Повышение эффективности послеоперационной лучевой терапии раннего рака молочной железы

Введение

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) уже давно вошла в стандарты лечения пациентов с инвазивными и неинвазивными формами рака молочной железы (РМЖ). Особое значение методика приобрела после широкого внедрения органосохраняющей хирургии. Сегодня на смену классической ДЛТ приходят новые режимы и варианты лучевого воздействия. Однако ДЛТ остается наиболее распространенной методикой, применяемой после сохранного лечения.

Как показали результаты крупных рандомизированных исследований (NSABP, EORTC, UK CCCR, EBCTCG), ДЛТ позволяет уменьшить частоту возникновения местных рецидивов на 60–70% при инвазивном и на 50–60% при неинвазивном раке.

Широкое применение дополнительного облучения ложа опухоли (boost) способствовало еще большему снижению риска развития локорегионарных рецидивов после органосохраняющих операций. При этом позитивный эффект лечения не зависит от возраста, биологического подтипа и степени злокачественности [1–3].

В настоящее время продолжается поиск маркеров, позволяющих оценить прогноз и определить чувствительность опухоли к различным режимам лучевой терапии (ЛТ). Ряд работ затрагивает проблемы отказа от ЛТ больных с низким риском рецидива и интенсификации терапии при высоком риске. Практически во всех современных исследованиях анализируются токсический профиль ЛТ и способы профилактики нежелательных побочных эффектов.

Таким образом, текущие исследования в основном направлены на щадящую стратегию в плане уменьшения длительности, дозы и частоты токсических явлений ЛТ без ущерба радикализму.

Парциальная лучевая терапия

В ряде крупных исследований эффективности парциальной ЛТ (ПЛТ) использовались различные варианты брахитерапии, в том числе мультикатетерная интерстициальная или баллонная брахитерапия, а также трехмерная конформная ДЛТ. Предложенные варианты ПЛТ в основном направлены на сокращение длительности лечения [4].

Позитивные результаты получены в нескольких проспективных нерандомизированных исследованиях применения интерстициальной и баллонной брахитерапии. В частности, при использовании Mammosite частота локальных рецидивов не превышала 3,8% при пятилетнем наблюдении (n = 1449) [5]. При SAVI (Strut-Adjusted Volume Implant – модернизированный вариант мультикатетерной брахитерапии) частота рецидивов составила лишь 2,6% при четырехлетнем наблюдении (n = 300) [6]. При общепринятой мультикатетерной брахитерапии рецидивы выявлены в 5,2% случаев (n = 100) [7]. Учитывая относительно небольшой срок наблюдения в ряде исследований, необходим анализ показателей безрецидивной и общей выживаемости по результатам более длительного периода наблюдения.

В крупном рандомизированном исследовании RTOG 0413/NSABP B39 больные с инвазивными и неинвазивными формами РМЖ размером менее 3 см с 1–3 позитивными лимфатическими узлами (ЛУ) получали либо классическую ДЛТ (50 Гр), либо ПЛТ (брахитерапия или 3D-конформная ЛТ, 3,4–3,85 Гр, десять фракций). Подтверждена безопасность и эффективность ПЛТ у пациентов старше 50 лет с эстроген-рецептор(ER)-положительным HER2-негативным РМЖ при негативных краях резекции. Однако, по мнению авторов, при DCIS высокой степени злокачественности предложенную методику следует применять осторожно, поскольку данных о безопасности ПЛТ при неинвазивном РМЖ недостаточно. Кроме того, нужно учитывать несколько большую частоту токсических эффектов 3-й степени при ПЛТ по сравнению с ДЛТ – 9,6 и 7,1% соответственно [8].

В других исследованиях ПЛТ в отличие от ДЛТ сопровождалась меньшим числом нежелательных явлений. В частности, в крупном рандомизированном исследовании GEC-ESTRO 1184 пациента в послеоперационном периоде получали либо ДЛТ 50 Гр с бустом 10 Гр, либо мультикатетерную брахитерапию 32 Гр (восемь фракций). Показатели безрецидивной выживаемости составили 0,9 и 1,4% соответственно (р = 0,42). Общая выживаемость также была сравнимой – 95,6 и 97,3% соответственно (р = 0,11). Нежелательные явления достоверно реже регистрировались при ПЛТ [9].

L. Livi и соавт. оценивали эффективность интенсивно-модулированной радиотерапии. В рандомизированном исследовании больные получали либо ДЛТ 50 Гр с бустом 10 Гр, либо ПЛТ, суммарная очаговая доза – 30 Гр. Частота рецидивов при пятилетнем наблюдении составила 1,4 и 1,5% соответственно. Частота токсических эффектов при ПЛТ также была ниже, чем при ДЛТ [10].

