Преимущества бенфотиамина в лечении диабетической полинейропатии

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений сахарного диабета обоих типов (1). По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100 % и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД, а также зависит от методов диагностики (2, 3). Проявления ДПН резко снижают качество жизни пациентов, являются причиной 50-75 % нетравматических ампутаций (2, 4, 5), приводят к инвалидизации, а в ряде случаев оказываются непосредственной причиной смерти.

В настоящее время обсуждается комплекс связанных между собой различных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые имеют значение в патогенезе диабетической нейропатии. Они приводят к метаболическим или сосудистым изменениям, которые первоначально проявляются обратимыми функциональными повреждениями нервов, а впоследствии – серьезными морфологическими дефектами, вплоть до необратимых изменений. Не подлежит сомнению, что в патогенезе диабетической полинейропатии первостепенное значение имеет гипергликемия, которая способна повреждать как сами нервы, так и эндоневральные кровеносные сосуды. Повышенное содержание глюкозы выявляется не только в крови, но и в поврежденных органах-мишенях, например в нервных клетках. Так как глюкоза способна проникать в нервную клетку независимо от инсулина, она может не в полной мере включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация полиольного пути обмена веществ. В результате повышения активности ключевого фермента – альдозоредуктазы – образуется повышенное количество сорбитола. Он медленно диффундирует из нервных клеток или окисляется сорбитолдегидрогеназой с образованием фруктозы. Именно внутриклеточное накопление сорбитола является причиной различных повреждений нервов. Так, при активации полиольного пути обмена веществ происходит истощение запасов «вторичного мессенджера» – миоинозитола.

Кроме того, обсуждается возможность нарушения образования оксида азота (N0) как одного из патогенных последствий накопления сорбитола. Сужение сосудов с последующим пониженным давлением кислорода в периферических нервах обусловлено, возможно, уменьшением содержания этого сосудорасширяющего вещества. Следующим важным моментом в патогенезе диабетической полинейропатии является накопление в тканях свободных радикалов. Обычно в организме окислительные и антиоксидантные процессы сбалансированы, поэтому постоянно образующиеся при окислительном стрессе свободные радикалы нейтрализуются. У больного диабетом данное равновесие сдвигается в сторону повышенной продукции свободных радикалов. Следовательно, функции антиоксидантных защитных механизмов ослаблены (6). Значение свободных радикалов заключается в их повышенной способности к химическим реакциям. Из-за реакций с ненасыщенными соединениями они нарушают структуру ферментных белков, липидов клеточных мембран и ДНК. При экспериментально воспроизведенной диабетической нейропатии N.ischiadicus были установлены повышенные концентрации малонового диальдегида, являющегося маркером окислительного стресса (6). Кроме этого, окислительный стресс рассматривается как причина дегенерации аксонов (7).

Важную роль в патогенезе диабетической полинейропатии играет неферментное гликозилирование. В процессе реакции Майлларда между молекулами различных сахаров (включая глюкозу) и аминогруппами белков, липидов и ДНК происходит образование обратимых шиффовых оснований. Из них образуются продукты амадори, и пройдя через комплексную серию реакций химических превращений, получаются конечные продукты ускоренного гликозилирования (AGEs – advanced glycosylation end products) (8). Они могут образовываться на промежуточной ступени реактивных дикарбониловых соединений в процессе окисления углеводов. AGE-продукты – класс чрезвычайно гетерогенных веществ, которые обладают характерной флюоресценцией. В организме человека они играют ключевую этиологическую роль в процессах старения и болезней, таких как атеросклероз, болезнь Альцгеймера и сахарный диабет. Наиболее известный из AGEs – это HbA1с. Белок, будучи однажды гликолизированным, теряет свою физиологическую функцию.

В результате присоединения к рецепторным белкам образуются RAGEs (receptor agglutinat glucosulation) – продукты, которые вызывают ухудшение различных клеточных функций, в том числе экспрессию генов и внутриклеточную сигнальную трансдукцию.

Вследствие гликозилирования базальных мембран кровеносных сосудов развиваются функциональные сосудистые нарушения (ретинопатия, нефропатия). Микроангиопатии, вызываемые AGE-продуктами в Vasa nervorum, ведут к нарушению питания нервов и являются дополнительным фактором возникновения полинейропатии (9).

Важная роль в патогенезе диабетической невропатии отводится эндогенному фактору роста нервной ткани (ФРН) (9). Этот нейротрофический белок синтезируется в различных тканях, воспринимается через специфические рецепторы в нервных волокнах и переносится посредством ретроградного транспорта в перикарион нервной клетки. ФРН имеет ключевое значение для роста и функции нейронов. В эксперименте у животных с диабетом выявлен дефицит ФРН и замедленная скорость его переноса (10). Причинно-следственная связь с гипергликемией позволяет предполагать, что пониженный уровень ФРН может быть нормализован при помощи инсулинотерапии или аллотрансплантации островковых клеток (11, 12).

