Персонализированная терапия метастатической меланомы кожи

Рисунок. Механизмы приобретенной резистентности к терапии ингибиторами BRAF

Таблица. Сводные данные по всем исследованиям coBRIM, COMBI-V, COMBI-D

Метастатическая меланома кожи (мМК) характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью в течение первого года от момента появления отдаленных метастазов. Так, медиана общей продолжительности жизни у пациентов с мМК, получавших стандартную химиотерапию, как правило, не превышает девяти месяцев [1–4].

До 2011 г. химиотерапия считалась стандартным и единственным вариантом лечения пациентов с мМК. Предпринимались попытки комбинировать химиотерапию с иммунотерапией (интерферон альфа-2b, интерлейкин 2) для повышения эффективности лечения. Но оказать существенное влияние на показатели общей выживаемости с помощью биохимиотерапии так и не удалось.

Реальные успехи в лечении мМК появились в 2011 г., когда FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) зарегистрировало в США ипилимумаб (anti-CTLA4 – цитотоксический антиген Т-лимфоцита-4) и вемурафениб (BRAFi – ингибитор BRAF) для лечения мМК. Оба препарата впервые продемонстрировали достоверное увеличение общей выживаемости пациентов с мМК по сравнению со стандартной химиотерапией.

Предпосылкой применения ингибиторов BRAF при мМК стало открытие роли мутации в гене BRAF при мМК. Исследователи из Института по изучению генома Sanger Institute (Великобритания) в 2002 г. обнаружили, что приблизительно в 40–60% образцов МК присутствуют мутации гена, кодирующего протеинкиназу BRAF [5]. Наиболее частой мутацией в гене BRAF при МК (около 90%) является мутация V600E – замена аминокислоты валин на глутамин в 600-м кодоне, что приводит к увеличению киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутриклеточном пути передачи сигнала MAPK. Помимо мутации V600E в гене BRAF встречаются и другие виды мутаций (V600K, V600R, V600D), которые также активируют киназную активность фермента. Активация MAPK-пути внутриклеточной передачи сигнала через последовательную активацию киназ MEK и ERK вызывает неконтролируемую пролиферацию клетки и блокаду апоптоза [6–8].

Доклинические и клинические данные подтвердили, что противоопухолевый эффект препарата, селективно блокирующего BRAF, реализуется в опухоли с мутацией в гене BRAF. Воздействие ингибиторов BRAF на опухолевые клетки с нормальным «диким» типом киназы BRAF (не имеющим мутации в этом гене), напротив, сопровождается патологической активацией каскада BRAF – MEK – ERK и стимулирует рост меланомы. Поэтому перед началом терапии ингибиторами BRAF всегда необходимо исследовать образец опухоли на наличие BRAF-мутации.

Первым таргетным препаратом, продемонстрировавшим статистически значимое увеличение общей выживаемости пациентов с мМК, стал вемурафениб. Препарат блокирует патологический сигнальный путь MAPK, который запускается мутацией BRAFV600. Вемурафениб рекомендован к применению в дозе 960 мг дважды в день per os (суточная доза 1920 мг) для пациентов с метастатической (IV стадия) и неоперабельной меланомой кожи IIIC стадии при наличии мутации BRAFV600. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития непереносимости терапии. Вемурафениб разрешен для клинического применения в США и Евросоюзе в 2011 г., в России – с декабря 2013 г. Основанием для регистрации препарата послужили данные клинического исследования III фазы BRIM-3, в котором эффективность вемурафениба сравнили с эффективностью стандартной химиотерапии дакарбазином у пациентов с мМК, ранее не получавших системного лечения. Главными целями данного исследования были оценка общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) [9].

В исследовании участвовали 675 пациентов с мутацией BRAFV600, с неоперабельной МК IIIC или IV стадии. Рандомизацию пациентов проводили в соотношении 1:1. В группу вемурафениба (960 мг внутрь, два раза в сутки per os) вошли 337 пациентов, в группу дакарбазина (1000 мг/м² внутривенно каждые три недели) – 338 пациентов. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия пациентом по любой причине.

В данном исследовании было показано, что по сравнению со стандартной химиотерапией вемурафениб на 30% снижает риск смерти (относительный риск (ОР) 0,70; p = 0,0008) и на 62% (ОР 0,38; p < 0,0001) риск прогрессирования заболевания. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение частоты объективного ответа на лечение в группе вемурафениба (57%, включая 5,6% полных ответов) по сравнению с группой дакарбазина (8,6% (1,2% полных ответов)). Медиана общей выживаемости при использовании вемурафениба составила 13,6 месяца и была значимо выше, чем в группе дакарбазина, – 9,7 месяца (р < 0,001). Медиана ВБП на фоне вемурафениба в четыре раза превысила таковую на фоне химиотерапии: 6,9 против 1,6 месяца (р < 0,001). Несмотря на разрешенный протоколом исследования переход больных из группы дакарбазина в группу вемурафениба после прогрессирования заболевания, статистически достоверные различия между группами сохранились. Обновленные результаты данного исследования демонстрируют показатели 36- и 48-месячной общей выживаемости в группе вемурафениба на уровне 20,8 и 17% соответственно [10]. Таким образом, в исследовании BRIM-3 каждый пятый пациент с мМК, получавший вемурафениб в первой линии терапии, прожил три года и более.