На симпозиуме SABCS в 2019 г. были представлены обновленные данные проекта APBI IMRT Florence о десятилетней выживаемости больных, подвергавшихся адъювантной ЛТ по поводу раннего РМЖ. В соответствии с условиями протокола, 520 пациентов старше 40 лет и размером первичного очага не более 25 мм после органосохраняющего лечения в соотношении 1:1 были рандомизированы на две равные группы. В первой группе применяли ПЛТ на ложе опухоли (30 Гр, пять фракций), во второй – ДЛТ (50 Гр, 25 фракций) + буст на ложе опухоли (10 Гр, пять фракций). В обеих группах была достигнута десятилетняя медиана выживаемости. Существенных межгрупповых отличий в частоте местных рецидивов (1,96 против 3,74%), показателях общей (95,4 против 94,3%) и безметастатической выживаемости (97,4 против 96,1%) не выявлено. По мнению исследователей, ПЛТ может служить альтернативой ДЛТ при раннем РМЖ [11].

На основании результатов рандомизированных исследований эксперты DEGRO (German Society of Radiation Oncology) сделали вывод, что ПЛТ обеспечивает хорошие результаты с точки зрения местного контроля и токсичности в группе больных низкого риска. Кроме того, панель экспертов указывает на необходимость дальнейшей оценки эффективности такого вида лечения и изучения его влияния на выживаемость, косметические результаты, риск поздних рецидивов и побочных эффектов [12].

Несколько иные данные получены в протоколах, касающихся применения интраоперационной ЛТ (ИЛТ).

В крупных рандомизированных исследованиях TARGIT-A и ELIOT при ИЛТ отмечалась более высокая частота рецидивов, чем при стандартной ДЛТ [13, 14].

В исследовании TARGIT-A частота местных рецидивов составила 3,3 и 1,3% соответственно. На показатели общей выживаемости вид ЛТ не влиял. Кроме того, подгрупповой анализ показал, что опухоли без экспрессии рецепторов прогестерона рецидивировали чаще в общей группе больных, особенно у тех, кто подвергался ИЛТ.

Схожие результаты получены и в исследовании ELIOT: частота местных рецидивов при ИЛТ оказалась выше, чем при ДЛТ (4,4 против 0,4%). Показатели общей выживаемости практически не отличались.

Протокол TARGIT-Е предусматривал оценку эффективности ИЛТ у больных благоприятного прогноза (возраст старше 70 лет, cT1N0M0). При выявлении после оперативного вмешательства факторов риска рецидива (N+, EIC, мультифокальность, ширина края резекции менее 10 мм и т.д.) больные получали дополнительно (10,8%) ДЛТ (46–50 Гр). Пятилетняя безрецидивная выживаемость достигла 98,5%, что подтверждает высокую эффективность ИЛТ у пациентов с благоприятным прогнозом [15].

Основные проблемы исследований ИЛТ связаны с невозможностью точно оценить статус краев резекции в момент операции и определить, насколько надежно аппликатор прилегает к тканям молочной железы. Вызывает опасение и высокий градиент падения дозы, при котором глубина облучения ложа опухоли не превышает нескольких миллиметров. Несмотря на эти опасения и относительно высокую частоту местных рецидивов, данная методика широко применяется в США у больных с низким риском рецидива. Однако ряд исследователей считают, что поиск группы пациентов, у которых ИЛТ наиболее эффективна, должен быть продолжен.

Гипофракционная лучевая терапия

На основании результатов серии исследований зарегистрирована практически равная эффективность ДЛТ и гипофракционной ЛТ (ГЛТ) в отношении местного контроля, косметических результатов и частоты осложнений [16]. В двух британских параллельных рандомизированных исследованиях START (протоколы А и В) изучали эффективность разных режимов фракционирования при раннем РМЖ (pT1–3a, pN0–1, M0).

В исследовании START (протокол А) 2236 пациентов получали либо традиционную ДЛТ (50 Гр, 25 фракций, пять недель), либо ГЛТ (39–41,6 Гр, 13 фракций, пять недель). Десятилетняя частота локорегионарных рецидивов оказалась схожей в обеих группах – 7,4 (50 Гр), 6,3 (41 Гр) и 8,8% (39 Гр) (р = 0,41). Частота осложнений была ниже при ГЛТ (39 Гр) [17].

В исследовании START (протокол В) 2215 пациентов также получали либо традиционную ДЛТ (50 Гр, 25 фракций, пять недель), либо ГЛТ, но с меньшим, чем в START A, сроком терапии (40 Гр, 13 фракций, три недели). Десятилетняя частота локорегионарных рецидивов также оказалась схожей в обеих группах – 5,5 и 4,3% соответственно (р = 0,21). Частота осложнений была ниже при ГЛТ (39 Гр).

