Профиль безопасности тофацитиниба у больных ревматоидным артритом: от клинических испытаний до реальной практики

Частота развития нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений в программах клинической разработки ТОФА, на 100 пациенто-лет (95% ДИ)

Введение

Тофацитиниб (ТОФА) является ингибитором янус-киназ 1–3 (JAK 1–3). Он действует на внутриклеточном уровне, подавляя фосфорилирование и активацию сигнального пути JAK-STAT. Благодаря этому снижается выработка провоспалительных цитокинов и осуществляется противовоспалительное действие препарата.

В Российской Федерации показаниями для применения ТОФА являются:

• умеренный или тяжелый активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых пациентов с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП);
• активный псориатический артрит у взрослых пациентов с неадекватным ответом на один или несколько БПВП;
• хронический бляшечный псориаз умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия;
• индукционная и поддерживающая терапия у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью глюкокортикостероидов (ГКС), азатиоприна, 6-меркаптопурина или ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α).

В ходе реализации программы клинической разработки ТОФА для лечения РА был проведен ряд рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) продолжительностью от 6 до 24 месяцев и долгосрочных продолженных исследований (Long-Term Extension – LTE) [1–9]. Так, эффективность ТОФА и профиль его безопасности изучались в программе ORAL, которая состояла из нескольких РКИ фазы III с применением различных схем лечения, включая монотерапию, сочетание с метотрексатом (МТ) и другими БПВП, сравнение с плацебо или адалимумабом (AДA), и вовлечением различных групп больных РА, как ранее не получавших МТ, так и с недостаточным ответом на МТ и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [1–8]. По завершении фаз I–III исследований 4481 пациент с РА (16 291 год экспозиции) продолжил участие в двух глобальных LTE-исследованиях [8]. Одно из этих исследований продемонстрировало стойкую эффективность и стабильный профиль безопасности ТОФА в течение более 9,5 года применения [10]. Годом позже были представлены интегрированные данные о безопасности ТОФА – все результаты фаз I–IV испытаний и LTE-исследований, охватывающих 7061 пациента и 22 875 пациенто-лет экспозиции [9]. Клиническое исследование ORAL Surveillance фазы IV, включавшее более 4300 пациентов с РА старше 50 лет, имевших по крайней мере один фактор сердечно-сосудистого риска и наблюдавшихся не менее трех лет, было выполнено в соответствии с требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для оценки профиля безопасности препаратов. В частности, в нем сравнивали профиль безопасности МТ и ТОФА в дозах 5 и 10 мг с профилем безопасности ингибитора ФНО-α [11–13].

Рандомизированные контролируемые исследования в первую очередь признаны золотым стандартом оценки эффективности лекарственных средств. Получить надежные доказательства безопасности препарата в рамках этих исследований не всегда представляется возможным. Известно, что в РКИ обычно сравнивают результаты четко определенных однородных групп с ограничением как по количеству больных, так и по времени наблюдения (относительно короткого в РКИ и более длительного в LTE-исследованиях). Более того, в РКИ не включают пациентов с определенным уровнем активности заболевания, значимыми сопутствующими заболеваниями и повышенным риском токсичности [14, 15], если эта цель не предусмотрена, как, например, в исследовании ORAL Surveillance. Показано, что в клинической практике только 3,7% пациентов с РА удовлетворяют критериям отбора в РКИ с применением ГИБП [15].

Напротив, исследования, выполненные в условиях реальной клинической практики, предоставляют информацию о более широкой популяции больных. Однако в них отсутствуют рандомизация и адекватные группы сравнения, что может привести к смещению выборки данных. Информация, полученная из реальной клинической практики, в определенной степени также может зависеть от географического региона. В частности, большинство исследований ТОФА в условиях реальной клинической практики проводилось в США, далее следуют Япония, Тайвань, Канада, Австралия и Швейцария [16–19]. Такие исследования могут быть более информативными и в плане новых факторов риска, которые не обнаружены в РКИ из-за низкой частоты или длительного отсроченного периода развития нежелательных явлений (НЯ) [20].

В настоящей статье представлены данные о профиле безопасности ТОФА у больных РА, полученные как в ходе программы клинических разработок (включая исследования фаз I, II, IIIB/IV, LTE-исследования и комплексные анализы безопасности), так и в ходе реальной клинической практики.

