Поражение центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа

В настоящее время цереброваскулярные нарушения признаны важнейшей причиной заболеваемости и смертности среди взрослого населения. Они могут быть как острыми (различные типы и подтипы инсульта), так и хроническими [1].

В 2016 г. в России частота диагностирования цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) составила 950,9 на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше. На ишемический инсульт приходилась примерно четверть случаев.

Успехи в коррекции таких важных факторов риска развития инсульта, как артериальная гипертензия, курение, были нивелированы вследствие повышения заболеваемости сахарным диабетом (СД). В последние годы распространенность данной патологии среди пациентов с инсультом увеличилась в два раза [2]. В структуре причин смерти больных СД нарушения мозгового кровообращения занимают второе место. Так, на их долю приходится 12,17% случаев [3].

Развитию и течению хронических форм цереброваскулярной патологии у больных СД 2 типа традиционно уделялось меньше внимания, вероятно, ввиду их меньшей драматичности. Известно, что таковые ассоциируются с нарушением когнитивных функций [4].

Когнитивные, речевые, двигательные и чувствительные нарушения у пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения, способствуют ухудшению гликемического контроля, что в свою очередь приводит к дальнейшему прогрессированию диабетических осложнений. В результате риск развития осложнений со стороны периферической нервной системы увеличивается.

Вовлечение периферической нервной системы в патологический процесс приводит к развитию самого распространенного осложнения СД – диабетической нейропатии. Заболевание встречается у 50% пациентов [5]. При сочетании ЦВЗ и диабетической нейропатии дополнительная симптоматика может наслаиваться. Как следствие, устанавливается неполный диагноз. Согласно последним данным, у 81,1% пациентов безболевая дистальная сенсорная диабетическая нейропатия не диагностируется своевременно [6].

Основным фактором поражения сосудов и нервов при СД является хроническая гипергликемия. Не случайно именно с хронической гипергликемией и образованием конечных продуктов гликирования (КПГ) связывают развитие осложнений СД [7]. В результате неэнзиматического гликирования изменяется структура белка, что в дальнейшем приводит к функциональным нарушениям. Аккумуляция продуктов гликирования также может быть ключевым фактором в формировании эффекта метаболической памяти. Данный процесс зависит от степени и продолжительности гипергликемии [8].

Спровоцированные и/или усугубленные в условиях гипергликемии морфологические и функциональные изменения в сосудах обусловливают развитие церебральной ишемии. Предполагают, что неблагоприятное воздействие гипергликемии реализуется через нарушение функции эндотелия сосудов. Известно, что последний относится к инсулиннезависимым тканям, поэтому он особенно уязвим в условиях гипергликемии и накопления КПГ. При инсулинорезистентности, характерной для СД 2 типа, указанные выше изменения нарастают, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции [9] и инициации процессов, лежащих в основе патогенеза как ЦВЗ, так и диабетических микроангиопатий. Клеточный апоптоз, повышение уровня молекул межклеточной адгезии и хроническое сосудистое воспаление способствуют дальнейшему поражению сосудов [10].

Кроме того, при гипергликемии нарушается гемато-энцефалический барьер, в том числе за счет активации матриксной металлопротеиназы  [11].

Нервная ткань также является инсулиннезависимой, поэтому в условиях гипергликемии в нейронах существенно возрастает содержание глюкозы, что приводит к запуску патологического процесса [12]. Основными механизмами повреждения периферических нервов в условиях хронического повышения уровня глюкозы в крови признаны активация полиолового пути, накопление КПГ, активация протеинкиназы С, окислительного стресса, продукция провоспалительных цитокинов и дефицит мио-инозитола [13]. КПГ могут индуцировать апоптоз шванновских клеток и высвобождение фактора некроза опухоли α (TNF-α) [14, 15]. Кроме того, они способны модифицировать структурные протеины нервных волокон с образованием более ригидных форм, что приводит к нарушению аксонального транспорта и в конечном итоге к нейродегенерации. Нейродегенерация также может быть обусловлена повреждением пери- и эндоневральных сосудов в результате взаимодействия КПГ с эндотелиальными клетками [16]. Таким образом, избыточное образование активных форм кислорода и развитие окислительного стресса в условиях глюкозотоксичности являются общими механизмами как повреждения нервной ткани, так и сосудистых осложнений [17].

Центральная и периферическая нервная система у больных СД поражаются при относительно небольшой длительности заболевания. Так, через шесть лет после выявления СД 2 типа у 21% пациентов регистрируются ЦВЗ [18]. Признаки полинейропатии могут наблюдаться еще на стадии предиабета. В дебюте СД 2 типа проявления диабетической полинейропатии (ДПН) отмечаются у 20% больных [19].

Диабетическая полинейропатия также ассоциируется с возрастанием риска развития кардиоваскулярных заболеваний, в том числе инсульта [20]. Более того, диабетическая автономная нейропатия является независимым фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения, в том числе за счет нарушения регуляции церебрального кровотока в сочетании с ангиопатией [21].

