Преимущества интенсифицированного гликемического контроля: результаты исследований ADVANCE и ADVANCE-ON

Рис. 1. Стратегия терапии СД 2 типа согласно Консенсусу-2011

Таблица 1. Значение HbA1c в исследовании ADVANCE и наблюдательной фазе ADVANCE-ON

Таблица 2. Основные характеристики пациентов в исследовании ADVANCE и наблюдательной фазе ADVANCE-ON

Рис. 2. Сравнительная характеристика групп интенсивной и стандартной терапии в отношении риска развития терминальной стадии ХБП за весь период наблюдения

Таблица 3. Частота развития терминальной стадии ХБП за весь период наблюдения (группа интенсивной терапии против группы стандартной терапии)

Количество больных сахарным диабетом (СД) в мире непрерывно увеличивается, вследствие чего заболевание становится важнейшей медицинской, социальной и экономической проблемой. При этом, по данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation – IDF), на СД 2 типа приходится около 90% случаев [1]. Заболевание обычно манифестирует после 40 лет (иногда ранее), то есть затрагивает население трудоспособного возраста.

В течение многих лет СД 2 типа может протекать бессимптомно и быть диагностирован случайно – при выявлении повышенного уровня глюкозы в крови или моче или возникновении связанных с диабетом осложнений.

Характерные для СД 2 типа осложнения подразделяют на следующие группы [2]:

• микроангиопатии (нефропатия и ретинопатия);

• макроангиопатии (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь и хронические облитерирующие заболевания периферических артерий);

• нейропатия;

• синдром диабетической стопы;

• остеоартропатия

.К моменту манифестации СД 2 типа примерно у половины больных уже выявляются хронические осложнения.

Необходимо отметить, что 20-летнее исследование UKPDS продемонстрировало преимущества стратегии интенсивного лечения и в отношении снижения риска развития осложнений [2, 3]. Так, 10-летний период наблюдения после завершения исследования показал значительное уменьшение риска инфаркта миокарда и микрососудистых осложнений в группе интенсивного контроля гликемии.

Анализ эффективности затрат свидетельствовал о том, что средства, сэкономленные в результате снижения риска развития диабетических осложнений, превосходят затраты на приобретение препаратов для интенсификации лечения [3, 4].

Сегодня терапия заболевания в России основывается на положениях Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа (2011). Этот документ разрабатывался с учетом данных крупнейших многоцентровых рандомизированных клинических исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS и др.), а также мировых рекомендаций по лечению СД 2 типа [5].

Целью лечения СД 2 типа является безопасное достижение метаболического контроля, то есть поддержание оптимальных для пациента целевых значений гликемии, липидного обмена и артериального давления (АД). При этом целевые значения должны устанавливаться с учетом возраста пациента, длительности заболевания, наличия/выраженности осложнений, а выбор тактики лечения – основываться на исходном уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) и скорости достижения целевых значений глюкозы в крови и HbA1c [2]. Недостижение целевых значений служит основанием для интенсификации лечения [2, 6, 7].

Статистика показывает, что лишь малая часть пациентов достигает целевых значений глюкозы и HbA1c. В связи с этим очевидна необходимость изменения подходов к лечению СД.

Поскольку для СД 2 типа характерно нарушение секреции инсулина в сочетании с инсулинорезистентностью, а дефект секреции инсулина в первую очередь характеризуется нарушением второй фазы секреции инсулина, назначение препаратов сульфонилмочевины (СМ), несомненно, является оправданным.

Согласно Консенсусу-2011 препараты СМ занимают ведущие позиции в комбинированной сахароснижающей терапии (рис. 1). Кроме того, они служат основой двух- и трехкомпонентной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [5].

Механизмы действия препаратов СМ на уровне бета-клеток поджелудочной железы изучались в течение многих лет. Важнейшая роль в регуляции секреции инсулина отводится аденозинтрифосфатзависимым калиевым каналам, которые состоят из рецепторного звена и внутренней части (Kir 6.2). Препараты СМ селективно связываются с SUR-1-рецепторами бета-клеток, которые являются рецепторной частью аденозинтрифосфатзависимых K⁺-каналов. Отмечено, что разные препараты СМ имеют особенности фармакодинамики и фармакокинетики, которые и определяют различия их сахароснижающей активности и безопасности. Очевидно, что избыточная секреция, вызываемая некоторыми препаратами, приводит к увеличению риска развития гипогликемии и истощению секреторной функции бета-клеток.

