увеличения частоты сердечно-сосудистых событий [16]. Вероятно, у пациентов были периферические отеки, но не сердечная недостаточность. Кроме того, по данным субанализа результатов исследования PROactive, положительный эффект в виде снижения риска общей смертности, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на фоне терапии пиоглитазоном сохранялся даже у пациентов с развившейся сердечной недостаточностью – ОР 0,64 при 95%-ном доверительном интервале 0,436–0,946 (p = 0,025). После госпитализации по поводу сердечной недостаточности не было значительной разницы между группами в отношении среднего количества дней, проведенных в стационаре (11 в обеих группах (p = 0,682)), и среднего количества дней, проведенных в отделении интенсивной терапии (четыре в группе пиоглитазона и три в группе плацебо (p = 0,584)) [31].

Относительно недавнее исследование G.D. Clarke и соавт., в котором оценивалось влияние терапии пиоглитазоном в течение 24 недель на чувствительность миокарда к инсулину и функцию левого желудочка у пациентов с СД 2 типа, показало, что пиоглитазон увеличивал стимулированное инсулином поглощение глюкозы всеми тканями на 71% (p < 0,01 vs исходно), поглощение глюкозы миокардом на 75% (p < 0,01 vs исходно) и перфузию миокарда на 16% (p < 0,05 vs исходно). В группе пиоглитазона достоверно улучшились показатели диастолической функции левого желудочка: увеличились соотношение E/A (с 1,04 ± 0,3 до 1,25 ± 0,4) и максимальная скорость наполнения (c 349 ± 107 до 433 ± 99 мл/мин) (p < 0,01). Показатели систолической функции левого желудочка также улучшились: увеличились фракция выброса (с 61 ± 6 до 66 ± 7%) и ударный объем (71 ± 20 до 80 ± 20 л/мин) (p < 0,05). Был сделан вывод, что чувствительность миокарда к инсулину и диастолическая функция левого желудочка взаимосвязаны, именно поэтому пиоглитазон, как мощный сенсибилизатор инсулина, оказывает положительное влияние на функциональные характеристики левого желудочка [32].

Положительный эффект пиоглитазона на чувствительность тканей к инсулину, функцию β-клеток, контроль HbA1с и сердечно-сосудистые риски позволяет рассматривать его в качестве препарата первой линии терапии СД 2 типа.

Эффективность и безопасность алоглиптина

При СД 2 типа влияние инкретиновых гормонов на секрецию инсулина значительно снижается. Это приводит к повышению уровня глюкагона в плазме натощак и отсутствию должного подавления секреции глюкагона в ответ на прием пищи [33].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 представляют собой ПССП, повышающие уровень активных инкретинов – гормонов желудочно-кишечного тракта, которые усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина [34].

Высокий сахароснижающий потенциал и низкий риск побочных эффектов делает ингибиторы дипептидилпептидазы 4 достаточно привлекательной терапевтической опцией.

Алоглиптин является высокоэффективным и селективным нековалентным ингибитором дипептидилпептидазы 4 [35]. Он замедляет инактивацию инкретиновых гормонов, что способствует увеличению секреции инсулина и подавлению секреции глюкагона при высоком уровне глюкозы в плазме [36]. Таким образом, алоглиптин улучшает гликемический контроль через глюкозозависимый механизм.

Алоглиптин быстро всасывается и равномерно распределяется в тканях [37]. Доказано, что алоглиптин подавляет дипептидилпептидазу 4 до 99% после 14 дней приема один раз в день в терапевтических дозах [38]. Абсолютная биодоступность алоглиптина достигает 100% [39]. На нее не оказывает существенного влияния ни прием пищи, ни одновременный прием других ПССП, в частности метформина и пиоглитазона [40, 41]. Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму, а метаболизм, связанный с цитохромом P450 (CYP), незначителен. Следовательно, не требуется коррекции дозы при одновременном применении субстратов или ингибиторов CYP [39].

