количество статей
5010
Загрузка...
Исследования

Спектр нежелательных явлений при терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом

А.М. Королева
Л.М. Когония
И.А. Королева
М.В. Копп
Многопрофильная клиника «Реавиз», г. Самара
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Адрес для переписки: Александра Михайловна Королева, alexthelynx-uni@yandex.ru
Для цитирования: Королева А.М., Когония Л.М., Королева И.А., Копп М.В. Спектр нежелательных явлений при терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 11. С. 6–10.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-11-6-10
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 11. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Проведен анализ нежелательных явлений у 26 больных, получавших лечение сунитинибом (вторая линия терапии) по поводу диссеминированных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей. Ранее все пациенты получали иматиниб в первой линии терапии. В процессе лечения сунитинибом наблюдались следующие нежелательные явления: слабость – 26 больных, артериальная гипертензия – 17, диарея – 26, кожная токсичность – 26, ладонно-подошвенный синдром – 12 больных. 14 пациентов до начала терапии сунитинибом получали гипотензивную терапию. У 9 пациентов потребовалось изменение схемы гипотензивной терапии, 5 пациентов продолжали получать гипотензивную терапию, назначенную до начала приема сунитиниба. У 4 пациентов развилась артериальная гипертензия 3-й степени. У этих пациентов разовая доза сунитиниба была снижена до 37,5 мг.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стромальные опухоли, ГИСО, таргетная терапия, гипертензии, нежелательные явления, сунитиниб
Проведен анализ нежелательных явлений у 26 больных, получавших лечение сунитинибом (вторая линия терапии) по поводу диссеминированных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей. Ранее все пациенты получали иматиниб в первой линии терапии. В процессе лечения сунитинибом наблюдались следующие нежелательные явления: слабость – 26 больных, артериальная гипертензия – 17, диарея – 26, кожная токсичность – 26, ладонно-подошвенный синдром – 12 больных. 14 пациентов до начала терапии сунитинибом получали гипотензивную терапию. У 9 пациентов потребовалось изменение схемы гипотензивной терапии, 5 пациентов продолжали получать гипотензивную терапию, назначенную до начала приема сунитиниба. У 4 пациентов развилась артериальная гипертензия 3-й степени. У этих пациентов разовая доза сунитиниба была снижена до 37,5 мг.

Таблица 1. Характеристика пациентов с ГИСО, получавших терапию сунитинибом (n = 26)
Таблица 1. Характеристика пациентов с ГИСО, получавших терапию сунитинибом (n = 26)
Таблица 2. Нежелательные явления на фоне терапии сунитинибом (n = 26)
Таблица 2. Нежелательные явления на фоне терапии сунитинибом (n = 26)
Таблица 3. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии сунитинибом (n = 26)
Таблица 3. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии сунитинибом (n = 26)

Введение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются разновидностью сарком и составляют от 0,1 до 3% всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта [1]. Средний возраст больных в момент выявления опухоли – 55–60 лет.

При диагностировании ГИСО у 15–50% больных обнаруживается диссеминация процесса [2]. Важной чертой ГИСО является то, что метастатический процесс обычно поражает только органы брюшной полости. Самой частой локализацией метастазов считается печень (65%), несколько реже ГИСО поражает брюшину (21%) [3].

Препарат для первой линии терапии диссеминированной ГИСО иматиниб относится к низкомолекулярным ингибиторам ряда рецепторных (с-KIT, PDGFR-альфа) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Этот таблетированный препарат высокоэффективен при диссеминированных формах ГИСО и обладает низкой токсичностью. Пациентам с ГИСО группы высокого риска после радикальной операции стандартно проводят адъювантную терапию иматинибом в течение трех лет [4, 5]. Длительная успешная малотоксичная амбулаторная терапия иматинибом приводит к тому, что в момент выявления резистентности к иматинибу и прогрессирования болезни врач не всегда подготавливает пациента к новому профилю токсичности, а пациент бессознательно ожидает малотоксичного лечения.

Препарат для терапии ГИСО второй линии сунитиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ, блокирующий одновременно несколько молекул: рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), а также рецепторы тирозинкиназы KIT и Flt3. Сунитиниб принимают перорально по 50 мг/сут независимо от приема пищи в течение четырех недель ежедневно с интервалом две недели [5, 6]. При развитии нежелательных явлений возможна редукция дозы препарата до 37,5 и 25 мг/сут.

В отличие от иматиниба сунитиниб характеризуется более выраженной токсичностью. Это связано с тем, что мишени таргетных препаратов неспецифичны, определяются и в нормальных тканях организма. Для ингибиторов тирозинкиназ свойственны такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия, тромбозы, микроангиопатии, мукозиты, поражение кожи.