Общий профиль безопасности

Профиль безопасности ТОФА при РА был в основном охарактеризован в обширных РКИ, LTE-исследованиях (ORAL Sequel) и в недавно завершенном исследовании ORAL Surveillance фазы IV. В таблице представлены данные сводного обзора безопасности ТОФА [9].

Наиболее частыми НЯ были головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, диарея, ринофарингит, артериальная гипертензия и тошнота. Серьезные НЯ (СНЯ) включали инфекции нижних дыхательных путей (как правило, пневмонию) и мочевыводящего тракта, целлюлит, опоясывающий герпес (Herpes zoster – HZ), аппендицит и дивертикулит. Опоясывающий герпес и пневмония чаще всего становились поводом прекращения лечения. В исследовании, упоминавшемся выше [9], частота развития (Incidence Ratio – IR) СНЯ составила 9,0 на 100 пациенто-лет. J. Wollenhaupt и соавт. (2019 г.) в LTE-исследовании, включавшем 4481 больного, установили, что 52% прекратили прием ТОФА, в том числе 24% из-за НЯ, 4% из-за неадекватного ответа на терапию. IR для НЯ, явившихся причиной прекращения лечения, составила 6,8 на 100 пациенто-лет [10]. A. Kivitz и соавт. (2018 г.) провели ретроспективный объединенный анализ безопасности ТОФА, применявшегося как в виде монотерапии, так и в комбинации со стандартными БПВП (сБПВП), в ходе исследований фазы III с участием 3881 пациента с РА. Показатели IR для СНЯ (6,2–6,7), прекращения лечения из-за НЯ (5,5–6,2) и тяжелых инфекций (1,6–1,7) были ниже на фоне монотерапии – 10,2–13,5, 10,8–11,0 и 3,4–3,6 на 100 пациенто-лет соответственно [21]. J. Curtis и соавт. (2018 г.) проанализировали параметры, связанные с прекращением лечения ТОФА. Оказалось, что больные, прекратившие терапию, имели большую продолжительность заболевания, чаще использовали ГКС, были курильщиками/бывшими курильщиками и выходцами из США и Канады [22]. Частота инфекций и смертей от всех причин оценивалась в клинических испытаниях, включавших 4789 пациентов, получавших ТОФА, в исследованиях фаз II и III и LTE (8460 пациенто-лет экспозиции). Факторами, повышавшими риск развития серьезных инфекций, признаны возраст 65 лет и старше (отношение рисков (Hazard Ratio – HR) 2,2 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,6–2,9), диабет (HR 2,0; 95% ДИ 1,4–2,9), суточная доза ГКС 7,5 мг и более в преднизолоновом эквиваленте (HR 1,4; 95% ДИ 1,1–1,9) и прием ТОФА в дозе 10 мг два раза в день (HR 1,4; 95% ДИ 1,1–1,8) [23]. При проведении другого ретроспективного анализа оценивали эффективность и безопасность ТОФА у пожилых и молодых пациентов с РА. Для этого использовали данные пяти исследований фазы III и двух LTE-исследований. Экспозиция ТОФА была меньшей у пациентов 65 лет и старше. Тем не менее эти больные имели более высокий риск развития СНЯ и прекращения лечения из-за НЯ, чем лица молодого возраста [24]. В исследование ORAL Surveillance фазы IV были включены пациенты с РА в возрасте ≥ 50 лет, имевшие по крайней мере один из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: курение сигарет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ранняя ишемическая болезнь сердца в семейном анамнезе, ишемическая болезнь сердца в анамнезе пациента (включая процедуру реваскуляризации), аортокоронарное шунтирование, инфаркт миокарда, остановка сердца, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром и внесуставные проявления РА. Пациентам, получавшим ТОФА в дозе 10 мг два раза в день, пришлось снизить дозу вдвое из-за возрастания частоты осложнений, связанных с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) [12, 13].

