Пациенты с высоким риском развития сахарного диабета 2 типа

Механизм действия метформина

Введение

Сахарный диабет (СД) – хроническое заболевание, ассоциированное с развитием тяжелых микро- и макрососудистых осложнений. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 г. количество страдающих СД превысит 380 млн [1, 2]. Столь высокая распространенность заболевания и, следовательно, его осложнений обусловливает медико-социальную значимость проблемы. Так, согласно данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, около 15% общего бюджета здравоохранения России выделяется на лечение пациентов с СД и более 80% – его осложнений [2]. По результатам анализа 2015 г., общие затраты на терапию СД 2 типа составили примерно 342 млн руб. из расчета 100 пациентов за 20 лет.

В связи со сказанным разработка и внедрение мер профилактики развития данного заболевания имеют огромное значение [3, 4].

Пусковым моментом в развитии СД считается инсулинорезистентность – состояние, при котором периферические ткани не способны утилизировать глюкозу в необходимом количестве, что приводит к закономерному повышению уровня инсулина с последующим депонированием триглицеридов и увеличением массы жировой ткани [5]. На фоне замедления липолиза и увеличения жирового депо происходит декомпенсация углеводного обмена, что в свою очередь усугубляет инсулинорезистентность. Таким образом круг замыкается, и в условиях патологической активации синтеза адипокинов и провоспалительных агентов избыточной жировой ткани развивается СД 2 типа.

Предиабет

Предиабет – самое раннее нарушение углеводного обмена, предшествующее развитию СД 2 типа, при котором показатели гликемии уже превышают норму, однако еще не достигают показателей заболевания [6]. В частности, к предиабету относят нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) [7]. Необходимо отметить, что в литературе термин «предиабет» часто используется в качестве синонима НТГ, однако эксперты таких авторитетных организаций, как Международная федерация диабета (International Diabetes Federation – IDF) и ВОЗ, предпочитают вместо термина «предиабет» термины «нарушение толерантности к глюкозе» и «промежуточная гипергликемия» [8]. Диагностика предиабета основана на результатах перорального глюкозотолерантного теста и/или исследования уровня гликированного гемоглобина (HbA1с).

В настоящее время в мире НТГ встречается у 352,1 млн человек. К 2045 г. ожидается увеличение числа больных предиабетом в возрасте 20–79 лет до 587 млн, что составит 8,3% взрослого населения [8]. Обращает на себя внимание также высокий риск сердечно-сосудистых исходов у пациентов с предиабетом по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена. Согласно метаанализу результатов десяти когортных исследований DECODE (более 22 тыс. пациентов), существует четкая связь между предиабетом и частотой смертей [9]. При этом корреляция между изменением уровня глюкозы плазмы натощак и смертностью не установлена. Микрососудистые осложнения регистрируются за семь – десять лет до выявления СД 2 типа, то есть уже на стадии предиабета. Например, распространенность диабетической ретинопатии в европейской популяции составляла 8,1%, австралийской – 7,9% при НТГ и 6,7% при НГН [10]. Предиабет также связан с повышенным риском развития нефропатии и хронической болезни почек. В США распространенность хронической болезни почек у лиц с предиабетом достигала 17,7%, у лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови – 10,6%, независимо от индекса массы тела (ИМТ). Следует подчеркнуть, что у 56,2% пациентов с предиабетом регистрировалась третья стадия хронической болезни почек.

Какие же возможные симптомы и категории пациентов требуют внимания со стороны практикующего врача для исключения предиабета?

В ходе исследования NATION были установлены основные факторы риска нарушений углеводного обмена [11]:

• возраст старше 45 лет;
• наличие избыточной массы тела и ожирения;
• отягощенный семейный анамнез по СД;
• низкая физическая активность;
• наличие гестационного СД или рождение крупного плода в анамнезе;
• наличие синдрома поликистозных яичников;
• артериальная гипертензия;
• холестерин липопротеинов высокой плотности ≤ 0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов ≥ 2,82 ммоль/л;
• наличие сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика

Cкрининг с целью выявления ранних нарушений углеводного обмена, таких как НГН и НТГ, должны проходить все пациенты старше 45 лет, а также пациенты любого возраста с избыточной массой тела и наличием одного из факторов риска [12].

На каждом визите у пациентов необходимо оценивать характер распределения жировой ткани как с помощью инструментальных методов диагностики (компьютерная и магнитно-резонансная томография, биоимпедансометрия), так и с помощью определения соотношения окружности талии к окружности бедер, измеренных сантиметровой лентой. Повышение этого соотношения более чем на 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин свидетельствует об абдоминальном типе ожирения.