Особый интерес представляет исследование ADVANCE. Это рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном. В нем участвовали 215 медицинских центров 20 стран мира. Общее количество пациентов – 11 140. Изучалось влияние двух видов терапии на показатели метаболического обмена и конечные точки: развитие микрососудистых осложнений (впервые выявленные или прогрессирующие нефро- и ретинопатии) и смерть от сердечно-сосудистых причин. Пациенты были разделены на две группы: интенсивной терапии (Гликлазид МВ) и стандартной терапии, утвержденной местными рекомендациями по терапии СД 2 типа. Через пять лет наблюдения средний уровень HbA1c в группе интенсивной терапии составил 6,5 против 7,3% в группе стандартной терапии (табл. 1). В результате целевые значения гликемии, которые были получены в исследовании UKPDS и на которых основывались предыдущие рекомендации по лечению СД 2 типа, были пересмотрены. Таким образом, исследование ADVANCE стало новым этапом в понимании целей и задач сахароснижающей терапии.

Кроме того, в первой группе снизился риск развития микрососудистых осложнений – -14% [6, 8–10] (табл. 2).

Исследование также показало, что более интенсивный контроль гликемии достоверно уменьшает прогрессирование и риск развития нефропатии и макроальбуминурии, которая является доказанным маркером сердечно-сосудистого риска, – на 21 и 30% соответственно.

Необходимо отметить, что на фоне интенсификации терапии увеличилось количество эпизодов гипогликемии, однако общий риск развития этого осложнения был низок (50% случаев). При этом по сравнению с исследованием UKPDS в аналогичных группах доля пациентов с эпизодами/эпизодом тяжелой гипогликемии в исследовании ADVANCE за каждый год наблюдения была в три раза меньше [11–14].

Исследование ADVANCE также продемонстрировало, что Гликлазид МВ одинаково эффективен в отношении снижения показателей HbA1c у пациентов как с нормальной массой тела, так и с избыточной. В исследовании также была доказана стойкая и долговременная эффективность Гликлазида МВ у пациентов старше 70 лет, которая сочеталась с хорошими показателями безопасности (риск развития гипогликемических состояний).

Гликлазид МВ продемонстрировал эффективность в том числе у пациентов с уровнем HbA1c ≥ 10%.

Учитывая, что для больных СД 2 типа особенно важна оценка прогноза риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в 2010 г. была запущена дополнительная наблюдательная фаза исследования (ADVANCE-ON). В ней участвовали 172 из 215 клинических центров, принимавших участие в исследовании ADVANCE. Основными конечными точками исследования ADVANCE-ON были смерть от любой причины и основные макрососудистые осложнения (нефатальный инфаркт и инсульт, а также смерть от любой сердечно-сосудистой причины). Результаты исследования ADVANCE-ON в группе сахароснижающей терапии и группе антигипертензивной терапии были представлены на ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) 14–19 сентября 2014 г. в Вене. Авторы работы отметили, что группа сахароснижающей терапии не показала долгосрочных положительных эффектов интенсивного гликемического контроля в отношении снижения риска развития макрососудистых осложнений и ретинопатии, однако в ней значимо сократилось число случаев развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) (относительный риск (ОР) 0,54 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,34–0,85, p < 0,01) (рис. 2, табл. 3). 

В группе интенсивного контроля были получены ОР и 95% ДИ для основных макрососудистых событий, основных клинических макрососудистых осложнений и фотокоагуляции сетчатки и/или связанной с диабетом слепоты, которые составили 1,00 (0,92–1,08), 0,92 (0,80–1,05) и 0,97 (0,83–1,13) соответственно. Эти данные отличаются от данных, полученных после долгосрочного наблюдения в исследовании UKPDS. Предположительно это связано с тем, что в исследовании UKPDS пациенты были моложе и имели небольшой стаж диабета по сравнению с пациентами в исследовании ADVANCE.

Следовательно, назначение интенсифицированной терапии в дебюте заболевания может способствовать улучшению прогноза в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [14].

В заключение необходимо отметить, что благодаря исследованиям ADVANCE, GUIDE, DIAMOND, EASYDIA, Ramadan Study были получены данные об эффективности и безопасности Гликлазида МВ в комбинированной терапии СД 2 типа, а также выявлены преимущества интенсифицированной сахароснижающей терапии. Наблюдательная фаза ADVANCE-ON продемонстрировала, что интенсифицированная терапия в долгосрочной перспективе не снижает и не увеличивает смертность пациентов от любых причин, а также не влияет на макрососудистые осложнения, однако приводит к сокращению случаев развития терминальной стадии ХБП.