Таким образом, результаты британского исследования START показали, что ГЛТ по эффективности не уступает ДЛТ, а с точки зрения частоты возникновения эпидермитов и стоимости лечения превосходит режим классического фракционирования.

Еженедельный режим фракционирования изучали в рандомизированном исследовании UK FAST [18]. 915 больным старше 50 лет после органосохраняющей операции проводили либо ДЛТ 50 Гр (25 фракций), либо ГЛТ 28,5 или 30 Гр (еженедельно, пять фракций по 5,7 или 6 Гр). К сожалению, данные о выживаемости пока не представлены, но частота побочных эффектов при трехлетнем наблюдении при ГЛТ (28,5 Гр) оказалась сопоставимой с таковой при ДЛТ (50 Гр).

Еще более дозоуплотненный режим применяли в исследовании UK FAST-Forward. Больные, рандомизированные на две группы, получали либо 40 Гр (15 фракций, три недели), либо 27 и 26 Гр (пять фракций в течение недели). Наиболее часто в исследуемых группах выявлялась кожная токсичность 3-й степени (RTOG): 13,8 против 9,8 и 5,8% соответственно. Следует отметить, что при недельном режиме облучения зарегистрирована низкая частота токсических эффектов. Отдаленные результаты лечения пока не опубликованы [19].

В исследовании IMPORT LOW больные были рандомизированы на три группы: первая – гипофракционная ДЛТ на всю железу (40 Гр, 15 фракций), вторая – ГЛТ на всю молочную железу до 36 Гр и дополнительное облучение ложа опухоли до 40 Гр, третья – ПЛТ на ложе опухоли (40 Гр, 15 фракций). При пятилетнем наблюдении частота местных рецидивов составила 1,1, 0,2 и 0,5% соответственно. Установлено, что гипофракционирование с преимущественным воздействием на ложе опухоли не менее эффективно, чем ЛТ на всю молочную железу [20].

Несмотря на обнадеживающие результаты исследований эффективности ГЛТ, единой точки зрения о целесообразности применения ГЛТ у больных моложе 50 лет, пациентов с РМЖ высокой степени злокачественности, а также в тех случаях, когда требуется подведение дополнительной дозы облучения на ложе опухоли, не существует. Ограничением для назначения ГЛТ может быть объем молочной железы в связи с неравномерным распределением лучевой нагрузки в ее тканях при большом размере органа. Кроме того, исследования ГЛТ, как правило, не предполагали одновременного лучевого воздействия на регионарные ЛУ. В результате традиционная ДЛТ пока остается стандартом в тех ситуациях, когда необходимо облучение регионарных ЛУ у женщин с высоким риском локального рецидива.

Лучевая терапия на зоны регионарного метастазирования

В метаанализе (EBCTCG, Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) было наглядно показано, что облучение зон регионарного лимфооттока, даже при поражении 1–3 ЛУ, позволяет достоверно увеличить показатели безрецидивной и общей выживаемости [21].

В ряде проспективных рандомизированных исследований зарегистрировано улучшение показателей безрецидивной выживаемости при проведении ЛТ на аксиллярные ЛУ (РЛТ) у больных с высоким риском регионарного рецидива [22]. В большинстве работ изучали эффективность такого варианта ЛТ после стандартной аксиллярной лимфодиссекции. В частности, в одном из последних рандомизированных исследований МА.20 выявлено улучшение показателей десятилетней безрецидивной выживаемости при добавлении РЛТ по сравнению с ДЛТ (82 против 77%). Не выявлено различий в показателях общей выживаемости, но отмечено удвоение числа осложнений в группе с РЛТ [23].

Последнее десятилетие коренным образом изменился подход к выбору объема удаления подмышечных ЛУ при раннем РМЖ. Этому способствовало, с одной стороны, широкое внедрение методики биопсии сигнальных ЛУ (БСЛУ), с другой – результаты исследований, позволяющих отказаться от аксиллярной лимфодиссекции (АЛД) при ограниченном метастатическом поражении регионарной зоны. Эти исследования в первую очередь касаются оценки эффективности ЛТ на зоны регионарного метастазирования.