В трехлетнем пострегистрационном (постмаркетинговом) исследовании с участием 102 214 пациентов, 34 223 из которых принимали ТОФА, зафиксировано 25 417 НЯ, 4352 СНЯ и 102 смерти. 83% НЯ рассматривались как несерьезные. Новых данных о безопасности по сравнению с ранее описанными выявлено не было [25]. J. Kremer и соавт. (2019 г.), используя данные регистра Corrona (США), сопоставили частоту НЯ среди пациентов с РА, начавших терапию ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки или ГИБП/cБПВП. Период наблюдения составил пять лет. У получавших ТОФА или ГИБП показатели развития неблагоприятных серьезных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events – MACE), серьезных инфекций и ВТЭ были аналогичными. Тем не менее IR для HZ была выше у пациентов, начавших лечение с ТОФА [26]. Приведенные результаты согласуются с данными длительных клинических наблюдений. J. Pope и соавт. (2019 г.) проанализировали результаты применения ТОФА в реальной клинической практике за 2014–2017 гг. у 4276 канадских пациентов с РА. В течение указанного периода 1226 (33,3%) больных прекратили прием препарата, в основном из-за недостаточной эффективности (35,7%) и НЯ (26,9%). Доля пациентов, продолжавших лечение через один и два года, составила 62,7 и 49,6%. Ранее применявшие ГИБП прекращали прием ТОФА значимо чаще (p < 0,001) [18]. В ходе многоцентрового наблюдательного исследования, выполненного российскими учеными, среди 101 больного, получавшего ТОФА по поводу РА, зарегистрирован 31 случай НЯ. Наличие возможной или вероятной их связи с исследуемым препаратом отмечено у 21 (20,8%) пациента. Все НЯ расценены как несерьезные [27].

Серьезные инфекции

Согласно результатам LTE-исследования ORAL Sequel, IR серьезных инфекций составила 2,4 на 100 пациенто-лет [10]. У пациентов, получавших ТОФА в дозе 10 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии, IR всех серьезных инфекций была выше по сравнению с применявшими ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки – 3,0 и 1,9 на 100 пациенто-лет. В сводном обзоре по безопасности IR серьезных инфекций составила 2,5 (95% ДИ 2,3–2,7) на 100 пациенто-лет, без учета HZ – 2,3 (95% ДИ 2,1–2,5). Эти показатели при более длительном приеме ТОФА постепенно снижались. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония, HZ, инфекции мочевыводящих путей и целлюлит. В зависимости от исходного абсолютного количества лимфоцитов (АКЛ) показатели IR серьезных инфекций были следующими: < 500 клеток/мм³ – 7,1 (95% ДИ 2,6–15,5), ≥ 500 и < 1000 клеток/мм³ – 2,9 (95% ДИ 2,5–3,5), ≥ 1000 и < 1500 клеток/мм³ – 2,4 (95% ДИ 2,1–2,7), ≥ 1500 и < 2000 клеток /мм³ – 2,3 (95% ДИ 2,0–2,8) на 100 пациенто-лет соответственно [9]. Повышенный риск серьезных инфекций у пациентов с АКЛ < 500 клеток/мм³ подтвержден в исследовании R. van Vollenhoven и соавт. (2019 г.) [28], поэтому данный показатель следует контролировать исходно, то есть перед назначением препарата, и каждые три месяца при дальнейшем наблюдении. Каких-либо значимых ассоциаций субпопуляций лимфоцитов с частотой инфекционных осложнений не выявлено.

Установлена прямая зависимость возраста больных РА и частоты серьезных инфекций. J. Curtis и соавт. (2017 г.) изучили эффективность и безопасность ТОФА у пациентов с РА старше и моложе 65 лет на основе объединенных данных пяти исследований фазы III. Повышенный риск серьезных инфекций выявлен у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), получавших ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки, по сравнению с более молодыми больными [24]. Эти данные согласуются с данными, полученными S. Cohen и соавт. [23]. Среди больных РА старше 65 лет IR летальных исходов от серьезных инфекций была выше при приеме ТОФА в дозе 5 мг (0,98–2,66 на 100 пациенто-лет) и 10 мг (1,23–4,20 на 100 пациенто-лет) по сравнению с использованием ингибитора ФНО-α (0,52–1,83 на 100 пациенто-лет) [29]. В исследовании K.Winthrop и соавт. (2021 г.) продемонстрировано значимое возрастание IR серьезных инфекций у больных РА старше 65 лет, принимавших ТОФА в дозе 10 мг два раза в день, по сравнению с более молодыми пациентами – 11,3 и 2,0 на 100 пациенто-лет, p = 0,031 [30].