В патогенезе диабетической полинейропатии обсуждается участие также и иммунологических процессов. У больных диабетом с нейропатией часто обнаруживаются антитела против симпатических нервных ганглиев, надпочечников и N.vagus (блуждающий нерв). Однако патогенетическое значение этих антител пока остается еще неясным.

Представленные патогенетические модели указывают на то, что развитие диабетической полинейропатии не имеет только одну причину. Она является следствием многофакторных событий, в которых центральную роль играет глюкозотоксичность.

Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления ДПН. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B, препаратами выбора для лечения ДПН можно считать именно их. Традиционно к нейротропным относят три витамина группы B: тиамин (В₁), пиридоксин (В₆), цианокобаламин (В₁₂). Объединяет их высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани (13).Уникальным препаратом, содержащим комбинацию бенфотиамина и пиридоксина является препарат Мильгамма^® композитум (старое название – Мильгамма драже), выпускаемая фармацевтической компанией Woerwag Pharma.

Японской исследовательской группе из Фудзивары в 1952 году удалось сделать сенсационное открытие. Из содержащегося в чесноке аллицина и тиамина образовывалось термостабильное жирорастворимое производное – бенфотиамин. Важной предпосылкой для терапевтической эффективности вещества при пероральном применении является его биодоступность. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы при пероральном приеме только липофильного бенфотиамина. Это доказано исследованиями Heinrich, Schreeb, Beuker, Greb (14, 15, 16).

Биологически активным веществом бенфотиамина является тиаминдифосфат (ТДФ), который ранее назывался также тиаминпирофосфатом. ТДФ – это кофермент различных многоферментных комплексов, среди которых наибольшее значение для нервных клеток имеют ферменты, участвующие в углеводном обмене. Тиамин-зависимые ключевые ферменты играют важную роль в окислительных процессах расщепления глюкозы. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиаминадифосфата при приеме бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и эндотелиальной дисфункции (13, 17).

Кроме того, в пентозофосфатном цикле участвует транскетолаза. Данный путь обмена веществ, который происходит в цитозоле клетки, предназначен в первую очередь для того, чтобы предоставлять пентозофосфаты для синтеза нуклеиновых кислот и никотинамидадениндифосфат (восстановленная форма – НАДФН) для синтеза жирных кислот. В начальном энергетическом процессе, так называемом цитратном цикле, также участвует ТДФ-зависимый фермент. Витамин В₆ в своей фосфорилированной форме (пиридоксаль-5’-фосфат-ПФ) является коферментом большого числа ферментов, которые участвуют в общем неокислительном обмене аминокислот. Реакцией образования Шиффова основания ПФ своей альдегидной группой присоединяется к аминогруппе аминокислот апофермента. Ферментативные реакции включают декарбоксилирование, при котором синтезируются биогенные амины (гистамин, тирамин, триптамин) или нейромедиаторы (серотонин, допамин, у-аминомасляная кислота [ГАМК]), трансаминирование, которое происходит при анаболических и катаболических процессах обмена веществ, а также различные процессы расщепления и синтеза аминокислот.

Результаты исследования, выполненного Berndt, свидетельствуют о повышенной потребности в тиамине при сахарном диабете. Радиактивно меченный препарат тиамина назначался перорально, и по содержанию тиамина в моче судили о степени обеспеченности организма тиамином. Как у хронических алкоголиков, так и у обследованных больных диабетом с полинейропатией и без нее отличался значительно более низкий уровень выделения тиамина в сравнении со здоровыми лицами, составлявшими контрольную группу. Это является достоверным показателем наличия дефицита тиамина или повышенной потребности в нем. С помощью определения эритроцитарной транскетолазы (ЭТК) дефицит тиамина был выявлен у 18% больных диабетом, в то время как у здоровых людей аналогичная ситуация наблюдалась лишь в 1% случаев (р<0,001).

В рамках клинического исследования 35 больных диабетом 1 и 2 типов с симптоматической дистальной симметричной полинейропатией в течение 90 суток получали бенфотиамин, содержащий комбинированный препарат (Wolf, 1995). На 0-е, 7-е, 45-е и 90-е сутки с помощью определения ЭТК у пациентов оценивался тиаминовый статус. Значения а-ЭТК более 1,22 рассматриваются как пограничный уровень недостаточного обеспечения тиамином. При первом измерении не было выявлено никаких признаков тиаминового дефицита. У пациентов, получавших бенфотиамин, уже через неделю был выявлен 8-кратный и 25-кратный уровень содержания тиамина в гемолизате или плазме. Была достигнута оптимизация обеспечения тиамином в течение всего срока исследования, в то время как при назначении плацебо уже на 7-й день наблюдалось ухудшение тиаминового статуса (р<0,05). Фармакодинамический эффект или клиническая эффективность бенфотиамина подтверждались в этом исследовании улучшением скорости проведения по нерву.

