Магнитно-резонансная томография в первичной диагностике и оценке эффективности неоадъювантной терапии у больных раком молочной железы

Таблица 1. Влияние данных МРТ на частоту возникновения местного рецидива

Таблица 2. Влияние МРТ на частоту диагностики контрлатерального рака молочной железы (CBC)

Таблица 3. Значение МРТ в планировании хирургического лечения при DCIS

Таблица 4. Влияние МРТ на планирование хирургического лечения больных ILC

Рисунок. Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии с помощью МРТ (А – данные МРТ до неоадъювантной химиотерапии и после химиотерапии, Б – данные контрастной МРТ до неоадъювантной химиотерапии и после химиотерапии)

Введение

Вопрос об использовании магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациенток с впервые выявленным раком молочной железы (РМЖ) требует дальнейшего изучения [1–8]. Определенную лепту вносят и противоречивые данные множества небольших ретроспективных исследований. Правда, два рандомизированных контролируемых исследования и несколько метаанализов предоставили более надежные данные, позволяющие оценить роль МРТ в предоперационном периоде. Аргументы в пользу предоперационной МРТ: высокая чувствительность по сравнению с обычными методами и более высокая выявляемость мультифокального, мультицентричного и контрлатерального РМЖ. Теоретически это должно было улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Аргумент против предоперационной МРТ: низкая специфичность, то есть высокая частота ложноположительных заключений, приводящих к увеличению числа мастэктомий.

Показатели частоты использования МРТ

В отличие от устоявшихся принципов применения МРТ для скрининга пациентов с наследственной предрасположенностью к РМЖ четкого алгоритма для использования МРТ у пациенток с впервые выявленным РМЖ нет [9].

Анализ регистра SEER (США) показал, что 46% из 9196 женщин со злокачественным новообразованием молочной железы прошли предоперационную МРТ с 2002 по 2009 г. [10]. Показатели использования МРТ зависят от возраста пациенток: МРТ проведена у 45% женщин в возрасте от 18 до 40 лет и только у 10% пациенток старше 81 года (р < 0,001).

Больные чаще проходили МРТ, если имели коммерческий полис медицинского страхования, жили в городе, не имели сопутствующих заболеваний, стадий I–III заболевания, долькового РМЖ или ER-негативной опухоли. Более частое применение МРТ у пациенток молодого возраста и с ER-негативным раком может быть обусловлено наличием подтвержденного (мутация BRCA) или подозреваемого наследственного РМЖ.

T.M. Breslin и соавт. указывают на более высокий уровень использования МРТ: в 2008 г. МРТ выполнена 53% пациенток моложе 65 лет со стадией IV РМЖ [11].

Результаты исследования оценки частоты использования МРТ у пожилых пациенток демонстрируют, что применение МРТ колеблется от 7 до 10% среди женщин в возрасте старше 65 лет [12–14], со значительной вариабельностью данных, связанных с географическим расположением и временным промежутком (р < 0,01).

S.Y. Wang и соавт. обнаружили в базе данных SEER, что к 2007 г. 27% пациенток со стадией 0–II РМЖ выполнялась предоперационная МРТ [13]. При этом, как и у более молодых пациенток, у пожилых больных применение МРТ привело к неоправданному увеличению числа мастэктомий [14]. Многие из этих больных могли быть подходящими кандидатами для органосохраняющего лечения и последующей гормонотерапии [15].

В 2010 г. был проведен опрос членов Американского общества хирургов-маммологов (American Society of Breast Surgeons), касающийся частоты использования МРТ. Из 1034 респондентов 41% сообщили, что регулярно (> 75% времени) рекомендуют МРТ молочных желез больным с впервые выявленным РМЖ [16]. Показано, что врачи, занимающиеся только практической деятельностью, чаще назначают МРТ по сравнению с врачами, осуществляющими еще и научную деятельность (р = 0,01). Рутинное назначение МРТ касалось женщин с отягощенным семейным анамнезом (73%), инвазивным дольковым РМЖ (69%), при планировании органосохраняющего лечения (47%) и повышении маммографической плотности ткани молочной железы (88%). Предполагалось, что МРТ будет более информативной у пациенток с повышенной маммографической плотностью молочной железы. Однако исследования не показали существенной разницы в диагностической или прогностической ценности МРТ у таких больных [17]. Результаты исследований, посвященных изучению роли МРТ у женщин с дольковым раком молочной железы, продемонстрировали противоречивые результаты.