В систематическом обзоре и метаанализе, выполненных V. Strand и соавт. (2015 г.), была сопоставлена IR серьезных инфекций у больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами РА при лечении ТОФА и различными ГИБП. Оценивались результаты 66 РКИ и 22 LTE-исследований. IR серьезных инфекций при лечении ТОФА в дозах 5 и 10 мг два раза в день в РКИ составила 3,02 и 3,00 на 100 пациенто-лет, в LTE-исследованиях – 2,50 и 3,19. Данный показатель для ТОФА в дозе 5 и 10 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо составил 2,21 (95% ДИ 0,60–8,14) и 2,02 (95% ДИ 0,56–7,28). Расчетные значения HR серьезных инфекций для абатацепта, ритуксимаба, тоцилизумаба и ингибитора ФНО-α составили 3,04 (95% ДИ 2,49–3,72), 3,72 (95% ДИ 2,99–4,62), 5,45 (95% ДИ 4,26–6,96) и 4,90 (95% ДИ 4,41–5,44) [31].

Данные исследований в условиях реальной клинической практики свидетельствуют, что IR серьезных инфекций в постмаркетинговом исследовании ТОФА составила 2,6 на 100 пациенто-лет [25]. В ходе японского трехлетнего наблюдательного исследования у пациентов с РА, получавших ТОФА, не выявлено новых рисков в отношении серьезных инфекций, пневмоцистной пневмонии, туберкулеза или HZ [32]. В когортном исследовании с привлечением баз данных государственных (Medicare) и частных медицинских страховых компаний США, проведенном A. Pawar и соавт. (2020 г.), показано, что IR серьезных инфекций составила 3,1 (95% ДИ 3,0–3,2) на 100 пациенто-лет для больных РА, инициировавших терапию ТОФА. Скорректированное HR серьезных инфекций для ТОФА не имело значимых различий с АДА (1,06; 95% ДИ 0,9–1,3), цертолизумаба пэголом (1,02; 95% ДИ 0,8–1,3), голимумабом (1,2; 95% ДИ 0,9–1,6), тоцилизумабом (1,2; 95% ДИ 0,9–1,5), было меньшим по сравнению с инфликсимабом (0,81; 95% ДИ 0,7–1,0) и более высоким при сопоставлении с этанерцептом (1,4; 95% ДИ 1,2–1,7) и абатацептом (1,2; 95% ДИ 1,0–1,5). При этом средний возраст пациентов из программы Medicare составлял 72 года, а показатель встречаемости инфекций – 7,89 на 100 пациенто-лет [33].

Опоясывающий герпес

По данным РКИ и LTE-исследований, риск HZ повышался на фоне лечения ТОФА, а также другими ингибиторами JAK по сравнению с терапией ингибиторами ФНО-α [34]. При этом частота возникновения патологии не возрастала при длительном применении ТОФА. Следует отметить, что заболеваемость HZ на фоне терапии ТОФА была выше в Азиатско-Тихоокеанском регионе, чем в Европе и США [35–37]. K. Winthrop и соавт. (2017 г.) попытались установить, вносит ли сопутствующее лечение сБПВП или ГКС вклад в риск развития HZ у пациентов с РА в долгосрочной перспективе с суммарной длительностью применения около 17 000 пациенто-лет. Оказалось, что риск развития HZ у получавших сопутствующее лечение ГКС был выше, чем у применявших монотерапию ТОФА. Частота HZ была в десять раз ниже при использовании ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки в виде монотерапии, чем при приеме в дозе 10 мг два раза в сутки в сочетании с сБПВП и ГКС. Среднее значение HR для ТОФА в дозе 10 мг два раза в сутки составило 4,1 (95% ДИ 3,3–5,2) и было выше такового для ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки (3,3; 95% ДИ 2,6–4,3). Применение одобренной схемы (5 мг два раза в сутки) и отказ, по возможности, от сопутствующей терапии при контроле активности заболевания представляются возможными путями снижения указанного риска. Нежелательные явления, связанные с HZ, в основном рассматривались как несерьезные и купировались противовирусными средствами [34].