В проекте ACOSOG Z11 891 пациент с клинически негативными ЛУ, но одним-двумя позитивными ЛУ, по результатам БСЛУ, был рандомизирован на две группы. Больным первой группы выполняли АЛД, пациентам второй – только БСЛУ. Все пациенты подвергались органосохраняющим операциям и ЛТ на оставшуюся ткань молочной железы. Отдельно на подмышечную зону ЛТ не проводилась. При периоде наблюдения 6,3 года достоверных отличий в показателях безрецидивной и общей выживаемости не зафиксировано, но зарегистрировано достоверно меньше осложнений (серома, инфекционные осложнения, парестезии, отек конечности) в группе без АЛД. Однако не ясно, что повлияло на снижение частоты рецидивов во второй группе. Показано, что у большинства больных в поле облучения попадала нижняя группа аксиллярных ЛУ, а в 15% случаев облучались и ткани надключичной зоны. Учитывая полученные данные, авторы исследования рекомендуют при РМЖ категории T1–2 cN0 и поражении одного-двух ЛУ, по результатам БСЛУ, АЛД не выполнять. При поражении более двух ЛУ рекомендуется рассматривать возможность проведения АЛД с последующей ЛТ [24, 25].

Сравнительно недавно были представлены результаты двух схожих исследований AMAROS и OTOASOR 2106, проведенных по критериям включения, аналогичным протоколу ACOSOG Z11 (сT1–2 cN0 с метастазами в сигнальных ЛУ). В исследовании AMAROS пациенты были рандомизированы на две группы: аксиллярная лимфаденэктомия или лучевая терапия на ЛУ I–III уровней и над/подключичную зону. Частота рецидивов составила 0,4 и 1,2% соответственно. Показатели безрецидивной и общей выживаемости в обеих группах не имели достоверных отличий. Однако частота осложнений в группе АЛД была выше. Согласно этим результатам, ЛТ способна контролировать процесс в регионарных ЛУ при позитивных сигнальных ЛУ. Однако с учетом данных исследования Z0011 для некоторых категорий больных такое лечение может быть излишним [26].

В исследовании OTOASOR 2106 больным ранним РМЖ категории сТ менее 3 см сN0 и метастазами в сигнальные ЛУ выполняли либо классическую АЛД, либо РЛТ (50 Гр). При среднем периоде наблюдения 97 месяцев частота рецидивов составила 2 и 1,7% соответственно, показатели безрецидивной (77,9 против 84,8%) и общей (72,1 против 77,4%) выживаемости были также сопоставимы. Кроме того, в группе АЛД при окончательном морфологическом исследовании в 38,5% случаев выявлены метастазы. Таким образом, РЛТ без АЛД не приводит к увеличению частоты регионарных рецидивов. Иными словами, данный режим ЛТ не уступает классической АЛД с точки зрения достижения полного регионарного контроля при первично операбельном РМЖ категории pN1sn. Авторы исследования делают вывод, что АЛД уже не может быть стандартом лечения больных с ограниченным поражением регионарных ЛУ [27].

В настоящее время осуществляется набор пациентов в канадское исследование MA.39. В него будет включено 2140 больных ER+-HER2- РМЖ с поражением 1–3 аксиллярных ЛУ и хорошим (по Oncotype DX) прогнозом. Основная цель исследования – доказать, что отказ от ЛТ на регионарные ЛУ не ухудшает отдаленных результатов лечения при низком риске рецидива заболевания [28].

Исходя из результатов протоколов ACOSOG Z11 и AMAROS, эксперты предлагают при РМЖ категории cT1–2cN0 при выявлении поражения одного-двух сигнальных ЛУ (если исследовано по крайней мере четыре сигнальных ЛУ) не выполнять аксиллярную диссекцию в случае, когда планируется проведение послеоперационной ЛТ (в том числе на регионарную зону при T > 5 см) и адъювантной системной терапии. Рекомендуется проведение ЛТ на зоны регионарного метастазирования при поражении четырех и более ЛУ. Подобный режим также показан при выявлении 1–3 позитивных ЛУ у больных с люминальным В HER2+ и трижды негативным РМЖ, а также у пациентов с резидуальным РМЖ после неоадъювантной химиотерапии (НХТ) (независимо от объема операции) [29].

Насколько целесообразно проведение ЛТ на парастернальную зону? Имеющиеся на текущий момент результаты исследований весьма противоречивы.

В протокол EORTC 22922/10925 было включено 4004 пациента с центральным/внутренним или наружным расположением РМЖ (I–III стадии) и позитивными ЛУ, в том числе внутренними грудными ЛУ (ВГЛУ). Больные были рандомизированы на группы ДЛТ ± РЛТ. При десятилетнем наблюдении зарегистрировано улучшение показателей безрецидивной выживаемости в группе ЛТ на ВГЛУ (72,1 против 69,1%). Показатели безметастатической выживаемости (78 против 75%) и смертности (12,5 против 14,4%) также были лучше в группе ЛТ на ВГЛУ. В группе больных, подвергшихся ЛТ на регионарные ЛУ, наблюдалась лишь тенденция к увеличению показателей общей выживаемости (82,3 против 80,7%; р = 0,06) [22].

