Перспективы иммунотерапии метастатической увеальной меланомы

Таблица. Характеристика пациентов, получивших иммунотерапию анти-CTLA-4 (ипилимумаб)

Рис. 1. Динамика иммунологических показателей пациентки М.

Рис. 2. Динамика иммунологических показателей пациентки Т.

Рис. 3. Экспрессия CD3+CD25+ Т-лимфоцитами в процессе применения вакцины Аллоген у пациентки Т. (A – количество клеток до вакцинации, Б – количество клеток на 12-й вакцинации)

Введение

Увеальная меланома (УМ) – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, заболеваемость которой составляет от четырех до десяти случаев на 1 млн. На долю УМ приходится лишь 3% всех меланом [1, 2]. Около 90% УМ локализуется в хориоидее, 6% – в цилиарном теле, 4% – в радужке [3]. У половины пациентов независимо от выбора метода лечения первичной опухоли в глазу развивается метастатическая болезнь [4–6].

К факторам неблагоприятного прогноза при УМ относятся возраст больных, размер первичной опухоли, клеточный состав (смешанно-клеточная или эпителиоидная меланома), экстраокулярный рост, хромосомные изменения (моносомия 3-й и/или амплификация 8-й хромосомы) [7–9].

Из-за отсутствия лимфатических сосудов в глазу УМ метастазирует гематогенным путем, чаще в печень (до 90%), легкие (25%), кости (15%), кожу (10%). Медиана продолжительности жизни при метастазах в печень у пациентов с УМ около девяти месяцев [10]. Медиана продолжительности жизни в группе пациентов с экстрапеченочными проявлениями болезни, по данным разных авторов, составляет от 19 до 28 месяцев [11–14].

От меланомы кожи и меланомы слизистых оболочек УМ отличается как клиническим течением (позднее метастазирование с преимущественным поражением печени), так и молекулярно-генетическими свойствами (низкая частота мутаций в генах BRAF, NRAS и cKIT). Для УМ характерны активирующие соматические мутации в генах GNAQ и GNA11 [15, 16]. Низкая эффективность стандартной химиотерапии объясняет неблагоприятный прогноз у пациентов с метастатической УМ [17]. Это требует постоянного поиска эффективных методов лечения.

Новые направления в лечении метастатической увеальной меланомы

По аналогии с метастатической меланомой кожи, в терапии которой ингибиторы BRAF/MEK-киназ уже продемонстрировали увеличение общей выживаемости, эффективность системной терапии препаратами из этих групп оценивают и при метастатической УМ. Однако до недавнего времени ни один препарат не показал существенного влияния на общую и безрецидивную выживаемость при метастатической УМ. Ситуация изменилась в 2013 г., когда были опубликованы результаты клинического исследования II фазы по оценке эффективности ингибитора МЕК – селуметиниба у больных метастатической УМ с мутациями в генах GNAQ и GNA11. Селуметиниб впервые продемонстрировал эффективность в увеличении времени до прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией темозоломидом. Медиана времени до прогрессирования в группе селуметиниба составила четыре месяца, в группе темозоломида – месяц [18, 19]. Селуметиниб не показал преимуществ в общей выживаемости, но, несмотря на это, стал первым таргетным препаратом с доказанной клинической эффективностью при метастатической УМ и прошел ускоренную регистрацию FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).

Продолжается активное изучение новых ингибиторов MEK. Однако, по последним данным, эффективность их по-прежнему невысока [20].

Блокаторы иммунного ответа для лечения метастатической увеальной меланомы

Одновременно с эффективностью таргетной химиотерапии в клинических исследованиях активно изучают эффективность анти-CTLA-4- и анти-PD1-/PD-L-моноклональных антител при метастатической УМ. Предварительные данные клинического исследования, проведенного на базе четырех клиник США и Европы, по применению анти-CTLA-4-моноклонального антитела ипилимумаба при метастатической УМ казались обнадеживающими. В исследовании участвовали 34 пациента с метастатической УМ. Исследователи оценивали эффективность и токсичность ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. У 46% пациентов к 12-й неделе терапии отмечалась стабилизация заболевания. Тем не менее более крупные исследования не показали значимых преимуществ ипилимумаба в терапии метастатической УМ [21, 22].

Наш собственный клинический опыт также свидетельствует о низкой эффективности ипилимумаба в терапии метастатической УМ. В рамках программы расширенного доступа было пролечено около 160 пациентов с метастатической меланомой. Из них десять с метастатической УМ.

Возраст больных составил от 28 до 68 лет, соотношение полов (м:ж) – 1:1, статус по ECOG 0 или 1. В среднем все пациенты получили четыре введения ипилимумаба в дозе 3 мг/кг. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 3,47 месяца. На фоне терапии не зарегистрировано ни одного частичного и полного ответа. У одного пациента зафиксирована длительная стабилизация заболевания (таблица).

Другими препаратами из группы блокаторов иммунного ответа для лечения больных  метастатической УМ являются анти-PD-1-моноклональные антитела (ниволумаб, пембролизумаб).