Данные, полученные из баз медицинских страховых компаний США (MarketScan и Medicare) за 2011–2016 гг., подтвердили повышенный риск HZ при комбинации ТОФА с ГКС, но не с МТ [38]. Применение ГКС ассоциировалось с двукратным увеличением частоты HZ. Пожилой возраст и женский пол были наиболее значимыми факторами риска. J. Curtis и соавт. (2016 г.) сравнили риск развития HZ и инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes simplex virus – HSV), на фоне терапии ТОФА и ГИБП (ингибиторы ФНО-α, абатацепт, ритуксимаб и тоцилизумаб), используя базы данных медицинского страхования в США за 2010–2014 гг. Для оценки использовали данные 2526 пациентов, которые начинали лечение этими препаратами и не имели в анамнезе HZ или HVS. Установлено, что риск развития HZ был вдвое больше при использовании ТОФА, чем при применении ГИБП. Общая частота HZ, связанного с ТОФА, была несколько выше, чем в программе клинической разработки препарата, – 3,87 на 100 пациенто-лет. После корректировки многофакторной модели по таким признакам, как возраст, применение ГКС и сопутствующие заболевания, риск HZ при приеме ТОФА значимо возрос по сравнению с использованием абатацепта. Для остальных ГИБП риск был сопоставим между ними и абатацептом [39].

Оппортунистические инфекции и туберкулез

Оппортунистические инфекции, ассоциированные с ТОФА, включают микобактериальные и грибковые инфекции, мультидермальный HZ и вирусные инфекции, обусловленные иммуносупрессией. У пациентов с РА риск развития оппортунистических инфекций повышен, особенно в азиатских регионах. При анализе данных РКИ фаз II и III и LTE-исследований, включавших 5671 пациента из 48 стран с экспозицией препарата 12 664 пациенто-лет, выявлено 60 случаев развития оппортунистических инфекций. Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях пациенты получали ТОФА.

Туберкулез диагностирован в 26 случаях, чаще (80%) в странах с высокой заболеваемостью данной оппортунистической инфекцией. В исследованиях фазы III у 263 пациентов с диагнозом «латентная туберкулезная инфекция», одновременно получавших изониазид и ТОФА, активный туберкулез не наблюдали ни в одном из случаев [40]. В исследовании на мышах BALB/c, проведенном Y. Chen и соавт. (2017 г.), продемонстрировано возрастание восприимчивости к Candida albicans и, следовательно, к локальным и системным формам этой оппортунистической инфекции при длительном лечении ТОФА [41]. R. Vollenhoven и соавт. (2019 г.) установили, что частота оппортунистических инфекций, например HZ, имеет тенденцию к увеличению при снижении абсолютного количества лимфоцитов, однако небольшое количество случаев не позволило сделать однозначных выводов [28].

Гепатит

В рамках РКИ влияние ТОФА на реактивацию хронических вирусных гепатитов В и С определить не удалось, поскольку пациентов с РА и упомянутыми оппортунистическими инфекциями в исследования не включали.

В условиях реальной практики Y.M. Chen и соавт. (2019 г.) сопоставили показатели репликации вируса гепатита С у 32 пациентов с РА, получавших тоцилизумаб, абатацепт и ТОФА. Авторы пришли к выводу, что ингибиторы JAK не оказывали влияния на репликацию вируса гепатита С. Таким образом, применение ТОФА может быть безопасным у указанных пациентов [42]. Эти же ученые в 2018 г. ретроспективно оценили риск реактивации вируса гепатита B (Hepatitis B Virus – HBV) в когорте 116 тайваньских пациентов с РА, получавших ТОФА. У шести (5%) из них была хроническая, у 75 (65%) – разрешившаяся HBV-инфекция. У двух HBsAg-позитивных пациентов, получавших профилактическое лечение антивирусными препаратами, на фоне приема ТОФА признаков HBV-реактивации не наблюдалось. Среди четырех HBsAg-позитивных пациентов, не применявших антивирусные препараты, в двух случаях зарегистрирована HBV-реактивация (через 6 и 12 месяцев терапии ТОФА). Оба пациента принимали ГКС (5 и 10 мг преднизолона в день соответственно). Среди больных с разрешившейся инфекцией (HBsAg+/анти-HBc-) HBV-реактивации не отмечено [43]. Установлено, что для пациентов с разрешившейся HBV-инфекцией терапия ТОФА представляется безопасной [44].

