Адъювантная таргетная терапия и анти-PD-1-иммунотерапия у пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF. Данные реальной клинической практики

Таблица 1. Данные по безрецидивной выживаемости в разных клинических исследованиях для пациентов с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов, n %

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от вида лечения

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от вида лечения

Таблица 3. Подгрупповой анализ с использованием моделей Кокса для оценки БРВ

Введение

Адъювантная терапия в течение года для пациентов с меланомой кожи III стадии после радикального хирургического лечения остается одним из стандартных подходов большинства мировых рекомендаций, в том числе и в России [1, 2]. В отношении пациентов с мутацией в гене BRAF V600E/K возможно проведение как адъювантной таргетной терапии дабрафенибом с траметинибом, так и иммунотерапии анти-PD-1 (пембролизумабом или ниволумабом). В России данные режимы были зарегистрированы в 2019 г. Все опции продемонстрировали достоверное улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) в крупных рандомизированных исследованиях (табл. 1).

Дабрафениб с траметинибом (исследование COMBI-AD) достоверно улучшили трехлетнюю БРВ по сравнению с плацебо во всех подгруппах (58% против 39%, отношение рисков (ОР) 0,47) [3]. Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) выше в группе таргетной терапии, однако различия не являются достоверными при заданной границе значимости p = 0,000019 (ОВ 86% против 77%, ОР 0,57; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,42–0,79, p = 0,0006). Пембролизумаб (исследование KEYNOTE-054) достоверно увеличил трехлетнюю БРВ по сравнению с плацебо у пациентов с мутацией в гене BRAF с меланомой III стадии (62% против 37,1%, ОР 0,51) [4]. Ниволумаб (исследование CheckMate-238) достоверно увеличил трехлетнюю БРВ по сравнению с ипилимумабом у пациентов с мутацией в гене BRAF с меланомой IIIB–IIIC стадии (56% против 47,7%, ОР 0,79) [5].

На сегодняшний день доступны данные по улучшению пятилетней БРВ при использовании комбинированной таргетной терапии и иммунотерапии анти-PD-1, однако в статье мы делаем акцент на трехлетних результатах для лучшей демонстрации и сравнения данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), других ретроспективных исследований и собственных данных.

Закономерно возникает вопрос, какое же лечение будет более эффективным для пациентов с мутацией в гене BRAF в адъювантном режиме? В настоящий момент нет рандомизированных исследований, сравнивающих таргетную и иммунотерапию напрямую. При непрямом сравнении упомянутых исследований нет существенных различий на трех годах наблюдения. В группе терапии трехлетняя БРВ составляет около 60% во всех исследованиях, в то время как в группе плацебо – около 40% (47,7% в группе ипилимумаба). Также не существует каких-либо маркеров, предсказывающих большую эффективность той или иной терапии, которые мы можем легко использовать в рутинной практике. Выбор между иммунотерапией или таргетной терапией у пациентов с мутацией в гене BRAF в основном обусловлен имеющимися у пациента противопоказаниями к тому или иному виду лечения, предпочтениями самого пациента и наличием препарата в клинике.

Тем не менее в последние годы появляется все больше ретроспективных данных, оценивающих как в целом эффективность адъювантной терапии у пациентов с меланомой кожи III стадии, так и отдельно у пациентов с мутацией в гене BRAF (табл. 1). Одно из таких исследований в 13 центрах Германии было представлено на конференции ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американского общества клинической онкологии) 2022 г., которое освещало в целом адъювантную терапию меланомы III стадии [6]. Медиана наблюдения составила 25,7 месяца. В контексте пациентов с мутацией в гене BRAF, которых было 232 человека, двухлетняя БРВ составила 49% (95% ДИ 40,6–59,0%) в группе иммунотерапии и 67% (95% ДИ 58–77%) в группе таргетной терапии. Риск рецидива был выше в группе иммунотерапии по сравнению с группой таргетной терапии, хотя данные не были достоверно значимыми (ОР 1,99, 95% ДИ 1,34–2,96).