Другим представителем ингибиторов BRAF, воздействующих на сигнальный путь MAPK, является дабрафениб. Препарат зарегистрирован для клинического применения у пациентов с мМК и мутацией BRAFV600 в дозе 150 мг дважды в день per os (суточная доза 300 мг). Основанием для регистрации дабрафениба в США и странах Евросоюза в 2013 г. стали результаты рандомизированного исследования III фазы BREAK-3 [11].

Первичной целью данного исследования являлась оценка ВБП, вторичной – оценка общей выживаемости. В исследование было включено 225 пациентов с мутацией BRAFV600, с неоперабельной МК IIIC и IV стадий. Дабрафениб сравнивали со стандартной химиотерапией дакарбазином. В группу дабрафениба было включено 187 пациентов, в группу химиотерапии дакарбазином – 63 пациента.

В ходе исследования установлено, что у пациентов, получавших дабрафениб, медиана ВБП была достоверно выше, чем у пациентов, получавших дакарбазин (6,9 против 2,7 месяца; p < 0,0001). Частота объективных ответов на лечение в группе дабрафениба достигла 50% (включая 3% полных ответов), в группе дакарбазина – 7% (2% полных ответов). Медиана общей продолжительности жизни в группе дабрафениба составила 18 месяцев. В группе дакарбазина она превысила 15 месяцев. Высокий показатель общей выживаемости в группе дакарбазина связан с кроссовером: пациенты при прогрессировании заболевания на дакарбазине в соответствии с условиями протокола могли получать дабрафениб. Обновленные результаты исследования, представленные на ESMO в 2014 г., подтвердили увеличение показателей выживаемости в группе дабрафениба до 20,8 месяца (по условиям протокола, при прогрессировании заболевания на фоне терапии дабрафенибом, если исследователь считал, что в интересах пациента продолжить терапию, терапия могла быть продолжена) [12].

Безусловно, полученные результаты свидетельствовали об увеличении общей выживаемости пациентов с мМК. Вместе с тем стало очевидно, что у большинства пациентов рано или поздно заболевание на фоне терапии ингибиторами BRAF начинает прогрессировать. Детальное изучение механизмов возникновения резистентности позволило сделать вывод, что резистентность к BRAF-ингибиторам может развиваться двумя способами – путем активации нижележащей киназы МЕК, так называемый МЕК-зависимый путь, и путем активации другого пути – PI3K/Akt/mTOR – МЕК-независимый путь (рисунок).

Для предотвращения МЕК-зависимой резистентности к ингибиторам BRAF и улучшения результатов лечения было предложено комбинировать ингибиторы киназы BRAF с ингибиторами нижестоящей в MAPK-пути киназы МЕК.

Рассмотрим результаты исследований комбинированной терапии (coBRIM, COMBI-V и COMBI-D). Интересно, что клиническая эффективность монотерапии мМК ингибиторами МЕК незначительна, поэтому использовать эти препараты вне комбинации с ингибиторами BRAF нецелесообразно. В то же время добавление ингибитора MEK к ингибитору BRAF усиливает блокирование опухолевого роста, замедляет (а в ряде случаев препятствует) развитию приобретенной резистентности, а также блокирует парадоксальный механизм активации пути MAPK (уменьшая частоту кожной токсичности ингибиторов BRAF) [13, 14].

Исследование coBRIM – комбинация вемурафениба с кобиметинибом у пациентов с мМК с мутацией BRAFV600 в качестве терапии первой линии. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы, в котором участвовало 495 пациентов (рандомизировано) с метастатической или местно-распространенной меланомой кожи с мутацией BRAFV600. В качестве первичной цели данного исследования была выбрана оценка ВБП. Дополнительно оценивали общую выживаемость, частоту объективного ответа. Пациенты случайным образом были распределены в группу «вемурафениб + кобиметиниб» (n = 247) и «вемурафениб + плацебо» (n = 248). Вемурафениб назначали в стандартной дозе 960 мг два раза в сутки рer оs длительно, непрерывно. Кобиметиниб назначали в дозе 60 мг утром однократно per os с первого по 21-й день, семь дней перерыв. Медиана ВБП достигла 12,3 месяца в группе комбинированной терапии, 7,2 месяца – в группе монотерапии вемурафенибом. Медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 22,3 месяца, в группе монотерапии вемурафенибом – 17,4 месяца (ОР 0,70; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,55–0,90; р = 0,005). При проведении анализа в зависимости от исходного уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которая является независимым фактором неблагоприятного прогноза, было выявлено, что при нормальном уровне ЛДГ медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии не достигнута (срез данных 28.08.2015), а в группе «вемурафениб + плацебо» она составила 23,3 месяца (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40–0,87). Частота объективного ответа в группе комбинированной терапии достигла 69,6% (полных ответов – 15,8%, частичных – 53,8%), в группе «вемурафениб + плацебо» – 50% (полных ответов – 10,5%, частичных – 39,5%). Нежелательные явления вемурафениба в основном представлены дерматологической токсичностью (сыпь, гиперкератоз, повышенная чувствительность к солнечному свету, развитие кератоакантом/ПКР), артралгиями, утомляемостью. Для комбинированной терапии менее характерна дерматологическая токсичность, чаще развивается гастроинтестинальная токсичность (диарея, тошнота, рвота), отмечается  изменение лабораторных показателей (повышение уровней креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы).