Злокачественные новообразования

По результатам РКИ и LTE-исследований, риск злокачественных новообразований у пациентов с РА, получавших ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки, аналогичен таковому у лиц, применявших сБПВП и ГИБП. Показано, что частота злокачественных новообразований не увеличивалась с длительностью применения ТОФА и риск развития онкопатологии был аналогичен таковому в популяции больных РА [45]. Согласно данным, полученным из интегрированного обзора по безопасности, за 9,5-летний период наблюдения злокачественные новообразования (исключая немеланомный рак кожи – НМРК) выявлены у 177 (2,5%) пациентов, НМРК – у 129 (1,8%), лимфома – у 12 (0,2%) [9].

В маркетинговом исследовании, проведенном N. Tamura и соавт. (2018 г.), доказано, что частота злокачественных новообразований и связанных с ними летальных исходов аналогична таковой в РКИ. Из 3929 пациентов, получавших ТОФА, у 25 в течение первых шести месяцев лечения развились злокачественные новообразования (включая 12 случаев, связанных с лечением), что явилось второй по частоте причиной летальных исходов (5 из 21) [46]. В рамках анализа данных регистра Corrona была сопоставлена пятилетняя частота НЯ, представляющих особый интерес, включая злокачественные новообразования, среди пациентов, принимавших ТОФА или ГИБП. Скорректированное значение HR составило 1,04 (95% ДИ 0,7–1,6) для онкопатологии, исключая НМРК, и 1,0 (95% ДИ 0,7–1,5) для НМРК [47].

Согласно результатам трехлетнего пострегистрационного исследования, IR злокачественных новообразований, определяемая с шестимесячными интервалами, варьировалась от 0,14 до 0,69 на 100 пациенто-лет с общим показателем 0,45 на 100 пациенто-лет. Последний был наиболее высоким после первого года исследования (0,69), затем наблюдалось его снижение [25].

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта

В LTE-исследовании ORAL Sequel [10] с длительностью наблюдения до 9,5 года сообщено о 22 случаях перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Перфорации локализовались в толстой кишке (13 случаев), гастродуоденальной области (три), анусе и прямой кишке (два), тонкой кишке (один) и других отделах ЖКТ (три случая). Все пациенты получали сопутствующее лечение НПВП или ГКС, то есть препаратами, потенциально ассоциированными с развитием перфорации органов ЖКТ. По данным интегрированного обзора по безопасности, перфорация наблюдалась у 28 (0,4%) пациентов, получавших ТОФА [9].

F. Xie и соавт. (2016 г.) проанализировали частоту перфорации у пациентов с РА, получавших различную терапию в реальной практике. IR для ТОФА составила 1,29 на 1000 пациенто-лет, тоцилизумаба – 1,55, абатацепта – 1,10, ритуксимаба – 0,73, ингибитора ФНО-α – 0,84. Риск перфорации нижних отделов ЖКТ оставался высоким после поправки на возраст, пол, прием НПВП и ГКС, наличие язвенной болезни и других поражений пищеварительного тракта. Основными предикторами поражения нижних отделов ЖКТ были пожилой возраст (HR 1,16 на каждые пять лет; 95% ДИ 1,10–1,22), дивертикулит/другие заболевания ЖКТ (HR 3,25; 95% ДИ 1,62–6,51) и прием преднизолона > 7,5 мг/сут (HR 2,24; 95% ДИ 1,36–3,70) [48]. При анализе данных регистра Corrona стандартизованные по возрасту и полу показатели IR перфорации ЖКТ у пациентов, получавших ТОФА, ГИБП и сБПВП, не различались – 0,05, 0,05 и 0,04 на 100 пациенто-лет [49].