В датском проспективном исследовании (Danish Breast Cancer Cooperative Group) больным с позитивными ЛУ проводили ЛТ на парастернальную зону при правостороннем расположении опухоли (при левостороннем поражении ЛТ не выполняли). Зарегистрированы улучшение показателей восьмилетней общей выживаемости (75,9 против 72,2%) и снижение смертности в первой группе (20,9 против 23,4%). Преимущество ЛТ на данную зону касалось прежде всего больных высокого риска с центральной/внутренней локализацией опухоли, а также обширным поражением ЛУ. У пациентов с метастазами в 1–3 ЛУ преимущество ЛТ не выявлено [30].

Во французском исследовании, практически аналогичном датскому, получены несколько иные результаты. В исследовании участвовали 1334 пациента с позитивными ЛУ или центральным расположением опухоли без позитивных подмышечных ЛУ. При наблюдении в течение 11,3 года отмечено лишь незначительное улучшение выживаемости при проведении ЛТ на парастернальную зону (62,6 против 59,3%). Отличий в показателях общей выживаемости в группах не зафиксировано [31].

Метаанализ 20 исследований эффективности ЛТ на парастернальную зону (EBCTCG) показал минимальное влияние (1–5%) данного вида терапии на частоту местных рецидивов и общую выживаемость и высокую частоту токсических эффектов на прилежащие здоровые органы и ткани [21]. Пока не определена группа больных, которая действительно выигрывает от ЛТ на парастернальную зону. По мнению экспертов, данный вид лечения должен назначаться при наличии крупных опухолей внутренней или наружной локализации и поражении аксиллярных ЛУ. В то же время С.В. Канаев и соавт. [32] отметили, что у пациентов с лимфооттоком первичной опухоли в парастернальные ЛУ облучение данной области приводит к 6,6%-ному увеличению показателей общей выживаемости.

Лучевая терапия после неоадъювантного лечения

Обнаружение резидуальной опухоли в ЛУ после неоадъювантного лечения свидетельствует о высоком риске рецидива и необходимости назначения больным помимо системного лечения послеоперационной ЛТ [33–34]. Пациенты с резидуальной опухолью в ЛУ имеют такой же риск рецидива, как и пациенты с резидуальной опухолью в молочной железе и ЛУ [35]. Пока ответа на вопрос, целесообразно ли назначать ЛТ при опухолях низкой степени злокачественности, ER-позитивных опухолях (люминальный тип А РМЖ) после НХТ, нет. Остается спорным и вопрос назначения или отказа от ЛТ у больных РМЖ II стадии N+ с полным лекарственным патоморфозом в молочной железе и ЛУ [36, 37]. Тем не менее, основываясь на данных крупных исследований, эксперты (St.Gallen, 2019) рекомендуют проведение ЛТ после НХТ и мастэктомии при выявлении резидуальной опухоли в 1–3 ЛУ. По мнению большинства экспертов, подобная тактика применима даже в случае полного регресса при трижды негативном РМЖ категории сT3cN0.

Лучевая терапия при DCIS

Эффективность ЛТ при неинвазивном РМЖ оценивали в ряде проспективных исследований.

В рандомизированном исследовании NSABP (В-17) участвовало 818 больных с протоковой карциномой in situ. Выполнялись органосохраняющие операции либо хирургическое вмешательство сочеталось с адъювантной ЛТ. Было зарегистрировано достоверное снижение частоты местных рецидивов (в том числе рецидивов с инвазивным компонентом) в группе больных, подвергавшихся ЛТ. При десятилетнем наблюдении частота рецидивов достигла 31 и 13% соответственно. Существенное улучшение показателей безрецидивной выживаемости позволило исследователям рекомендовать проведение послеоперационной ЛТ всем больным после органосохраняющего лечения [38]. Тем не менее вопрос о целесообразности проведения ЛТ при DCIS низкого риска рецидива остается открытым.

L.L. Hughes и соавт. оценивали эффективность одного органосохраняющего лечения (без ЛТ) у больных с локальными относительно благоприятными формами DCIS. Пациенты были распределены на две группы: первая группа – T ≤ 2,5 см, низкая и промежуточная степень злокачественности, вторая – Т ≤ 1 см, высокая степень злокачественности, ширина резекции не менее 3 мм.

При шестилетнем сроке наблюдения частота местных рецидивов составила 6,1 и 15,3%, а при 12-летнем – 14,4 и 24,6% соответственно. На частоту рецидивов существенно не повлияло увеличение краев резекции с 3 до 10 мм (p = 0,85). Таким образом, отмечалась высокая частота местных рецидивов в группе больных с DCIS высокой степени злокачественности, что говорит о неблагоприятном прогнозе и необходимости дополнительных лечебных мероприятий у этой категории больных [39].