Еще одно исследование в двух центрах Италии, также изучавшее адъювантную терапию у пациентов с меланомой кожи III стадии вне зависимости от мутации в гене BRAF (в исследование было включено 113 пациентов), не доложило отдельно выживаемость в подгруппах, опубликовав лишь общую однолетнюю и двухлетнюю БРВ в 81 и 64% соответственно [7]. Однако исследователи отметили, что при анализе подгрупп в зависимости от типа лечения отмечался выигрыш в отношении таргетной терапии по сравнению с иммунотерапией (ОР 0,36, 95% ДИ 0,16–0,77, p = 0,01).

Одноцентровое исследование в Китае изучало уже непосредственно адъювантную терапию только пациентов с мутацией в гене BRAF [8]. В исследование были включены 93 пациента с меланомой кожи III стадии, которые получили дабрафениб с траметинибом (n = 25), вемурафениб (n = 23), иммунотерапию анти-PD-1 (n = 25) или остались под динамическим наблюдением (n = 20). Важно уточнить, что пациенты получали терапию в период с января 2017 г. по декабрь 2021 г., поэтому в исследовании есть пациенты, получавшие монотерапию вемурафенибом, – данный режим использовался ранее. В настоящее время вемурафениб не применяется в адъювантной терапии меланомы кожи III стадии. Анализ данных несколько затруднителен в связи с разным временем наблюдения в каждой группе (авторы объясняют данные различия разницей во времени регистрации адъювантных режимов). Тем не менее однолетняя и двухлетняя БРВ составили 81,7 и 81,7% в группе дабрафениба с траметинибом, 59,0 и 40,8% – в группе вемурафениба, 58,1 и 35,5% – в группе и 54,2 и 27,1% – в группе наблюдения. Отмечался выигрыш комбинированной таргетной терапии по сравнению с (p = 0,032), однако авторы обращают внимание на малый период наблюдения в группе таргетной терапии (медиана наблюдения всего лишь 11 месяцев), а также на возможные биологические особенности и потенциально меньшую чувствительность к иммунотерапии у китайской популяции пациентов с меланомой кожи.

Наиболее крупным исследованием является многоцентровое исследование в семи странах, включавшее 598 пациентов, которые получили адъювантное лечение в период с июля 2015 г. по октябрь 2022 г. [9]. Из них 393 (66%) пациента получили таргетную терапию, 205 (34%) пациентов – анти-PD-1-иммунотерапию. При медиане наблюдения 33 месяца таргетная терапия достоверно улучшила БРВ: медиана БРВ составила 51 месяц в группе таргетной терапии (95% ДИ 41,0 – не достигнуто (НД)) по сравнению с 44,8 месяца в группе иммунотерапии (95% ДИ 28,5–НД). Данные различия не привели к улучшению ОВ (ОР 1,00, 95% ДИ 0,65–1,55, p = 0,99). Подгрупповой анализ по большей части демонстрировал статистически незначимое преимущество в пользу таргетной терапии практически во всех подгруппах, однако единственным значимым различием оказался пол: женщины больше, чем мужчины, выигрывают от назначения таргетной терапии, по мнению исследователей (ОР 0,44, ДИ 95 0,28–0,69, p = 0,01).

Помимо поиска оптимального лечения в адъювантном режиме часть исследований направлена на деэскалацию лечения. В частности, это касается меланомы IIIA стадии. Внедрение 8-й версии системы стадирования AJCC (American Joint Commission on Cancer – Американского объединенного комитета по злокачественным опухолям) привело к изменению IIIA стадии в более благоприятную сторону: пяти- и десятилетняя выживаемость составляют относительно высокие значения (93 и 88%), что сопоставимо с IIA стадией (94 и 88% соответственно) [10].