Роль МРТ в планировании лечения

Доказана высокая чувствительность МРТ в обнаружении мультифокальной или мультицентричной формы РМЖ. Метаанализ N. Houssami и соавт. [18], включавший 2610 пациенток с РМЖ, выявил около 16% (от 6 до 34% в отдельных исследованиях) дополнительных очагов РМЖ при предоперационной МРТ в дополнение к обычной визуализации. Эти данные в 8,1% случаев изменили объем операции до мастэктомии и в 11,3% случаев привели к более широкому иссечению опухоли.

Недавний метаанализ M.N. Plana и соавт. (2012), включавший данные 10 811 пациенток из 50 исследований, показал, что в 20% случаев были обнаружены дополнительные очаги РМЖ (диапазон – 6–71%) [19].

Несмотря на то что данные постоянно демонстрируют повышенную частоту обнаружения мультифокального и мультицентричного РМЖ, по мнению M. Pilewskie и T.A. King [9], сведений, подтверждающих улучшение результатов лечения РМЖ, планирование которого основано только на использовании МРТ, недостаточно. Таким образом, вклад МРТ в выбор местного лечения остается неясным.

МРТ и ближайшие хирургические результаты

Сторонники МРТ молочной железы утверждают, что МРТ лучше, чем другие методы, характеризует особенности распространения опухоли. Выполнение МРТ призвано улучшить планирование хирургического вмешательства и снизить вероятность позитивных хирургических краев резекции, а следовательно, необходимость повторной операции. Тем не менее исследования показали значительную вариабельность определения размера опухоли с помощью МРТ: недооценка размеров опухоли – от 8 до 59% и переоценка – от 11 до 70% случаев [20–24].

В двух проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях оценивали влияние МРТ на частоту ре-операций (ре-эксцизий и конверсий в мастэктомию вместо органосохраняющего лечения) [25, 26].

В исследование COMICE (2002–2007 гг.) были включены 1625 пациенток. Больные были разделены на две группы: с МРТ-оценкой и без нее. Не отмечалось отличий частоты ре-операций, выполненных у 19% больных группы МРТ и группы без МРТ, несмотря на пятикратное увеличение конверсии в мастэктомию планируемых первично органосохраняющих операций в группе МРТ по сравнению с группой без МРТ. При этом в 16 (28%) из 58 случаев, по данным морфологического заключения, можно было ограничиться органосохраняющей операцией [26].

В исследовании MONET участвовали 418 женщин с непальпируемыми опухолями, выявленными с помощью маммографии, ультразвукового исследования (УЗИ) или МРТ и интерпретированными по системе BI-RADS3 и BI-RADS5. В общей сложности при стереотаксис-биопсии идентифицировано 163 злокачественные опухоли (83 в группе МРТ и 80 в группе без МРТ). Важно отметить более высокую частоту ре-эксцизий после органосохраняющих операций в группе с МРТ (34%) в сравнении с группой без МРТ (12%) (р = 0,008). Однако не было отличий в переходе к мастэктомии после органосохраняющей операции между группой МРТ (11%) и группой без МРТ (14%) (р = 0,49) [25].

Метаанализ исследований MONET и COMICE, включавший данные 3112 пациенток с РМЖ всех операбельных стадий, не выявил различий в частоте повторных операций после попытки выполнения органосохраняющего лечения, основанных на данных МРТ-исследования (11,6 против 11,4%, p = 0,87) [26]. Тем не менее установлено, что применение МРТ значительно увеличивает первичную и общую (после ре-эксцизий) частоту выполнения мастэктомии (16,4 и 25,5% соответственно) по сравнению с группой без МРТ (8,1 и 18,2% соответственно). Эта разница сохранялась после корректировки по возрасту (отношение рисков 3,06–1,51; р < 0,001) [27].