Результаты протокола ECOG 5194 послужили отправной точкой для проведения двух исследований эффективности ДЛТ и брахитерапии у больных с DCIS, подвергшихся органосохраняющим операциям. По критериям включения оба исследования были идентичны протоколу ECOG 5194. В работе S. Motwani и соавт. благодаря послеоперационной ДЛТ удалось снизить частоту рецидивов в обеих группах до 1,5 и 2,0% соответственно. Послеоперационная ЛТ уменьшила риск местного рецидива на 70% в обеих группах, но не повлияла на частоту развития опухолей в контрлатеральной молочной железе [40].

В исследовании S. Goyal и соавт. (Mammosite Registry Trial) 70 пациентам с DCIS (также в соответствии с критериями включения ECOG 5194) выполнялась брахитерапия на ложе опухоли в течение 5–7 дней. При медиане наблюдения 52,7 месяца частота рецидивов в первой и второй группах составила 0 и 5,3% соответственно. Частота местных рецидивов независимо от группы и морфологических характеристик опухоли не превысила 3%. Несмотря на хорошие результаты, нет данных более длительного периода наблюдения, что пока не позволяет внедрить метод в рутинную практику [41].

Схожие критерии включения использовались в рандомизированном исследовании RTOG 9804, в котором оценивали эффективность адъювантной ЛТ у больных с DCIS низкого риска рецидива. Пациенты с умеренно и хорошо дифференцированными формами DCIS размером не более 25 мм, с негативными хирургическими краями после органосохраняющей операции были рандомизированы на две группы. Пациенты основной группы получали ДЛТ, пациенты контрольной находились под наблюдением. Частота местных рецидивов при семилетнем сроке наблюдения составила 0,9 и 6,7% соответственно (p < 0,001). Данное исследование убедительно показало высокую эффективность ЛТ даже при клинически благоприятных формах DCIS [42].

Последние годы особое внимание уделяется поиску оптимальной ширины резекции при органосохраняющих операциях, проводимых по поводу инвазивных и неинвазивных опухолей молочной железы. На основании данных анализа 20 исследований эксперты Общества хирургической онкологии (Society of Surgical Oncology, SSO), Американского общества радиоонкологии (American Society for Radiation Oncology, ASTRO) и Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) пришли к выводу, что ширина резекции при DCIS должна составлять не менее 2 мм при условии проведения послеоперационной ЛТ [43]. Доказано, что расширение объема вмешательства не улучшает результаты лечения, а уменьшение приводит к росту частоты местных рецидивов. Однако, согласно результатам исследования K.J. Van Zee (n = 2996), при ширине резекции менее 2 мм по сравнению с шириной более 2 мм показатели выживаемости не ухудшались в группе больных, получавших ЛТ (р = 0,95). В то же время в когорте больных без ЛТ ширина резекции достоверно влияла на показатели безрецидивной выживаемости (p < 0,0001). Необходимо отметить, что в данном исследовании доля больных с позитивными краями была крайне мала [44].

Метаанализ рандомизированных исследований эффективности лечения DCIS (EBCTCG) показал, что у пациентов с позитивными краями резекции, несмотря на проведенную ЛТ, удваивается риск возникновения местных рецидивов по сравнению с пациентами с негативными краями (десятилетняя частота рецидивов 24 против 12%). Приблизительно в 50% случаев наблюдались инвазивные рецидивы [45].

В ряде исследований оценивали способность дополнительного облучения ложа опухоли влиять на частоту рецидивов при близких или позитивных краях. В метаанализе C. Nilsson и соавт. обобщены данные исследования эффективности гипофракционирования и дополнительного облучения ложа опухоли (boost) при DCIS. Показано, что гипофракционирование (40–42 Гр, 15–16 фракций) является безопасным режимом ЛТ и имеет небольшое преимущество в отношении местного контроля перед традиционным фракционированием (р = 0,08). Кроме того, дополнительное облучение ложа опухоли (boost) эффективно при позитивных хирургических краях (р = 0,01). Однако степень доказательности в отношении boost субоптимальная, поскольку исследование, включенное в данный метаанализ, было одноцентровым и ретроспективным [46].

В многоцентровом исследовании M.S. Moran и соавт. 4131 пациент получал лечение по поводу DCIS. Примерно половина больных подвергалась ДЛТ в сочетании с boost (в среднем 14 Гр). Показатели 15-летней безрецидивной выживаемости оказались достоверно лучше при дополнительном облучении ложа опухоли по сравнению с одной ДЛТ (91,6 против 88,0%; р = 0,013). Однако при позитивных хирургических краях такой режим ЛТ не улучшил безрецидивную выживаемость [47].