На конференции ASCO 2023 г. представлены данные Австралийского института меланомы [11]. Было проанализировано 628 пациентов из различных стран. 226 пациентов получили иммунотерапию анти-PD-1 (из них 87 пациентов с мутацией в гене BRAF), 80 пациентов – таргетную терапию и 292 человека не получали терапию и находились под динамическим наблюдением. Ни один из вариантов лекарственной терапии не улучшил достоверно БРВ или выживаемость без отдаленных метастазов на медиане наблюдения 2,6 года. Авторы делают вывод о необходимости дальнейших исследований в этой области с более длительным наблюдением, однако это повод задуматься о необходимости адъювантного лечения отдельных категорий пациентов, принимая во внимание потенциальные побочные эффекты препаратов.

На базе отделения опухолей кожи Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Блохина с учетом имеющихся данных мы провели собственное одноцентровое наблюдательное ретроспективное исследование для сравнения и оценки эффективности различных режимов адъювантной терапии в реальной клинической практике.

Материал и методы исследования

Данное исследование является продолжающимся одноцентровым наблюдательным ретроспективным исследованием на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Исследование было одобрено ученым советом центра. В исследование включались все пациенты старше 18 лет (за исключением одной пациентки, которой было 14 лет на момент постановки диагноза), обратившиеся в центр, с меланомой кожи III стадии или ее эквивалентом с мутацией в гене BRAF после радикального хирургического лечения, которые получали адъювантную терапию в период с января 2019 г. по декабрь 2022 г. Пациенты, не получившие адъювантную терапию по различным причинам в этот период, также включены. Стадирование болезни производилось по 8-й версии AJCC.

Первичной конечной точкой в исследовании является БРВ, которая определялась как время от начала адъювантной лекарственной терапии до прогрессирования (локальный рецидив, прогрессирование в регионарных лимфоузлах или появление отдаленных метастазов) или смерти по любой причине. Локальный рецидив подтверждался посредством морфологической верификации, прогрессирование в регионарных лимфоузлах или отдаленных метастазах – по данным лучевых методов исследования (позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии, компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии). Вторичной конечной точкой является ОВ, которая определялась как время от начала адъювантной лекарственной терапии до смерти по любой причине. Анализ выживаемости проведен с использованием метода Каплана – Мейера. Однофакторный регрессионный анализ Кокса проведен для оценки клинических прогностических факторов (пол, подстадия болезни, толщина и изъязвление первичной опухоли) в отношении БРВ. Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений MedCalc Software Ltd.

Результаты

С октября 2022 г. по сентябрь 2023 г. в промежуточный анализ включено 209 пациентов, соответствующих критериям, из них 92 (44%) мужчины и 117 (56%) женщин. Медиана возраста – 50,6 года (14–81). Таргетную терапию получили 93 (44,4%) пациента, иммунотерапию – 103 (49,3%) пациента. 13 (6,3%) пациентов не получали адъювантную терапию (находились под наблюдением). Группа наблюдения не анализировалась ввиду малого количества пациентов. Другие характеристики представлены в табл. 2.

У всех пациентов методом ПЦР на опухолевом материале была выявлена мутация в гене BRAF. Преимущественно встречались мутации BRAF V600E/K.

Только у 8 пациентов были выявлены другие варианты BRAF-мутаций: BRAF V600R – три пациента, BRAF V600M – один пациент, BRAF K601E – три пациента, BRAF L597S – один пациент. Стоит отметить, что иммунотерапию получили шесть пациентов из восьми, таргетную терапию – два пациента (один с мутацией BRAF V600R, другой с мутацией BRAF L597S).

При медиане наблюдения 27 месяцев медиана БРВ составила 30 месяцев (95% ДИ 23–56) в группе таргетной терапии и не достигнута в группе иммунотерапии; медиана ОВ не достигнута в обеих группах (рис. 1 и 2). Не было выявлено достоверных различий между группами таргетной терапии и иммунотерапии ни в отношении БРВ (ОР 0,84, 95% ДИ 0,53–1,34, p = 0,47), ни в отношении ОВ (ОР 0,59%, 95% ДИ 0,26–1,34, p = 0,21). Показатели БРВ на 12 месяцах составили 91,4%, на 18 месяцах – 79,5%, на 24 месяцах – 68,8% в группе таргетной терапии и 67, 63,1 и 61,1% в группе иммунотерапии соответственно.