Наряду с описанными выше эффектами тиамину и пиридоксину может быть свойственно также анальгетическое действие. Такие исследования в большинстве случаев проводились в сочетании с цианокобаламином. Возможными точками приложения действия являлись непосредственно болевые рецепторы, чувствительность которых варьирует в результате влияния различных тканевых гормонов (например, брадикинина) и нейропептидов. Сенсибилизация болевых рецепторов проявляется, например, как воспалительная гипералгезия. И здесь возможна взаимосвязь, так как недостаток в тиамине и пиридоксине сопровождается симптомами воспаления кожи и слизистых оболочек. Наряду с этим в стволе головного мозга имеются несколько областей, которые через нисходящие пути в спинном мозге осуществляют тормозящее влияние на вторичный нейрон и таким образом вызывают притупление болевой чувствительности. По всей видимости, медиатором в данном случае выступает серотонин. В то время как пиридоксальфосфат участвует в синтезе серотонина в качестве кофермента, тиамин выполняет важную функцию при его депонировании и транспорте. Именно здесь, возможно, находится точка реализации анальгетического действия фармакологических доз тиамина и пиридоксина. Весьма существенно, что эти результаты подтверждались неоднократно, в том числе и при проведении двойного слепого клинического исследования. В качестве модели в большинстве случаев выступал болевой синдром позвоночного столба, при котором комбинация витаминов В₁ и В₆ демонстрировала временами значительные преимущества как сама по себе, так и в сочетании с диклофенаком.

Следует также подчеркнуть влияние высоких доз нейротропных витаминов группы В на регенерацию поврежденных нервов. При экспериментальном аллергическом неврите в первую очередь нарушается миелиновый обмен. В этом случае происходит активация фосфолипазы-А, следствием чего является чрезмерный гидролиз эфиров жирных кислот, а также влияние на жидкую субстанцию миелиновых оболочек. Одновременно происходит активация ацилтрансферазы.

Одновременное применение тиамина, пиридоксина и цианокобаламина при использовании данной модели сопровождается более поздним и слабым проявлением неврологической симптоматики, причем результаты указывают на то, что при этом стимулируется «восстановительный механизм» (18).

Результаты последних исследований подтверждают, что бенфотиамин способен предотвращать образование конечных продуктов ускоренного гликозилирования белков (AGE-продуктов), повышать активность транскетолазы до 400%.

Эффективность бенфотиамина при диабетической полинейропатии подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях.

В исследовании Ледерманна (Le­dermann) у 20 пациентов с диабе­тической полинейропатией применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витамином В₆ и витамином В₁₂) или плацебо (19). В качестве изучаемых параметров использовались субъективные критерии (показатель нейропатии по Katzenwadel) и объективные величины (измерение вибрационного порога с помощью калибровочного камертона).

В ходе терапии уже в течение 3 недель наступало значительное улучшение показателей нейропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы нейропатических нарушений (р<0,01) и вибрационных ощущений (р<0,01). Отмечено уменьшение болевых ощущений (р<0,01) и расстройств чувствительности (р<0,05). Предпочтение как врачами, так и пациентами, отдавалось с равной степенью терапии с использованием Мильгамма^® композитум (р<0,015). При этом никаких нежелательных действий препарата не наблюдалось.

В исследовании Штраке (Stracke) эффективность бенфотиамина подтверждена также с помощью оценки объективного параметра – скорости проведения импульса по нерву (20). У 24 больных диабетом 1 и 2 типов с симптоматической диабетической полинейропатией более 3 месяцев применялись драже Мильгамма^® композитум. В течение первых 2 недель пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, затем вплоть до 12 недели – ежедневно по 120 мг. Через 3 месяца скорость проведения по нерву в N. peroneus в группе с активным лечением значительно улучшилась (р<0,006), а в группе плацебо – напротив, ухудшилась. В N. medianus было зарегистрировано сходное действие, однако оно не было статистически достоверным. Параллельно с данными результатами отмечались положительные тенденции при определении вибрационного порога, которые улучшились примерно на 30%. В противоположность этому, вибрационные ощущения в плацебо-группе ухудшились примерно на 32%.

Длительное наблюдение за 9 пациентами, которые продолжали терапию препаратом Мильгамма^® композитум в течение последующих 9 месяцев, подтверждало полученные результаты. В целом через 12 месяцев после начала исследования скорость проведения импульса по N. peronaeus еще более улучшилась (р<0,005). Сохранялись положительные тенденции в улучшении вибрационной чувствительности(p<0,06). На протяжении всего периода исследования нежелательных действий препарата выявлено не было.