Интерстициальное поражение легких

Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) – важное внесуставное проявление РA. В ходе объединенного ретроспективного анализа данных программы клинических разработок показатели IR для ИПЛ при применении обеих доз ТОФА составили 0,18 на 100 пациенто-лет и в целом оставались стабильными с течением времени. В результате мультипараметрического регрессионного анализа Кокса определены значимые факторы риска ИПЛ, такие как возраст 65 лет и старше (HR 2,43; 95% ДИ 1,13–5,21), курение (HR 2,89; 95% ДИ 1,33–6,26) и активность заболевания по DAS 28-СОЭ (HR 1,30; 95% ДИ 1,04–1,61) [50].

В реальной клинической практике общая частота ИПЛ среди больных РА составила 4,8 на 1000 пациенто-лет. Она варьировалась от 3,1 для ТОФА до 8,4 для инфликсимаба в программе Medicare и от 0,6 для цертолизумаба до 3,9 для инфликсимаба в MarketScan [51]. S. Sendo и соавт. (2019 г.) в экспериментальном исследовании на мышах SKG установили, что ТОФА увеличивает количество миелоидных супрессорных клеток и снижает прогрессирование ИПЛ при сопоставлении с контролем [52]. Это потенциальное преимущество препарата в отношении ИПЛ планируется изучить в 48-недельном исследовании PULMORA фазы IV по оценке влияния ТОФА по сравнению с МТ на интерстициальные легочные поражения [53].

Сердечно-сосудистые нежелательные явления

В интегрированном обзоре по безопасности за 9,5-летний период показано, что MACE зарегистрированы у 85 (1,3%) пациентов (IR 0,4; 95% ДИ 0,3–0,5) на 100 пациенто-лет) [9]. С. Charles-Schoeman и соавт. (2019 г.) оценили риск MACE у пациентов с РА при лечении ТОФА, используя объединенные данные шести исследований фазы III и двух LTE-исследований в течение семи лет. IR для MACE составила 0,4 на 100 пациенто-лет. Согласно данным мультивариантного анализа, возраст, артериальная гипертензия и соотношение содержания общего холестерина к содержанию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) значимо связаны с риском развития MACE [54]. После 24 недель лечения повышение ЛПВП и снижение соотношения общего холестерина к ЛПВП ассоциировались со снижением риска MACE. Установлено, что аторвастатин может снижать повышенный уровень липидов, наблюдающийся при применении ТОФА, без уменьшения его эффективности при РА [55]. В систематическом обзоре M. Nurmohamed и соавт. (2018 г.) показано, что применение ГИБП и ТОФА не влекло за собой увеличения числа MACE [56]. W. Xie и соавт. (2019 г.) проанализировали данные 26 РКИ, включавших 11 799 пациентов с РА, и продемонстрировали отсутствие значимой связи между ТОФА и риском развития MACE (отношение шансов 1,0; 95% ДИ 0,6–1,8) [57]. A. Souto и соавт. (2015 г.) в систематическом обзоре и метаанализе РКИ отметили, что среднее повышение уровней липопротеинов высокой и низкой плотности было больше у пациентов с РА, получавших ТОФА, чем у применявших ГИБП [58].

В ходе трехлетнего пострегистрационного исследования показано снижение частоты MACE с 1,6 до 0,3 на 100 пациенто-лет на заключительном шестимесячном этапе. Наиболее частыми событиями были инфаркт миокарда (29 случаев), сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность (21), нарушение ритма (19), фибрилляция предсердий (17), остановка сердца (пять), ишемическая болезнь сердца (четыре), перикардиальный выпот (четыре) и тахикардия (три случая) [25]. Данные проспективного наблюдательного пятилетнего исследования продемонстрировали, что у 1544 пациентов, начавших лечение ТОФА, и 7083 больных, получавших ГИБП, IR для MACE была одинаковой – 0,6 на 100 пациенто-лет [26]. K. Kume и соавт. (2017 г.) в проспективном когортном исследовании по оценке толщины комплекса «интима – медиа» сонной артерии выявили тенденцию к возможному положительному влиянию ТОФА на атеросклероз у пациентов с активным РА (несмотря на повышение уровня холестерина в сыворотке) [59].