Таким образом, результаты большинства исследований подтверждают высокую эффективность адъювантной лучевой терапии при DCIS. Вместе с тем значение ЛТ при благоприятных формах заболевания остается предметом дискуссий. В частности, в работе K. Kim и соавт. (2017) не возрастала частота местных рецидивов у больных старше 50 лет при выполнении сохранных операций с шириной резекции более 10 мм без последующей ЛТ [48].

M. Silverstain и М. Lagios оценили влияние объема операции на эффективность ЛТ. Оказалось, что при низком риске рецидива (например, при ширине резекции ≥ 10 мм) частота местных рецидивов в группах с ЛТ и без ЛТ сопоставима и не превышает 6% при 12-летнем периоде наблюдения.

С учетом спорной эффективности ЛТ у определенной группы больных необходим дальнейший поиск прогностических маркеров, позволяющих отказаться от проведения такого лечения при низком риске рецидива [49].

Маркеры эффективности лучевой терапии

Адъювантная ЛТ снижает частоту развития рецидивов и смертность после мастэктомии и органосохраняющих операций. Общепринятыми факторами риска локорегионарных рецидивов являются молодой возраст, поражение аксиллярных ЛУ, размер опухоли, позитивные края резекции, степень злокачественности, ER-негативный статус, наличие DCIS и лимфоваскулярной инвазии. На частоту рецидивов влияют также молекулярный профиль опухоли и ее микроокружение.

В ряде исследований оценивали влияние биологического подтипа на эффективность ЛТ. В рандомизированном исследовании Toronto British Columbia trial больные в послеоперационном периоде получали либо тамоксифен, либо комбинацию «тамоксифен + ДЛТ». Показатели десятилетней общей выживаемости в обеих группах были схожи – 84%. При люминальном подтипе А РМЖ частота рецидивов была самой низкой по сравнению с другими подтипами (5,2%). Однако при подгрупповом анализе эффективность ЛТ оказалась несколько ниже при люминальных подтипах РМЖ. В целом достоверных отличий между фенотипами не выявлено. Авторы сделали вывод, что фенотип – прогностический, но не предиктивный фактор [50].

Аналогичные результаты получены в ретроспективном исследовании J. Zhang (SABCS 2019). 327 больных старше 65 лет с люминальными формами РМЖ после органосохраняющего лечения получали либо гормонотерапию в сочетании с ЛТ, либо только гормонотерапию (контрольная группа). Зарегистрировано улучшение показателей выживаемости при люминальном подтипе В РМЖ в основной группе (р = 0,001–0,005). В то же время при люминальном подтипе А не зарегистрировано достоверного улучшения показателей ни безрецидивной, ни общей выживаемости в группе ЛТ [51].

Иные результаты продемонстрировало исследование SweBCG91-RT (Swedish Breast Cancer Group 91 Radiotherapy Randomized Clinical Trial). Больные с I и II стадиями РМЖ после органосохраняющего лечения были распределены в две группы – без адъювантной ЛТ и с адъювантной ЛТ. В среднем пациенты находились под наблюдением 15 лет. На фоне ЛТ частота местных рецидивов при люминальном подтипе А РМЖ снизилась с 19 до 9%, при люминальном подтипе B – с 24 до 8%. Достоверного снижения числа рецидивов при трижды негативном и HER2-сверхэкспрессирующем подтипах РМЖ не зафиксировано. ЛТ оказалась наиболее эффективной при люминальном РМЖ. Кроме того, ожидалось снижение риска рецидива при одном только оперативном вмешательстве в группе больных благоприятного прогноза (старше 65 лет, N0, люминальный подтип А). Однако частота рецидивов в данной группе составила 20%. При добавлении ЛТ частота рецидивов снизилась до 6%. Несмотря на полученные результаты, подгрупповой анализ показал, что подтип не может служить предиктором эффективности ЛТ [52].

J.F. Torres-Roca и соавт. для оценки чувствительности к ЛТ разработали десятигенную сигнатуру – Radio-Sensitive Index (RSI). Индекс включает три уровня радиорезистентности: низкий (RSI-S), промежуточный (RSI-I) и высокий (RSI-R). В отсутствие ЛТ данный индекс не определяет риск рецидива. Комбинированное использование индекса и биологического подтипа позволяет оценить риск рецидива после ЛТ. Установлено, что наиболее высокая частота рецидивов имеет место при сочетании трижды негативного РМЖ и RSI-R. При трижды негативном РМЖ и RSI-S или RSI-I прогноз улучшается и становится сопоставимым с таковым при люминальном РМЖ. Индекс не оказывает существенного влияния на прогноз при люминальных формах РМЖ. Но при добавлении 16 Гр на ложе опухоли (boost) при люминальном РМЖ улучшаются показатели безрецидивной выживаемости в группе больных с индексом RSI-R (91 против 78% без boost) [53].