Как было отмечено, ДПН – самое частое осложнение СД. Именно СД является ведущей причиной развития периферических нейропатий [22]. У больных СД чаще встречается билатеральное и симметричное поражение нервов нижних конечностей с градиентом выраженности нарушений от дистальных отделов до проксимальных. В ряде случаев аналогичный паттерн симптомов регистрируется уже на стадии предиабета [23].

Следует отметить, что при ДПН в первую очередь поражаются сенсорные нервы. Характерными симптомами являются боль, жжение, парестезии, онемение, аллодинии (боли при соприкосновении ног с бельем, одеждой и т.д.), гипералгезии (усиление чувствительности к болевым раздражителям). По мере прогрессирования заболевания могут поражаться нервы верхних конечностей. В тяжелых случаях в патологический процесс вовлекаются периферические нервы туловища. Клинически это проявляется снижением чувствительности кожи в области груди и живота [24].

При ДПН изменения поверхностной чувствительности превосходят таковые глубокой чувствительности.

С течением времени в патологический процесс вовлекаются двигательные нервы [12]. При сенситивно-атактических формах полинейропатии преимущественно поражаются чувствительные и проприоцептивные волокна.

Прогрессирование повреждения периферических нервов может привести к потере всех видов чувствительности. Нераспознавание повреждений связано с повышенным риском изъязвлений и инфицирования. В результате создаются благоприятные условия для формирования глубоких язв с вовлечением в процесс костной ткани и развития гангрены, в том числе в отсутствие боли. У больных СД нетравматическая ампутация конечности проводится в 10–20 раз чаще, чем у лиц, не страдающих СД [25].

На долю болевой формы ДПН приходится от 40 до 50% случаев. Таковая ассоциируется со значительным снижением качества жизни пациентов [26].

У пациентов с СД, перенесших нарушение мозгового кровообращения, при наличии чувствительных, двигательных, когнитивных и речевых нарушений важность сопутствующей полинейропатии может быть недооценена, а диагностика – затруднена. В таких ситуациях для определения функционального состояния периферических нервных волокон и ведущего механизма их повреждения проводится электронейромиография. В научных исследованиях используется пункционная биопсия кожи с количественной оценкой плотности интраэпидермальных нервных волокон [27]. Однако данный инвазивный патоморфологический метод не получил широкого распространения в рутинной практике.

На сегодняшний день эффективные стратегии терапии ДПН имеют такую же значимость, как и методы профилактики инсультов и деменции [28].

Для предупреждения развития осложнений СД прежде всего необходимо достижение и поддержание целевых показателей углеводного обмена. Однако очень часто этого бывает недостаточно. Так, Кокрановский анализ и два метаанализа не подтвердили влияния строгого контроля глюкозы на снижение частоты инсультов у больных СД [29, 30]. Интенсификация сахароснижающей терапии для профилактики развития ДПН эффективна только у пациентов с СД 1 типа [31]. В то же время у пациентов с СД 2 типа улучшение гликемического контроля не способствует снижению риска развития и прогрессирования ДПН [32, 33].

К значительному уменьшению проявлений ДПН приводит изменение образа жизни. Прежде всего на это влияет снижение массы тела [34]. Необходимо отметить, что добиться уменьшения массы тела у коморбидного больного с двигательным дефицитом и в ряде случаев с нарушением когнитивных функций достаточно сложно.

Методы лечения ДПН, в отношении которых собрана доказательная база, включают использование ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалина (окскарбазепина), атипичных опиоидов (трамадола, тапентадола), ботулинического токсина, альфа-липоевой кислоты и стимуляцию спинного мозга (инвазивный метод) [35].

Наиболее изученными являются препараты природного антиоксиданта – альфа-липоевой кислоты (АЛК). Их эффективность подтверждена как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях.

Биологические функции АЛК разнообразны. Она обеспечивает противовоспалительную и антиоксидантную защиту, инактивацию активных форм кислорода, хелатирование переходных ионов металлов (Fe и Cu) и модулирование сигнала NF-κB. Антиоксидантная активность АЛК реализуется за счет транскрипции генов, которые участвуют в синтезе глутатиона, а также за счет регенерации других антиоксидантов – витаминов С и Е, цитозольного глутатиона из их окисленных форм [36]. Геномная регуляция антиоксидантной и противовоспалительной защиты обеспечивает синтез достаточного количества АЛК, однако при старении организма или наличии СД этот процесс нарушается [37].

Согласно результатам экспериментальных исследований, использование АЛК приводит к снижению уровня маркеров окислительного стресса, усилению активности антиоксидантных ферментов, улучшению эндоневрального кровотока и увеличению скорости распространения возбуждения по нерву [38].

Клиническая эффективность АЛК подтверждена в ряде контролируемых рандомизированных исследований [39]. Как в метаанализе 27 клинических исследований разных препаратов и методов для лечения ДПН, в который было включено шесть плацебоконтролируемых исследований с использованием АЛК, так и в более раннем метаанализе (исследования ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN 2) установлено, что терапия АЛК в дозе 600 мг уменьшала проявления ДПН [40, 41]. Особый интерес представляют результаты исследования NATHAN 1. У пациентов с СД и ДПН терапия АЛК в течение четырех лет оказалась эффективнее, чем применение плацебо. Эффективность оценивалась не только по клиническим шкалам, но и по результатам исследования вариабельности сердечного ритма, а также электрофизиологических тестов. Так, у пациентов, получавших терапию АЛК, отмечен значимый регресс проявлений ДПН. В группе плацебо, наоборот, – нарастание неврологических нарушений [42]. Полученные результаты позволили сделать вывод: длительное применение АЛК замедляет прогрессирование полинейропатии у пациентов с СД.