В клиническом исследовании сунитиниба (III фаза) частыми нежелательными явлениями (НЯ) были утомляемость (47%), диарея (43%), тошнота (36%), анорексия (28%) и извращение вкуса (25%). При этом особое внимание было уделено НЯ 3–4-й степени. Наиболее часто регистрировались усталость (10%), артериальная гипертензия (7%) и ладонно-подошвенный синдром (6%). Гематологическая токсичность была в основном 1–2-й степени: выявлялись анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Токсичность сунитиниба потребовала у 36% пациентов временной отмены препарата, а у 28% пациентов – снижения дозы [7].

Повышение артериального давления является предиктором эффективности сунитиниба, но это не означает, что коррекция артериальной гипертензии (АГ) не требуется. АГ повышает риск развития других сердечно-сосудистых НЯ.

Риск развития других сердечно-сосудистых НЯ на фоне терапии сунитинибом оценивали в ретроспективном исследовании. Частота кардиальных событий у пациентов с АГ была несколько выше (5% кардиальных событий 3-й степени у пациентов с АГ против 3% у пациентов без АГ) [8–10].

Сунитиниб часто вызывает гипотиреоз. Так, в проспективном наблюдательном исследовании (n = 42) аномалии сывороточного тиреотропного гормона выявлены в 62% случаев. Механизм развития данного НЯ заключается в ингибировании протоонкогена RET, что опосредованно воздействует на рецепторы тиреоидного гормона. Определение функции щитовидной железы перед началом и в процессе терапии сунитинибом позволяет адекватно корригировать подобное НЯ [11].

Продолжительность терапии сунитинибом, по данным клинических исследований, обычно меньше года. Так, в клиническом исследовании сунитиниба в стандартной и альтернативной дозах (ежедневно по 37,5 мг) медиана числа циклов сунитиниба в стандартной дозе составила 5 (1–62 цикла), медиана продолжительности терапии – 7 месяцев (0,1–75,4). 32% больных получали лечение свыше года [12].

Нежелательные явления сунитиниба вынуждают врача прерывать терапию и/или редуцировать дозу. В одном из клинических исследований у 470 (42%) пациентов из-за развития нежелательных явлений терапия прерывалась, а редукция дозы сунитиниба была проведена у 484 (43%) пациентов. Всего прекратили участие в исследовании из-за НЯ 15% пациентов [12].

В последние годы возраст пациентов не рассматривают как противопоказание к проведению противоопухолевого лечения. При этом не следует забывать о проблеме коморбидности и полипрагмазии у пожилых больных. Результаты противоопухолевой терапии у них обычно хуже, чем у более молодых, а число и степень тяжести НЯ выше. У пожилых пациентов с диссеминированными ГИСО чаще имели место редукция дозы и НЯ [13].

Осложнения таргетной терапии нередко требуют коррекции дозы или отмены препарата, что значительно снижает эффективность лечения [14]. Для достижения противоопухолевого ответа необходимо соблюдение дозового и временного режимов таргетной терапии. В связи с этим становится очевидной важность готовности врача и пациента к своевременному выявлению НЯ и их коррекции. Одновременно актуальной представляется информированность терапевтов и врачей общей практики о НЯ на фоне терапии сутитинибом, ведь зачастую именно к ним обращаются больные по поводу лекарственной коррекции.

Материал и методы

В 2016–2019 гг. под нашим наблюдением находилось 26 пациентов (средний возраст – 59,4 года) с распространенными формами ГИСО, которым проводилась вторая линия терапии (табл. 1).

Все пациенты ранее получали первую линию терапии иматинибом, у них было подтверждено прогрессирование заболевания на фоне лечения этим препаратом. Пациентам была назначена вторая линия терапии по стандартной схеме: сунитиниб 50 мг/сут внутрь ежедневно в режиме 4/2 (четыре недели лечения с последующим двухнедельным перерывом). Прием препарата прекращался при прогрессировании заболевания, развитии тяжелых НЯ или по желанию пациента. Нами собиралась информация о НЯ на фоне терапии, соблюдении режима лечения (перерывы, снижение дозы) и связи отклонений от установленного режима с развитием НЯ. Степень выраженности НЯ оценивали по шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 4.0 [15], общий статус пациента – по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) [16]. Лабораторные исследования выполнялись перед началом каждого шестинедельного цикла терапии: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ (билирубин общий, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), мочевина, креатинин, гормоны щитовидной железы). Пациенты ежедневно измеряли артериальное давление. Нами фиксировалось первичное назначение гипотензивных препаратов и изменение (усиление) гипотензивной терапии. Назначение или изменение гипотензивной терапии проводилось терапевтом или кардиологом.

Результаты

При анализе токсичности выявлено, что все больные испытывали слабость в процессе терапии (табл. 2).