Комбинацию ингибитора BRAF и ингибитора МЕК c монотерапией ингибитором BRAF сравнивали и в других исследованиях – COMBI-V (дабрафениб + траметиниб vs вемурафениб) и COMBI-D (дабрафениб + траметиниб vs дабрафениб).

COMBI-V – многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, в которое было включено 704 пациента с метастатической или местно-распространенной МК с мутацией BRAFV600. Первичной целью данного исследования была оценка общей выживаемости, вторичной – оценка ВБП и частоты объективного ответа. Пациенты случайным образом были распределены на группы комбинированной терапии: дабрафениба в дозе 150 мг два раза в сутки рer оs длительно, непрерывно и траметиниба 2 мг per os однократно утром ежедневно, непрерывно (n = 352) и группу вемурафениба в стандартной дозе 960 мг два раза в сутки рer оs (n = 352). Медиана ВБП в группе комбинированной терапии составила 12,6 месяца, в группе монотерапии вемурафенибом – 7,3 месяца (ОР 0,61; 95% ДИ 0,51–0,73; р < 0,001), медиана общей выживаемости – 25,6 и 18,0 месяца соответственно (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53–0,81; р < 0,001). Частота объективного ответа в группе комбинированной терапии, как и ожидалось, оказалась выше – 64% (полный ответ – 13%, частичный – 51%) по сравнению с 51% в группе вемурафениба (полный ответ – 8%, частичный – 44%) [15]. В исследовании COMBI-V при проведении подгруппового анализа были получены данные о наибольшей эффективности комбинированной терапии в подгруппе пациентов с нормальным уровнем ЛДГ (медиана общей выживаемости не достигнута vs 21,5 месяца соответственно). В группе с исходно повышенным уровнем ЛДГ существенных различий между группами не зарегистрировано (10,8 vs 8,9 месяца соответственно).

COMBI-D – многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, в котором участвовали 423 пациента с метастатической или местно-распространенной меланомой кожи с мутацией BRAFV600. Первичной целью данного исследования стала оценка ВБП, вторичной – оценка общей выживаемости, частоты объективного ответа. Группу комбинированной терапии составили 212 пациентов, группу монотерапии дабрафенибом – 211 пациентов. Медиана ВБП на фоне комбинированной терапии достигла 11 месяцев, на фоне монотерапии дабрафенибом – 8,8 месяца (ОР 0,67; 95% ДИ 0,53–0,84; p < 0,001), медиана общей выживаемости – 25,1 vs 18,7 месяца соответственно (ОР 0,71; 95% ДИ 0,55–0,92; p = 0,011), частота объективного ответа – 69 vs 53% соответственно.

Исследования показали также, что переносимость комбинированной терапии характеризуется снижением частоты дерматологических нежелательных явлений, однако необходимо отметить увеличение частоты гастроинтестинальных нежелательных явлений (диарея, тошнота), а также повышения артериального давления.

Сводные данные по всем исследованиям представлены в таблице.

Таким образом, использование BRAF-/MEK-ингибиторов у пациентов с мМК с BRAF-мутацией представляет первый успешный пример персонализированной терапии, изменившей представление о мМК как об опухоли, рефрактерной к лекарственному лечению. Эти препараты пришли на смену химиотерапии и стали новым стандартом лечения меланомы с BRAF-мутацией, что подтверждает ранее сформулированный постулат о необходимости разработки разных подходов к лечению различных молекулярно-генетических подтипов меланомы. Появляются результаты исследований таргетных препаратов и при других типах меланомы с альтернативными мутациями (NRAS, cKIT). Можно ожидать, что определение молекулярно-генетического портрета опухоли уже в ближайшее время станет неотъемлемой частью разработки стратегии лечения каждого пациента с диагнозом «меланома».

На сегодняшний день все существующие BRAF- и MEK-ингибиторы зарегистрированы в России и при соответствующем лекарственном обеспечении с успехом могут быть использованы в терапии мМК. Профиль безопасности этих препаратов позволяет использовать их в амбулаторных условиях.