Результаты применения АЛК при ДПН расцениваются как эффекты, изменяющие течение заболевания [43, 44]. При этом терапия АЛК характеризуется хорошим профилем безопасности.

Преимуществом АЛК является возможность применения в комбинации с препаратами, купирующими боль [45].

В современных рекомендациях Международной федерации диабета отмечено, что проведенные исследования доказывают целесообразность применения АЛК у пациентов с ДПН [46].

В последнее время все чаще проводят исследования, посвященные возможностям применения АЛК в комплексном лечении заболеваний не только периферической, но и центральной нервной системы. Речь, в частности, идет о болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, остром нарушении мозгового кровообращения и нейротравмах. В условиях избыточной продукции свободных радикалов происходит повреждение липидов клеточных мембран, протеинов и ДНК, в головном мозге и нервной ткани – глиальных клеток и нейронов. Повреждения, вызванные активными формами кислорода и азота, обусловливают как немедленную, так и отсроченную гибель нейронов. Это в конечном итоге приводит к развитию хронических форм цереброваскулярной патологии. Таким образом, с патофизиологической точки зрения интерес к антиоксидантной терапии очевиден.

Установлено, что сахарный диабет ухудшает исходы инсульта [47]. Известно, что воспалительный ответ играет важную роль в патогенезе ЦВЗ [48]. При ишемии мозга провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (IL) 1β, 6 и TNF-α, индуцируют инфильтрацию пенумбры нейтрофилами, что способствует нарастанию неврологических нарушений [49].

Микроглия также определяет процессы воспаления головного мозга. Важную роль в воспалительном ответе играет ее активация, которая характеризуется продукцией провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, TNF-α. Другой фенотип активации микроглии связан с протективной и репаративной функциями, уменьшением воспаления.

Считается, что под воздействием некоторых веществ воспалительная реакция может быть подавлена, а пострадавшие неврологические функции – улучшены путем модуляции фенотипа микроглии [50, 51].

АЛК индуцирует поляризацию микроглии, модулирует экспрессию IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-10 и уменьшает активацию NF-κB. Модуляция микроглиального фенотипа в настоящее время рассматривается в качестве инновационного подхода к лечению инсульта [52].

Согласно результатам исследования in vivo, введение АЛК приводит к уменьшению объема инфаркта мозга и значительно улучшает неврологический исход. В контексте этих данных очень показательны результаты клинических исследований по применению АЛК у пациентов с СД и острым ишемическим инсультом, получавших реперфузионную терапию. Добавление АЛК к стандартной схеме лечения ассоциировалось с уменьшением частоты геморрагической трансформации и лучшим функциональным исходом как через три месяца, так и через год [53].

Влияние АЛК на восстановление функций связывают с выраженным антиоксидантным действием [54–56].

Один из механизмов, объясняющих нейропротективное воздействие АЛК, – влияние на метаболизм кальция. Последний играет важную роль в нейрональном повреждении в условиях ишемии.

Другим механизмом реализации нейропротективных свойств АЛК является усиление нейропролиферации за счет увеличения экспрессии нестина (маркера прогениторных клеток центральной нервной системы) и глиального фибриллярного кислого протеина (белка цитоскелета, представляющего собой основной промежуточный филамент в зрелых астроцитах центральной нервной системы) [36].

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования было продемонстрировано, что у пациентов, перенесших инсульт, терапия АЛК способствовала снижению кардиоваскулярного риска [57]. Поэтому применение АЛК рассматривается как протективная терапевтическая стратегия не только для пациентов с ДПН, но и для лиц с острой или хронической цереброваскулярной патологией [36].

Анализ результатов экспериментальных и клинических исследований свидетельствует об универсальности антиоксидантного действия АЛК в сосудистом русле и цитоплазме клеточных структур. Поскольку АЛК способна влиять на воспаление, апоптоз, кровоток, эндотелиальную дисфункцию, активацию нейротрансмиттеров, метаболические процессы, ее можно рассматривать как потенциальное лекарственное средство при различных патологических состояниях.

Высокая эффективность, хорошая переносимость, отсутствие или незначительная выраженность побочных эффектов являются определяющими факторами при выборе альфа-липоевой кислоты для лечения больных с поражениями периферической нервной системы, хроническими заболеваниями печени, интоксикациями.

Однако на сегодняшний день основным показанием для назначения АЛК являются осложнения, связанные с нарушением обмена глюкозы, в первую очередь диабетические полинейропатии.

Эффекты АЛК продолжают изучаться на моделях in vivo в таких клинических ситуациях, как сахарный диабет, ишемия, реперфузия, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.