На сегодняшний день золотым стандартом выявления предиабета является пероральный глюкозотолерантный тест, который проводится после 8–14 часов голодания. Для исследования используется плазма венозной крови [7]. Для подтверждения диагноза «предиабет», согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), достаточно однократного определения глюкозы плазмы натощак либо проведения перорального глюкозотолерантного теста.

Методы лечения

Эксперты Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC), Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Российской ассоциации эндокринологов рекомендуют выявлять и своевременно назначать терапию у пациентов с НТГ или НГН, так как своевременное достижение целевых значений гликемии на фоне снижения массы тела позволяет снизить риск развития СД 2 типа и его осложнений.

Согласно данным наблюдения за пациентами разных возрастных групп, наибольший эффект получен при сочетании немедикаментозных вариантов лечения с фармакологической поддержкой при впервые выявленном или недавно выявленном нарушении углеводного обмена с относительно сохранной секреторной функцией β-клеток.

Целью данных мероприятий является снижение массы тела на 5–7% от исходной. При этом рекомендовано постепенное снижение массы тела за счет подбора умеренного гипокалорийного сбалансированного рациона с преимущественным ограничением потребления жиров и легкоусвояемых углеводов.

Исследования DPS и DPP, проведенные в Европе и США соответственно, продемонстрировали, что потеря массы тела на 5% и более ассоциирована со снижением риска развития СД 2 типа на 58% [13].

Сохранение достигнутого результата позволяет улучшить показатели не только углеводного, но и липидного обмена, а также достичь целевых значений артериального давления, что имеет огромное значение для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Look AHEAD с участием 5 тыс. пациентов в возрасте от 45 до 74 лет длительное удержание массы тела ассоциировалось с 18%-ным снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [14].

Еще в одном исследовании показана связь между инсулинорезистентностью и нарушением пищевого поведения. По данным магнитно-резонансной томографии была установлена более высокая реактивность мозга на пищевые сигналы, что может влиять на вкусовые предпочтения и чаще приводить к гиперфагии у лиц с предиабетом [15].

Немедикаментозные методы

Немедикаментозные методы лечения включают:

• соблюдение режима труда и отдыха (около семи часов ночного сна);
• поддержание оптимального веса с индивидуальным подбором гипокалорийного рациона;
• физическую активность не менее 150 мин/нед с умеренной нагрузкой (например, ходьба, подъем по лестнице), силовые тренировки под контролем врача ЛФК;
• ограничение алкоголя и табакокурения.

Медикаментозные методы

Как было сказано выше, важно сочетать немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. Так, в исследовании DPP с участием 3234 пациентов в возрасте старше 25 лет с нарушением углеводного обмена и ИМТ > 25 кг/м², которых разделили на три группы, было установлено следующее [16]. За 2,8 года наблюдения вес пациентов первой группы, которые получали препарат плацебо и стандартные рекомендации по модификации образа жизни, практически не изменился (-0,1 кг). Масса тела больных второй группы, находившихся только на медикаментозной поддержке метформином в дозе 1700 мг/сут, снизилась на 2,1 кг, третьей группы, высокомотивированных, посещавших ежемесячно обучающие семинары и находившихся под строгим контролем врачей, но не получавших медикаментозной терапии, – на 5,6 кг. У последних риск развития СД 2 типа снизился на 58% (р < 0,001 против плацебо и метформина). В группе метформина таковой уменьшился на 31% (р < 0,001 против плацебо). Примечательно, что наибольший эффект терапии метформином зафиксирован у пациентов с ожирением (ИМТ максимально ≥ 35 кг/м²), в возрасте до 60 лет (максимально в 25–44 года), а также с уровнем глюкозы плазмы натощак от 6,1 до 6,9 ммоль/л. Важным моментом можно считать отсутствие гипогликемических состояний. В дальнейшем большая часть (88%) участников перешла в исследование DPPOS [17]. У пациентов, получавших метформин, достигнутое снижение веса сохранялось. У мотивированных пациентов при уменьшении частоты посещений врача с 16 до 6 раз в год зафиксировано быстрое возвращение массы тела к исходным показателям.

В связи с этим современные рекомендации по ведению пациентов с предиабетом предполагают не только индивидуальный подбор рациона, наблюдение у врача ЛФК, эндокринолога, а также у психотерапевта при наличии выраженных нарушений пищевого поведения, но и обязательную фармакологическую поддержку для тех, у кого мероприятия по изменению образа жизни оказались неэффективными.