Эффективность и безопасность алоглиптина подтверждены в ряде клинических исследований.

Так, в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании фазы III, проведенном R.A. DeFronzo и соавт., у 329 пациентов с СД 2 типа, не получавших терапию (исходный уровень HbA1с – 7,9 ± 0,8%), лечение алоглиптином в дозе 12,5 или 25 мг/сут привело к значительному улучшению гликемического контроля по сравнению с применением плацебо. Практически у 50% пациентов, принимавших любую дозу алоглиптина, наблюдалось снижение уровня HbA1с как минимум на 0,5%, у 29% – более чем на 1,0%. Алоглиптин в дозе 25 мг/сут способствовал небольшому, но значимому снижению общего холестерина и триглицеридов в плазме [42].

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом 26-недельном исследовании R.E. Pratley и соавт. сравнили алоглиптин в дозах 12,5 и 25 мг/сут с плацебо у 500 пациентов с плохо контролируемым СД 2 типа (средний уровень HbA1с – 8,1%) на фоне терапии производными сульфонилмочевины. В группах алоглиптина 12,5 и 25 мг/сут отмечалось снижение HbA1с на 0,39–0,53% по сравнению с группой плацебо [43].

В исследовании M.A. Nauck и соавт. пациенты с неудовлетворительным контролем СД 2 типа получали алоглиптин в дозе 12,5 или 25 мг/сут или плацебо в добавление к метформину. Значения HbA1с были значительно ниже при приеме алоглиптина в любой дозе, чем при использовании плацебо, – -0,6 vs -0,1% [44].

В исследовании J. Rosenstock и соавт. оценивался эффект добавления алоглиптина в дозе 12,5 или 25 мг/сут к инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа без осложнений. Через 26 недель приема алоглиптина в дозе 12,5 или 25 мг уровень HbA1с снизился значительно по сравнению с применением плацебо (-0,63 и -0,71 против -0,13% соответственно). Изменение массы тела было аналогичным во всех группах. Значительных изменений липидного профиля не отмечено [45].

Комбинированная терапия пиоглитазоном и алоглиптином

Комбинация двух ПССП с разными, но взаимодополняющими механизмами действия, низким риском гипогликемий и режимом приема один раз в день является логичным шагом в улучшении лечения СД 2 типа. Эффективность и безопасность комбинации пиоглитазона и алоглиптина у пациентов с СД 2 типа проанализированы R.E. Pratley и соавт. в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании. Всего было рандомизировано 493 пациента на базовой терапии тиазолидиндионами. При этом получавшие росиглитазон были переведены на пиоглитазон в эквивалентной дозе. Допускался прием метформина и производных сульфонилмочевины на исходном этапе. Через 26 недель уровень HbA1с значительно снизился относительно исходного: в группах алоглиптина в дозах 12,5 и 25 мг на 0,66 и 0,80% соответственно, в группе плацебо – на 0,19%. Количество пациентов, у которых HbA1с уменьшился более чем на 1,0%, было в два раза больше в группе алоглиптина 12,5 мг, в три раза – в группе алоглиптина 25 мг (по сравнению с плацебо). Средняя прибавка в весе составила приблизительно 1 кг без существенных различий между тремя группами. Общее количество нежелательных явлений было одинаковым в группах алоглиптина и плацебо – 18–19%. Частота эпизодов гипогликемий зависела от базовой терапии. Важно отметить, что у принимавших комбинацию «производные сульфонилмочевины + пиоглитазон» зафиксировано около 20% случаев гипогликемий, у получавших пиоглитазон и метформин – примерно 3% [46].