В дополнение к неоправданно высокой частоте ре-эксцизий использование предоперационной МРТ увеличивает частоту выполнения профилактической мастэктомии противоположной молочной железы [28–30]. При мультивариантном анализе Т.А. King и соавт. [28], а также M.T. Sorbero и соавт. [29] установили, что МРТ-исследование является предиктором контрлатеральной мастэктомии (ORs 2,8 и 2,04 соответственно).

В целом имеющиеся данные не подтверждают улучшение планирования типа хирургического вмешательства с помощью МРТ. Увеличение числа мастэктомий и профилактического удаления противоположной молочной железы из-за ложноположительных заключений МРТ едва ли оправдано при низком риске развития рака противоположной молочной железы в наше время.

МРТ и частота развития местных рецидивов

По данным маммографии и клинического обследования более чем в 90% случаев диагностируется солидное (моноцентричное) образование [31]. При патоморфологическом изучении секционных препаратов после мастэктомии фактически в 21–63% случаев выявляется мультицентричноcть или мультифокальность заболевания [32–38]. Однако, хотя у ряда пациенток, которым выполнены органосохраняющие операции, имеются остаточные микроскопические опухолевые очаги в ткани молочной железы, результаты рандомизированных клинических исследований и последние данные EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Oxford) демонстрируют одинаковые показатели выживаемости у пациенток, которым проведены органосохраняющие операции или мастэктомия [39–41]. Частота возникновения локальных рецидивов существенно снизилась с течением времени [42, 43].

Только в одном рандомизированном исследовании COMICE оценивали влияние МРТ на частоту возникновения местного рецидива. При трехлетнем наблюдении безрецидивный интервал достигнут у 94 и 96% больных в группе с МРТ и без МРТ соответственно [44].

Проведено несколько ретроспективных исследований, посвященных роли МРТ (табл. 1) [45–50]. И только исследование U. Fischer и соавт. (2004) [45] показывает более низкую частоту возникновения местного рецидива в группе МРТ. В этом исследовании участвовали 121 пациентка с РМЖ, которой была выполнена предоперационная МРТ, и 225 больных, которым МРТ не проводили. Среднее время наблюдения – 40 месяцев. Частота рецидивов составила 1,2% в группе МРТ и 6,5% в группе без МРТ (р < 0,001). Однако эти результаты сложно интерпретировать из-за необычно высокой частоты рецидивов (7% за три года) в группе без МРТ.

Такие различия скорее всего обусловлены небольшими размерами опухоли (Tl) в группе МРТ, отсутствием метастазов в лимфатических узлах (N0), незначительным числом опухолей высокой степени злокачественности (G3) и более высоким удельным весом пациенток, получавших химиотерапию. Все эти факторы могли повлиять на более низкую частоту возникновения местных рецидивов в группе МРТ.

В пяти последующих исследованиях (табл. 1) не удалось найти достоверных различий в частоте развития местных рецидивов в группах МРТ и без МРТ при соблюдении единых характеристик опухоли. Во всех исследованиях наблюдалась низкая (0,4–5,0%) частота развития местных рецидивов на протяжении периода наблюдения от двух до восьми лет [46–50].

Недавний метаанализ, включавший данные 3169 женщин из четырех вышеперечисленных исследований, не выявил разницы в показателях восьмилетней безрецидивной выживаемости (97% в группе МРТ против 95% без МРТ; р = 0,87) или восьмилетней безметастатической выживаемости (89% в группе МРТ против 93% без МРТ; р = 0,37) [51].

Необходимо отметить, что частота возникновения местного рецидива зависит от биологического подтипа РМЖ. Обычно местные рецидивы встречаются у пациенток с трижды негативным раком и HER2-позитивным РМЖ, если не использовался трастузумаб [52, 53].