В исследовании L.A. Kottschade и соавт. терапию пембролизумабом получали семь пациентов с метастатической УМ (у всех больных ранее отмечалось прогрессирование заболевания на фоне терапии ипилимумабом). Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 64,5 года, статус по ECOG 0 или 1. Больные получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг один раз в три недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 12,2 недели (в диапазоне 3,14–41), два пациента получали терапию к моменту публикации данных (февраль 2015 г.). На фоне терапии зарегистрирован один полный и один частичный ответ. У одного пациента зафиксирована стабилизация заболевания [23].

Результаты данного пилотного клинического исследования послужили обоснованием для более крупного исследования пембролизумаба при метастатической УМ [24].

По данным, представленным на ASCO-2016, пембролизумаб не показал клинической эффективности в терапии метастатической УМ.

Наш собственный опыт применения анти-PD-L-препаратов ограничивается одним наблюдением. Пациентка В. 50 лет с метастатической УМ получала в первой линии пембролизумаб 136 мг. Всего было проведено шесть введений в указанной дозе. Результаты обследования показали прогрессирование болезни.

В связи с этим лечение пембролизумабом было прекращено, пациентка продолжила получать в рамках второй линии стандартную  химиотерапию.

Вакцинотерапия метастатической увеальной меланомы

Одним из перспективных направлений иммунотерапии меланомы остается вакцинотерапия. K.F. Bol и соавт. исследовали дендритноклеточную вакцину в терапии метастатической УМ. По предварительным данным, у пациентов, получивших вакцину, медиана общей продолжительности жизни достигла 19,2 месяца, что сопоставимо с эффективностью локальных методов лечения, а именно радикального хирургического удаления солитарных метастазов УМ в печени. При этом опухоль-специфичный иммунный ответ зафиксирован у четырех из 14 пациентов с метастатической УМ [8].

Наши собственные данные также подтверждают, что метастатическая УМ может служить терапевтической моделью для противоопухолевых вакцин в целом и отечественной аллогенной вакцины Аллоген в частности. Аллогенные вакцины стали одними из первых разрабатываемых цельноклеточных противоопухолевых вакцин. Принцип их действия заключается в стимулировании клеточного и гуморального противоопухолевого иммунного ответа. Вакцина Аллоген получена из клеток меланомы человека линии mel P, трансфицированных геном tag-7. Безопасность вакцины Аллоген изучалась у больных диссеминированной меланомой в рамках клинического исследования, утвержденного Минздравсоцразвития (разрешение № 372 от 06.08.2008) [25].

Клинические случаи

Рассмотрим два клинических случая вакцинотерапии пациентов с меланомой хориоидеи с множественными метастазами в печень. Вакцину вводили в дозовом диапазоне от 5 до 40 млн клеток внутрикожно каждые две недели. Больные находились под наблюдением в течение трех месяцев после окончания введения вакцины. О безопасности вакцины судили по ранним (первые – третьи сутки) и отсроченным побочным реакциям по шкале токсичности (критерии СTC v 3.0). В частности, оценивали наличие местно-раздражающего действия, пирогенности, иммунотоксичности и других клинических проявлений токсичности (гематологических, биохимических, показателей сердечной деятельности и т.п.). Отдельно регистрировали ответ на лечение.

Пациентке М. было проведено 32 вакцинации. Динамика иммунологических показателей представлена на рис. 1. Как видим, экспрессия антигена активации CD25 колеблется в ограниченных пределах, соответствующих норме. Количество клеток, секретирующих интерферон гамма, нарастает медленно и незначительно. Отмечается увеличение клеток (CD16 и СD8), секретирующих гранзим В. На фоне вакцинации у данной пациентки зафиксирована стабилизация заболевания в течение пяти месяцев. Среди побочных эффектов имели место небольшая слабость на первый – третий день вакцинации и локальная зона гиперемии (d = 0,2–1,0 см).

Пациентке Т. выполнено 25 вакцинаций. Динамика экспрессии маркера активации CD25 представлена на рис. 2 и 3. Экспрессия маркера активации CD25+ (рецептор интерлейкина) к 12-й вакцинации увеличилась до 8,4%. Среди клеток, экспрессирующих гранзим В, число CD8+-клеток колеблется в пределах от 4,8 до 6,6%, а число CD16+-клеток снижается до 8,7. По данным контрольного исследования зафиксирована стабилизация процесса в течение шести месяцев. Каких-либо побочных эффектов не зарегистрировано.

Фактором, позволяющим судить о взаимосвязи иммунологических механизмов и механизма ингибирования опухолевого процесса под действием вакцины Аллоген, является положительная динамика активирующих молекул гранзима B на CD16-клетках, экспрессия CD25 и интерферона гамма на CD4-/CD8-клетках на фоне стабилизации у пациентов с прогрессирующим течением заболевания.

Заключение

Обзор литературы и наши собственные клинические данные свидетельствуют об отсутствии клинической эффективности иммунотерапевтических подходов к терапии метастатической УМ. Тем не менее изучение фундаментальных механизмов и поиск предикторов противоопухолевого иммунного ответа при УМ необходимы для разработки новых, более эффективных методов иммунотерапии метастатической увеальной меланомы.