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом 26-недельном исследовании R.A. DeFronzo и соавт. оценивалась комбинация алоглиптина и пиоглитазона у пациентов на базовой терапии метформином [47]. Среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило 0,89% в группе пиоглитазона, 1,43% в группе алоглиптина 12,5 мг в комбинации с пиоглитазоном и 1,42% в группе алоглиптина 25 мг в комбинации с пиоглитазоном. Комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном способствовала значительному улучшению показателей функции β-клеток, которая оценивалась по соотношению «проинсулин/инсулин» и индексам HOMA-IR и HOMA-B. Наиболее выраженное снижение соотношения «проинсулин/инсулин» наблюдалось в группах «алоглиптин 12,5 мг + пиоглитазон» и «алоглиптин 25 мг + пиоглитазон» (-0,087 и -0,076 соответственно). У получавших пиоглитазон и метформин оно составило 0,027. К концу исследования индекс HOMA-B в первых двух группах увеличился на 18,2 и 22,2, в третьей группе – на 5,1, что было статистически значимым. Показатель HOMA-IR улучшился во всех группах, однако ни одна из групп комбинированной терапии не показала значимо большего снижения HOMA-IR, чем группа терапии пиоглитазоном [47].

В рандомизированном двойном слепом 26-недельном исследовании S.E. Inzucchi и соавт. 655 пациентов с СД 2 типа получали комбинацию алоглиптина и пиоглитазона (25 мг + 30 мг или 12,5 мг + 30 мг) либо монотерапию пиоглитазоном 30 мг/сут или алоглиптином 25 мг/сут [48]. На 26-й неделе уровень HbA1с в четырех группах уменьшился на 1,70, 1,56, 1,10 и 0,96% соответственно. Масса тела также изменилась – +3,1, +2,5, +2,2 и -0,3 кг соответственно. Комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном улучшила функцию β-клеток по сравнению с монотерапией алоглиптином. Изменение соотношения «проинсулин/инсулин» (-30 против -14%, p = 0,006), значений индексов HOMA-B (+67 против +16%, p = 0,018) и HOMA-IR (-46 против -16%, p = 0,001) было значительно большим в группе комбинированной терапии алоглиптином 25 мг и пиоглитазоном 30 мг, чем в группе алоглиптина 25 мг/сут. Кроме того, увеличение концентрации адипонектина и снижение высокочувствительного С-реактивного белка было более выраженным при применении алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг по сравнению с монотерапией алоглиптином 25 мг/сут [48].

Заключение

Сахарный диабет 2 типа характеризуется множественными патофизиологическими изменениями [49]. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона влияет на многие из них, включая снижение инсулинорезистентности в скелетных мышцах, печени и адипоцитах, усиление инкретинового эффекта, повышение секреции инсулина и снижение секреции глюкагона.

Пиоглитазон уменьшает липотоксичность и увеличивает секрецию инсулина через активацию PPAR-γ, в то время как алоглиптин улучшает функцию островковых клеток благодаря повышению секреции инсулина и снижению секреции глюкагона в ответ на высокий уровень глюкозы в плазме крови.

Алоглиптин и пиоглитазон обеспечивают аддитивный эффект, снижая уровень HbA1с и не повышая риска гипогликемических состояний. Комбинированная терапия также снижает уровень С-реактивного белка и повышает уровень адипонектина.

В исследованиях CHICAGO, PERISCOPE и PROactive продемонстрировано, что пиоглитазон положительно влияет на эндотелиальную функцию и снижает сердечно-сосудистый риск.

В 2021 г. в России был зарегистрирован препарат Инкресинк®, представляющий собой комбинацию 25 мг алоглиптина с 15 или 30 мг пиоглитазона. Наличие разных вариантов дозирования позволяет осуществлять индивидуальный подход к терапии СД 2 типа.

Инкресинк® снижает инсулинорезистентность, способствует устранению дисфункции островковых клеток у пациентов с СД 2 типа при приеме один раз в день.

Препарат Инкресинк® эффективен в снижении уровня HbA1с, хорошо переносится и характеризуется низким риском гипогликемий.

Таким образом, комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном (препаратом Инкресинк®) может повернуть вспять многие из известных на сегодняшний день патофизиологических процессов при СД 2 типа и является клинически эффективной.