Многие рандомизированные контролируемые исследования ACRI (American College of Radiology Imaging Network) основываются на теоретических преимуществах предоперационной МРТ, что приводит к многочисленным дискуссиям. Цель таких исследований – оценить влияние результатов МРТ на частоту повторных операций, местных рецидивов, качество жизни, а также определить экономическую целесообразность применения МРТ у женщин с трижды негативным и HER2-позитивным РМЖ. В группе с HER2-позитивным статусом использование трастузумаба в адъювантном режиме значительно снижало риск развития местных рецидивов [54], а также риск возникновения метахронного контрлатерального рака молочной железы (contralateral breast cancer – CBC).

Роль МРТ в выявлении контрлатерального РМЖ

В метаанализе M.E. Brennan и соавт. [58] оценивали частоту обнаружения метахронного РМЖ (CВC) с помощью МРТ у 3253 пациенток с диагностированным раком одной из молочных желез. У 4,1% больных диагностирован фактически синхронный РМЖ с помощью МРТ. Исследователи, основываясь на данных программы SEER (США) за 1973–1996 гг., сообщили, что реальный десятилетний риск возникновения метахронного РМЖ (при первичном РМЖ стадий 0–II) составил 6,1% [59]. Результаты последних исследований показали, что частота CBC с 1985 г. снижается примерно на 3% в год [60].

МРТ и отдаленные результаты лечения

Группой EBCTCG по исследованию рака молочной железы выявлена четкая взаимосвязь между качеством диагностики и выживаемостью больных РМЖ. До настоящего времени не проводилось проспективных или рандомизированных исследований, оценивающих влияние МРТ на выживаемость больных РМЖ. Принимая во внимание результаты перечисленных выше исследований, демонстрирующие отсутствие влияния на частоту местных рецидивов, не следует ожидать, что МРТ улучшит показатели выживаемости. Неудивительно, что в ряде ретроспективных исследований [46, 48, 49] не зафиксировано улучшения показателей выживаемости у женщин, прошедших МРТ, по сравнению с теми, кому провели традиционное обследование.

МРТ при дуктальном раке in situ

Результаты пяти ретроспективных исследований, включавшие данные повторных операций и расширение объема до мастэктомии у женщин с дуктальной карциномой in situ (ductal carcinoma in situ – DCIS) с МРТ и без МРТ, представлены в табл. 3 [61–65]. Применение МРТ существенно не увеличило частоту выявления положительного края резекции и повторной операции для женщин, у которых были выполнены органосохраняющие операции, за исключением увеличения частоты выполнения мастэктомии в двух из шести исследований [62, 63].

M. Pilewskie и соавт. [66] сравнили частоту возникновения местнорегионарных рецидивов и метахронного контрлатерального РМЖ у 2321 пациентки с DCIS, прошедшей органосохраняющее лечение, с МРТ и без МРТ. Как и при инвазивном РМЖ, не выявлено связи между использованием МРТ и улучшением результатов. Данные восьмилетнего наблюдения показали отсутствие существенных отличий в частоте возникновения местных рецидивов (14,6% в группе МРТ и 10,2% в группе без МРТ; р = 0,52) и метахронного контрлатерального рака (3,5% в группе МРТ и 5% в группе без МРТ; р = 0,86). При мультивариантном анализе не выявлено связи между использованием МРТ и снижением частоты местного рецидива (р = 0,42). Отдельно была проанализирована когорта из 904 пациенток, которым было выполнено органосохраняющее лечение и не была проведена послеоперационная лучевая терапия. Последующее восьмилетнее наблюдение продемонстрировало отсутствие разницы в частоте развития местных рецидивов между группой МРТ и группой без МРТ (р = 0,33) [66].

Применение МРТ у пациенток с инвазивной дольковой карциномой

Обзор 18 исследований, посвященных использованию МРТ у женщин с инвазивной дольковой карциномой (invasive lobular carcinoma – ILC), показал, что благодаря МРТ были обнаружены дополнительные участки долькового рака в 32% случаев. Это привело к увеличению объема хирургического вмешательства в 28% случаев [67].