При подгрупповом анализе не выявлено достоверных различий ни по одному из критериев (табл. 3), хотя нумерически отмечается небольшое преимущество таргетной терапии в большинстве подгрупп (за исключением стадии IIID и пациентов с изъязвлением первичной опухоли). Пациенты с меланомой без выявленного первичного очага (T0, n = 15), а также с неизвестной толщиной первичной опухоли (Tx, n = 5) и неизвестным статусом изъязвления (n = 25) не включены в данный анализ.

Также стоит отметить, что в группе пациентов со стадией болезни IIIA (n = 19) на медиане наблюдения 33 месяца только у одного пациента в группе иммунотерапии развился локорегионарный рецидив спустя четыре месяца от начала адъювантной терапии. Других случаев рецидива/прогрессирования, а также случаев смерти не было зарегистрировано ни в группе иммунотерапии, ни в группе таргетной терапии.

Обсуждение

В данной работе не продемонстрировано статистически значимого улучшения БРВ в какой-либо группе лекарственной терапии, хотя нумерически значения однолетней и двухлетней БРВ значительно выше в группе таргетной терапии. При этом сами значения БРВ на первом и втором годах в обеих группах в целом сопоставимы с данными, полученными в других ретроспективных работах, описанных в этой статье ранее [6–9]. Возможно, различия в группе не получены, в отличие от некоторых других работ, в связи с малым временем наблюдения за пациентами и малым количеством пациентов в группах [7–9]. Различий в ОВ также не выявлено, как и в других исследованиях.

Подгрупповой анализ не выявил значимых клинических факторов, хотя, как и в другом многоцентровом исследовании [9], в подавляющем большинстве случаев таргетная терапия снизила риски прогрессирования более эффективно, чем иммунотерапия. Различия между таргетной терапией и иммунотерапией, вероятно, обусловлены их разным механизмом действия и чувствительностью пациентов с меланомой к этим двум терапевтическим опциям, что показано ранее во множестве работ на пациентах с метастатической меланомой кожи.

Отдельного внимания заслуживает группа пациентов со стадией IIIA, продемонстрировавших превосходные результаты в отношении БРВ и ОВ. Конечно, малое число больных в этой группе не позволяет делать далеко идущие выводы. Однако полученные значения в целом схожи с результатами более крупного ретроспективного анализа [11] и позволяют задуматься о возможном «избыточном» лечении именно этой категории пациентов, с учетом минимального опухолевого объема болезни («тонкие» меланомы только с микрометастазами в лимфоузлах) и высокими показателями выживаемости на 10 годах.

Стоит с осторожностью оценивать результаты данной работы, учитывая ее ретроспективный наблюдательный характер и, как было упомянуто ранее, малое число пациентов в подгруппах. Требуются более длительное наблюдение, чтобы оценить различия между таргетной терапией и иммунотерапией в отношении БРВ, и поиск возможных биомаркеров. В идеале проведение крупных проспективных рандомизированных исследований позволило бы пролить свет на этот вопрос, но, вероятно, в ближайшем будущем адъювантная терапия уйдет на второй план в связи с активным внедрением неоадъювантного подхода для пациентов с меланомой кожи.

Заключение

На медиане наблюдения 27 месяцев не выявлено достоверных различий между группами таргетной терапии и иммунотерапии. Не выявлено прогностических факторов, предсказывающих большую эффективность какого-либо варианта лечения. Тем не менее у пациентов в группе иммунотерапии прогрессирование болезни наступало чаще и раньше на первых двух годах, чем в группе таргетной терапии. Возможно, таргетная терапия более успешно предотвращает ранние рецидивы. Данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая отсутствие рандомизации, ретроспективный анализ и одноцентровой характер работы. Представлены промежуточные результаты, продолжаются дальнейшее включение пациентов и наблюдение за ними, а также анализ биомаркеров.