Согласно результатам исследований, риск развития СД 2 типа снижался у лиц с предиабетом на фоне терапии метформином, ингибиторами α-глюкозидазы, антагонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), тиазолидиндионами и орлистатом. Однако, согласно алгоритмам ADA и РАЭ, единственным препаратом выбора для лечения ранних нарушений углеводного обмена является метформин [7, 18].

Метформин особенно эффективен у лиц моложе 60 лет с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²), у женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе и при повышении гликемии.

Метформин

Метформин введен в клиническую практику уже более 60 лет, и его антигипергликемические свойства хорошо изучены. Основной механизм действия препарата направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, что является основным патогенетическим звеном предиабета [19]. Метформин не оказывает какого-либо влияния на функцию β-клеток, поскольку его терапевтический потенциал реализуется за счет снижения всасывания углеводов в кишечнике, ускорения превращения глюкозы в лактат в желудочно-кишечном тракте и ее транспорта в мышцы, усиления связывания инсулина с рецепторами, снижения глюконеогенеза и гликогенолиза, уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности за счет уменьшения липолиза в адипоцитах (рисунок). Благодаря этому терапия метформином ассоциирована с более низкой смертностью, риском развития инфаркта миокарда и стенокардии [20].

Клинические эффекты метформина впервые были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS в 1998 г. Было доказано, что такая терапия снижает риск осложнений и исходов у тучных лиц с СД 2 типа, в частности:

• сосудистых осложнений – на 32%;
• смертности от диабета – на 42%;
• общей смертности – на 36%;
• инфаркта миокарда – на 39%.

Кроме того, было установлено, что метформин обладает и прямыми ангиопротекторными свойствами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта.

Согласно данным метаанализа 28 рандомизированных клинических исследований, применение метформина у лиц с предиабетом ассоциировалось со снижением систолического артериального давления на 5 мм рт. ст. [21]. По мнению авторов, этот эффект мог быть связан с влиянием метформина на инсулинорезистентность.

Особый интерес представляют результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования с участием 68 пациентов с предиабетом и инсулинорезистентностью [22]. В частности, метформин способствовал снижению гипертрофии левого желудочка у лиц с предиабетом без сопутствующей артериальной гипертензии.

Анализ результатов исследования DPPOS продемонстрировал, что метформин способен снижать выраженность коронарного атеросклероза у мужчин в долгосрочной перспективе [23].

В ряде клинических исследований подтверждено воздействие метформина на печеночный метаболизм глюкозы [24]. В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается в качестве печеночного компонента метаболического синдрома, так как практически у всех пациентов с ожирением наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, а у половины – стеатогепатит. Распространенность НАЖБП среди пациентов с СД 2 типа составляет 60–80%. Сочетание СД 2 типа и НАЖБП связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний практически в два раза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы – в два – два с половиной раза [25]. При этом в большинстве случаев НАЖБП протекает бессимптомно, частота выявления гепатомегалии при осмотре может достигать 75%. Средний возраст больных на момент диагностики НАЖБП составляет 45–50 лет, у большинства из них ИМТ > 30 кг/м² [26].

Поскольку инсулинорезистентность является ключевым звеном патогенеза как предиабета, так и НАЖБП, коррекция питания в сочетании с терапией метформином у лиц с предиабетом и НАЖБП может снижать темпы синтеза липидов в печени и глюконеогенеза через активизацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, приводя к снижению митохондриального окисления и обмена жиров в печени [27].

Существует мнение, что метформин может влиять и на метаболизм ГПП-1, за счет чего меняется пищевое поведение пациентов [28].

Глюкофаж® Лонг – оригинальный метформин пролонгированного высвобождения. Начальная доза препарата Глюкофаж® Лонг составляет 500 или 750 мг/сут во время ужина, рекомендованная суточная доза – 1000–1500 мг/сут [29]. Современная технология GelShield («гель внутри геля») обеспечивает равномерное длительное высвобождение действующего вещества в течение суток, что связано с более высокой приверженностью пациентов терапии [30].

Установлено, что у пациентов с СД 2 типа применение в течение шести месяцев препарата Глюкофаж® Лонг в отличие от препарата метформина немедленного высвобождения способствовало снижению уровня глюкозы плазмы натощак на 16%, что было в два раза эффективнее [31]. В другом исследовании при анализе группы пациентов, переведенных с метформина немедленного высвобождения на метформин пролонгированного высвобождения (Глюкофаж® Лонг), отмечалось снижение частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта на 50% [32].

Заключение

Метформин – наиболее изученный сахароснижающий препарат. Список исследований с его применением у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предиабетом неуклонно расширяется, что позволяет пациентам и с предиабетом контролировать гипергликемию, предупреждая или замедляя развитие СД 2 типа и тем самым его серьезных осложнений.