К настоящему моменту проведено три ретроспективных исследования влияния результатов предоперационной МРТ на планирование хирургического лечения ILC. Результаты этих исследований весьма противоречивы (табл. 4) [68–70].

R.M. Mann и соавт. [68] сообщили о значительном снижении повторных операций в группе МРТ (5%) по сравнению с группой без МРТ (15%) (р = 0,01) и снижении частоты выполнения мастэктомии (48% против 59%; р = 0,098). Наоборот: в исследовании J. Heil и соавт. [69] и L.J. McGhan и соавт. [70] не зафиксировано значительного снижения повторных операций в группе МРТ и существенного уменьшения числа мастэктомий. В метаанализе N. Houssami и соавт. не обнаружено тенденции к сокращению числа повторных операций у пациенток с ILC, которым была проведена МРТ (р = 0,09) [27].

Значение МРТ в идентификации оккультной (скрытой) формы РМЖ

Первичный РМЖ с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов и без видимой первичной опухоли на маммограммах, при УЗИ и физикальном обследовании (пальпации) встречается менее чем у 1% больных. МРТ становится стандартным методом визуализации и способна определить первичное поражение молочной железы более чем в 67% случаев [71]. При отсутствии первичной опухоли по данным МРТ пациентке может быть выполнена только лимфодиссекция с дальнейшей лучевой терапией и системным лечением.

В метаанализе восьми ретроспективных исследований [72], который включал данные 220 пациенток с оккультной формой РМЖ, с помощью МРТ идентифицированы подозрительные на рак очаги в молочной железе в 72% случаев (с чувствительностью 90% и специфичностью 31%). Средний патоморфологический размер этих очагов варьировал от 5 до 16 мм, в 90% оказавшихся инвазивным РМЖ.

В 21–60% случаев оккультных форм РМЖ, выявленных благодаря МРТ, органосохраняющее лечение оказывается успешным.

Применение МРТ в сложных клинических ситуациях

При болезни Педжета (рак соска молочной железы) использование МРТ также способно помочь в идентификации первичного очага заболевания. Болезнь Педжета характеризуется изменением соска, появлением эрозии, язвы в результате повреждения эпидермального слоя злокачественными клетками более чем в 90% случаев. При этом стандартное маммографическое исследование не выявляет опухоль почти у 50% больных [73].

M. Morrogh и соавт. [74], анализируя данные 34 пациенток с болезнью Педжета, проходивших лечение в одном учреждении, установили, что в 94% случаев причиной возникновения эрозии и язвы соска и ареолы являлся РМЖ. Маммография позволила обнаружить признаки злокачественности лишь в 22% случаев. С помощью МРТ удалось выявить опухоль в ткани молочной железы у 50% больных в тех случаях, когда при маммографическом исследовании данные были отрицательными.

МРТ при неоадъювантной химиотерапии

Эффективная неоадъювантная химиотерапия позволяет отказаться от радикального оперативного вмешательства (мастэктомии) в пользу органосохраняющего лечения. При этом некоторые методы диагностики позволяют контролировать степень ответа на лечение, вплоть до полного патологического регресса (рCR) [75]. В последнее время при оценке клинического ответа на лечение, особенно его корреляции со степенью патоморфологического регресса, все большее значение придается магнитно-резонансной маммотомографии.

Так, метаанализ, включавший данные 2050 больных РМЖ из 44 клинических исследований неоадъювантной химиотерапии, показал, что МРТ хорошо визуализирует остаточную опухоль (средняя чувствительность 0,92). Тем не менее способность МРТ правильно определить больных, достигших полного патоморфологического ответа, в текущем анализе была ограничена. При этом средний показатель корреляции – полный патоморфологический ответ/полный клинический ответ равнялся 0,60. МРТ характеризуется более высокой точностью по сравнению с маммографией (р = 0,02). Однако достоверных различий между МРТ и ультразвуковой диагностикой для предсказания полного патоморфологического регресса не выявлено (р = 0,15) [76].