В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polyneuropathy) 40 пациентам с диабетом 1 или 2 типа и полиневропатией назначалось по 400 мг бенфотиамина в день или плацебо в течение более 3 недель (21, 22). Балльная оценка по показателю невропатии (по Katzenwadel) изначально была повышена, кроме того, отмечались нарушения вибрационного порога. В процессе лечения бенфотиамином балльная оценка по нейропатической шкале существенно улучшалась. Отчетливых изменений в вибрационных ощущениях не происходило, однако наблюдалось значительное уменьшение боли. Побочных эффектов, связанных с применением бенфотиамина, зафиксировано не было. Уровень HbA_lc и профиль сахара в крови оставались постоянными на протяжении всего периода исследования. Это исследование подтвердило результаты двух ранее проведенных рандомизированных, контролируемых исследований и отчетливо продемонстрировало дополнительный благоприятный эффект бенфотиамина у пациентов с диабетической полинейропатией.

В экспериментальных исследованиях изучалось влияние бенфотиамина на развитие ретинопатии, нефропатии и функции сосудистого эндотелия. У крыс со стрептозотоциновым диабетом число патологических ацеллюлярных капиллярных сегментов не возрастало, и, следовательно, повышенного риска развития ретинопатии выявлено не было. Развитие микроальбуминурии уменьшалось на 70-80% независимо от дозы.

Только бенфотиамин был способен предотвратить гиперфильтрацию,которая является ранним признаком нефропатии (24).

Группа шотландских специалистов под руководством Кэмерона в экспериментах на животных в течение 24 недель исследовала у крыс с диабетом влияние бенфотиамина на нервные волокна и функцию сосудистого эндотелия (25).

Установлено, что бенфотиамин был способен сделать обратимым нейрональный и сосудистый дефицит с помощью процессов, проходящих при участии NO, которые могли бы иметь терапевтическое значение при диабетической ангиопатии и невропатии. Большой интерес в этой связи вызывают результаты проведенного недавно исследования нью-йоркской рабочей группы под руководством Vlassara, которая в кооперации с сотрудниками Немецкого научно-исследовательского института диабета в Дюссельдорфе и Диабетического центра в Бад-Ойнхаузене с помощью лазерной доплеровской флоуметрии установили, что через час после приема пищи, содержащей вредные конечные продукты ускоренного гликозилирования (AGEs), микрососудистая функция у больных диабетом 2 типа ухудшается. При заблаговременном приеме бенфотиамина можно полностью избежать индуцированной AGE-продуктами сосудистой дисфункции, выражавшейся в сужении просвета и ухудшении кровоснабжения. Это могло бы иметь большое значение в плане профилактики и терапии последствий и осложнений диабета (23). Анализ клинических исследований эффективности тиамина при лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения возможностей его применения у больных СД.

Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина при диабетической нейропатии может иметь патогенетическое обоснование. Введение в/м водорастворимого тиамина (100 мг) в комбинации с другими витаминами группы В (пиридоксин 100 мг, цианокобаламин 1000 мкг) в виде препарата Мильгамма используется на начальном этапе лечения ДПН, когда желательно быстро достичь эффекта, оказывая патогенетическое (тиамин) и дополнительно неспецифическое положительное действие (пиридоксин, кобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. Для длительного и профилактического лечения целесообразно использовать таблетированные формы бенфотиамина, а не тиамина. Ограничением для применения водорастворимой формы тиамина внутрь в терапевтических дозах является его относительно низкая биодоступность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором он в основном абсорбируется. Пероральную терапию следует проводить длительно, именно поэтому необходимо заменить водорастворимую форму тиамина жирорастворимой, т. к. она более эффективна. До 2 месяцев можно использовать прием Мильгаммы^® композитум, содержащей бенфотиамин и пиридоксин, по три драже в день.

Таким образом, клинические исследования доказывают, что бенфотиамин в комбинации с пиридоксином является эффективным средством антинейропатического и анальгетического характера.

Бенфотиамин тормозит основные, обусловленные гипергликемией патологических путей обмена веществ. Его эффективность при эндотелиальных осложнениях, при автономной нейропатии так же, как и при диабетической ретинопатии и нефропатии подробно задокументирована. Таким образом, от Мильгаммы^® композитум следует ожидать всеобъемлющей и всесторонней защиты от типичных последствий диабета – повреждений глаз, сердца, мозга и нервов.

Поскольку АGEs, образующиеся при гипергликемическом состоянии обмена веществ, выполняют ключевую функцию при патогенезе многочисленных заболеваний, таких как артериосклероз, почечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, как и при обычных процессах старения, то прием Мильгаммы^® композитум можно рекомендовать и в таких случаях.