Венозные тромбоэмболии: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии

Данные интегрированного обзора по безопасности за 9,5-летний период свидетельствуют, что тромбоз глубоких вен (ТГВ) развился у 36 (0,5%) пациентов, а тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – у 28 (0,4%) [9]. P. Mease и соавт. (2020 г.) проанализировали данные РКИ и LTE-исследований, включавших 12 410 пациентов, получавших ТОФА в рамках программ развития (РA – у 7964 больных, псориаз – у 3663, псориатический артрит – у 783), и сообщили, что частота ВТЭ и артериальной тромбоэмболии была выше у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска или факторами риска развития ВТЭ [60]. В то же время в LTE-исследованиях с участием пациентов всех возрастов связь между приемом ТОФА (5 мг два раза в сутки) и ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА, не обнаружена [54].

В ходе проведения исследования ORAL Surveillance фазы IV комитет по безопасности Европейского медицинского агентства сообщил о 17 случаях легочных эмболий из расчета на 3123 пациенто-лет приема ТОФА в дозе 10 мг дважды в сутки, девяти случаях из расчета на 3317 пациенто-лет приема ТОФА в дозе 5 мг два раза в сутки и трех случаях из расчета на 3319 пациенто-лет применения препаратов сравнения – ингибиторов ФНО-α. Таким образом, ТОФА следует с осторожностью назначать пациентам с известными факторами риска ВТЭ, например с сердечной недостаточностью, онкопатологией или любым наследственным нарушением свертываемости крови [61, 62]. 

Согласно результатам анализа данных регистра Corrona, включавшего больных с исходными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, показатели были аналогичны показателям у соответствующих пациентов в программе разработки ТОФА [22]. В ретроспективном исследовании с использованием базы данных MarketScan была показана сопоставимость показателей частоты ВТЭ для ТОФА и АДА – 1,3 и 0,83 на 100 пациенто-лет. При этом риск развития ВТЭ для ТОФА по сравнению с АДА составил 1,07 (95% ДИ 0,5–2,1) [63]. В целом ТОФА следует применять с осторожностью у пациентов с известными факторами риска развития ВТЭ независимо от показаний и дозы.

Летальность

Среди пациентов, получавших ТОФА в РКИ и LTE-исследованиях, общий уровень летальности от всех причин составил 0,3 и 0,5 на 100 пациенто-лет [10, 23]. Частота инфекционных осложнений, окончившихся смертельным исходом в течение 28 дней лечения, составила 0,18 на 100 пациенто-лет для ТОФА в дозе 5 мг два раза в день, 0,22 на 100 пациенто-лет для ТОФА в дозе 10 мг два раза в день и 0,06 на 100 пациенто-лет для ингибитора ФНО-α [30].

Согласно данным канадской реальной клинической практики, при трехлетнем применении ТОФА летальность составила 2,2% [18]. В трехлетнем пострегистрационном исследовании S. Cohen и соавт. (2018 г.) частота летальных исходов достигла 0,3 на 100 пациенто-лет. Причинами смерти были инфекции (15 случаев), сердечно-сосудистые осложнения (восемь), инсульт (четыре), ТЭЛА (два), ИПЛ (два), демиелинизирующее заболевание нервной системы, синдром Стивенса – Джонсона и хирургические осложнения (по одному случаю) [25].

Заключение

Тофацитиниб продемонстрировал стабильный профиль безопасности в течение 9,5-летнего применения в РКИ и LTE-исследованиях. Данные реальной клинической практики (с ноября 2012 г.) в отношении более 100 тыс. пациентов не подтвердили каких-либо новых проблем, связанных с безопасностью ТОФА, по сравнению с ранее выявленными в программе клинических разработок. В целом профиль безопасности ТОФА соответствует таковому ГИБП.

Повышенный риск HZ, по-видимому, является класс-эффектом ингибиторов JAK.

С целью дополнения представленной информации и уточнения значимости потенциальных рисков, связанных с применением ингибиторов JAK в широкой клинической практике, необходимо проведение дальнейших исследований.

У пожилых пациентов с РА перед назначением ТОФА следует принимать во внимание наличие дополнительных факторов риска (включая возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики, сопутствующие заболевания, полипрагмазию и возможность соблюдения режима лечения), а также проводить оценку риска для минимизации негативных результатов терапии.  

Статья подготовлена при участии компании «Пфайзер».