Многоцентровое ретроспективное исследование TBCRC 017 (2002–2011 гг.) с участием 746 больных РМЖ показало, что точность предсказания патоморфологического регресса (pCR) с помощью МРТ составляет 74%. При изучении биологических подтипов МРТ характеризовалась наиболее высокой негативной предсказательной оценкой полного регресса опухоли у пациентов с трижды негативной и HER2-позитивной опухолью (60 и 62% соответственно) [77].

Достижение полного патоморфологического ответа (pCR) – одна из главных целей неоадъювантного лечения, но не единственное условие для выполнения органосохраняющих и онкопластических операций. Пациентки с частичным клиническим ответом также могут быть кандидатами на органосохраняющее лечение после неоадъювантной химиотерапии.

В неоадъювантном исследовании I-SPY 1 уменьшение изменения размера опухоли от более 4 см до менее 4 см оценивалось как маркер для проведения органосохраняющего лечения. Из 174 пациенток с начальным размером опухоли более 4 см 81% больных имели патоморфологический размер опухоли менее 4 см после неоадъювантной химиотерапии. 37% из них было проведено органосохраняющее лечение. У 38% исследуемых имелось несоответствие (более 2 см) между измерениями при МРТ и патоморфологическим размером опухоли. В исследовании также установлено, что точность МРТ зависит от структуры опухоли, ее подтипа и гормонально-рецепторного статуса [78].

M.L. Marinivich и соавт. (2013) сравнивали размеры опухоли у 958 пациенток из 19 исследований после неоадъювантной химиотерапии, определенные различными методами визуализации, а также при окончательном патоморфологическом исследовании. Были получены схожие данные при сравнении МРТ и УЗИ в оценке размера опухоли (среднее отличие 0,1 см), в то время как при сравнении результатов МРТ и маммографии разница составила 0,4 см в пользу МРТ. В ряде случаев различия между МРТ-размерами и патоморфологическим размером достигали лишь 0,1 см. В 95% случаев размеры варьировали в пределах 4,2–4,4 см, что является клинически значимой погрешностью при планировании хирургического лечения [79].

Погрешность МРТ в оценке ответа на химиотерапию и определении размера опухоли после неоадъювантной химиотерапии скорее всего связана как с подтипом опухоли, так и с режимом лечения. На рисунке показан эффект (полный регресс) неоадъювантной химиотерапии с помощью МРТ при солидной (монофокальной) опухоли.

Использование МРТ для планирования органосохраняющего лечения после неоадъювантной химиотерапии является областью дальнейшего исследования. В тех случаях, когда пациент заранее нуждается в мастэктомии из-за мультицентричности опухоли или воспалительной формы РМЖ, выполнение МРТ для оценки не требуется.

Заключение

Анализ данных литературы не подтверждает необходимость рутинного использования МРТ для оценки клинико-анатомических особенностей опухоли пациенток с впервые выявленным РМЖ.

Данные нескольких рандомизированных ретроспективных исследований не продемонстрировали улучшение планирования объема хирургического вмешательства с помощью МРТ. Наоборот, из-за ложноположительных заключений МРТ наблюдалось неоправданное увеличение частоты выполнения мастэктомии вместо органосохраняющего лечения.

Пока нет убедительных данных в пользу улучшения отдаленных результатов лечения, уменьшения частоты местных рецидивов, метахронных билатеральных РМЖ, увеличения выживаемости при использовании МРТ в предоперационном периоде. Как показывает опыт, необходимо пересмотреть рутинное использование дорогостоящей МРТ, поскольку применение МРТ в первичном планировании хирургического вмешательства и в прогнозе отдаленных результатов нецелесообразно. Вместе с тем в ряде клинических ситуаций МРТ может предоставить ценную информацию. Речь, в частности, идет о пациентках с оккультным первичным РМЖ. В перспективе МРТ можно использовать в мониторировании ответа опухоли на неоадъювантное системное лечение.

Растущие затраты на современные изобразительные диагностические процедуры у больных раком [80] свидетельствуют о необходимости постоянно изучать и критически оценивать данные литературы и расходовать средства здравоохранения, основываясь на фактических данных.