В работе C. Wadsten и соавт. (2019) оценивали эффективность ЛТ люминального подтипа А РМЖ в зависимости от риска рецидива по биологическому тесту PreludeDx. 423 пациента, согласно результатам тестирования, были распределены на группы риска. В каждой группе одна часть больных подвергалась ЛТ, другая находилась под наблюдением. В группе пациентов старше 50 лет с высоким риском ЛТ способствовала снижению частоты рецидивов с 15 до 4%. При низком риске ЛТ не влияла на показатели безрецидивной выживаемости (4% – без ЛТ, 3% – с ЛТ) [54].

Таким образом, биологический подтип играет существенную роль в оценке прогноза больных, получающих ЛТ, однако его предиктивное значение требует дальнейшего изучения. Возможно, более детальный молекулярный анализ каждого подтипа позволит найти маркеры чувствительности к различным режимам ЛТ.

В настоящее время особое внимание уделяется опухолевому окружению в аспекте его влияния на течение и эффективность лечения ряда злокачественных новообразований. В частности, доказано влияние уровня опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) на эффективность системного лечения при РМЖ. Работ, посвященных оценке влияния TILs на эффективность ЛТ при данной патологии, немного.

В рандомизированном шведском исследовании SweBCG91RT, первичной целью которого было изучение роли ЛТ у больных РМЖ, подвергшихся органосохраняющим операциям, анализировали влияние соотношения фракций TILs (CD8+/FOXP3) на отдаленные результаты лечения. У больных, не подвергавшихся ЛТ, показатели безрецидивной выживаемости были достоверно лучше при высоких значениях CD8+ и низких FOXP3 по сравнению с другими комбинациями. В группе ЛТ имели место противоположные результаты: риск рецидива при сочетании высоких значений CD8+ и низких FOXP3 был выше, чем при других сочетаниях TILs. Авторы исследования предположили, что ЛТ способна подавлять иммунный ответ при первично благоприятном иммунофенотипе опухоли. Это важно учитывать, принимая решение о назначении ЛТ при раннем РМЖ [55].

J.A. Mouabbi и соавт. (SABCS 2019) анализировали влияние уровня TILs на эффективность ЛТ при раннем трижды негативном РМЖ. Показатели безрецидивной (р = 0,05) и общей выживаемости (р = 0,01) при высоком уровне TILs были достоверно лучше, чем при низком. Примерно такие же результаты были получены в крупных исследованиях эффективности химиотерапии в зависимости от уровня TILs. Между тем данное исследование имеет низкую степень доказательности в связи с ретроспективным характером и малым числом наблюдений. Кроме того, в работе не оценивали влияние различных фракций TILs на прогноз заболевания. Авторы предлагают провести более крупное проспективное клиническое исследование [56].

В настоящее время оценка уровня TILs, экспрессии PDL-1, микросателлитной нестабильности приобретает особую актуальность в аспекте возможного повышения эффективности лечения трижды негативного РМЖ с помощью иммунотерапии в комбинации не только с химиотерапией, но и лучевой терапией.

Заключение

Широкое использование органосохраняющих операций и внедрение онкопластических и реконструктивно-пластических вмешательств при РМЖ привели к изменению режимов и технологии проведения ЛТ. Понимание биологии опухолевого процесса и особенностей течения различных клинических форм РМЖ позволяет индивидуализировать не только системное лечение, но и ЛТ в сторону как деэскалации или отказа от ЛТ при низком риске рецидива, так и эскалации лучевых воздействий при высоком риске локорегионарного рецидива.

Продолжается изучение методик, направленных на снижение дозы облучения, частоты и тяжести токсических эффектов за счет прицельного воздействия на зону интереса. Различные варианты парциальной лучевой терапии, режим гипофракционирования, подтвердившие эффективность при лечении ограниченной группы больных, подвергшихся сохранному лечению, снижают общую лучевую нагрузку и достоверно уменьшают частоту нежелательных явлений без ущерба радикализму.

Существенно изменился подход к хирургии зоны регионарного метастазирования. Доказано, что лучевая терапия позволяет избежать выполнения аксиллярной лимфодиссекции даже при выявлении метастазов в одном-двух лимфоузлах.

В настоящее время изучается эффективность комбинации лучевой, таргетной терапии и иммунотерапии.