Чаще имела место слабость 2-й степени, вследствие чего статус 23 пациентов по ECOG составил 2. Пациенты отмечали необходимость нахождения в постели или кресле менее 50% дневного времени. Тем не менее приверженность больных терапии была высокой: пациенты продолжали прием препарата, несмотря на явное ухудшение общего состояния. Слабость 3-й степени наблюдалась у 3 пациентов. На момент начала приема препарата у всех больных отмечались нормальное артериальное давление или артериальная гипертензия 1-й степени (систолическое артериальное давление ≤ 140 мм рт. ст., диастолическое ≤ 90 мм рт. ст.). У 14 пациентов ранее была диагностирована гипертоническая болезнь, по поводу которой они получали гипотензивную терапию. На момент начала терапии АГ была компенсирована. Пациентам был рекомендован ежедневный контроль артериального давления для выявления АГ в максимально ранний срок. В среднем АГ впервые выявлялась через 14 ± 6 дней приема препарата. При выявлении АГ пациентам, которые ранее не получали гипотензивную терапию, назначали корригирующую терапию. Более сложную задачу представляла коррекция АГ у пациентов, которые на момент начала терапии уже получали гипотензивные препараты. У 9 больных потребовалось изменение схемы гипотензивной терапии, 5 пациентов продолжали получать гипотензивную терапию, назначенную до начала приема сунитиниба. Сложности с подбором корригирующей терапии возникли у 4 пациентов, у которых АГ 3-й степени развилась на фоне приема гипотензивных препаратов: у этих пациентов разовая доза сунитиниба была снижена до 37,5 мг. Гипертонический криз не развился ни у одного пациента. У одного пациента на фоне повышения артериального давления возникло кровотечение из опухоли желудка, которое было остановлено консервативно.

Развитие диареи было зафиксировано у всех 26 пациентов. Назначение диеты с пониженным содержанием клетчатки с первого дня приема препарата позволило большинству больных избежать редукции дозы сунитиниба, при этом сохранялась диарея 1-й степени (жидкий стул до двух раз в день). Диарея 3-й степени (жидкий стул более семи раз в день) потребовала временного перерыва в терапии у 7 пациентов, снижения дозы препарата у 2 пациентов.

Гипотиреоз 1-й степени без клинических проявлений выявлен у 6 больных, терапия не проводилась.

Изменения кожи 1-й степени выраженности зарегистрированы у всех больных. У пациентов наблюдались эритема кожи, сухость кожи, шелушение. У 25 больных изменился цвет волос на волосистой части головы (частичная седина) и бровей. Все больные пользовались увлажняющим кремом для лица и кремом для рук с первого дня приема сунитиниба. Однако у 12 пациентов развился ладонно-подошвенный синдром, который не потребовал специального лечения.

Тошнота 1-й степени, позволяющая пациентам получать адекватное питание, развилась у 6 больных. Кроме того, эти пациенты отмечали снижение аппетита и объема съедаемой пищи. У 2 пациентов зафиксировано несколько эпизодов рвоты 1-й степени, что не повлияло на прием препаратов. Антиэметики не применялись.

Изменения лабораторных показателей выявлялись при контрольных анализах уже после первого цикла терапии (табл. 3).

Наиболее часто регистрировалась тромбоцитопения, у большинства больных 1-й степени, у 3 пациентов отмечалась тромбоцитопения 2-й степени, у одного – 3-й степени. Характерной особенностью было то, что отсутствовали клинические проявления, повышенная кровоточивость, петехии. Выявление анемии и лейкопении не выше 2-й степени выраженности не повлекло за собой редукции дозы. Всего у 7 больных имел место хотя бы один перенос начала очередного цикла в связи с гематологической токсичностью. Повышение уровней АСТ и АЛТ 1-й степени отмечалось не ранее чем после двух циклов терапии.

Обсуждение результатов

Профиль токсичности сунитиниба в настоящее время хорошо изучен, однако следует констатировать, что у пациентов в реальной клинической практике сопутствующих болезней значительно больше, чем у пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования. Большинство пациентов имели несколько сопутствующих заболеваний, при этом половина больных получала гипотензивную терапию в момент начала приема сунитиниба. Мониторинг артериального давления, подробное информирование пациентов о высокой вероятности его повышения позволили достаточно рано выявить данное НЯ и провести коррекцию терапии. 9 пациентам понадобилось изменение схемы гипотензивной терапии, что подтверждает необходимость включения терапевта или кардиолога в мультидисциплинарную команду при назначении терапии сунитинибом. В случае неэффективности гипотензивной терапии оправданно снижение дозы сунитиниба. Особое внимание при использовании сунитиниба следует уделять пациентам с неудаленной опухолью, поскольку изъязвления и кровотечения, характерные для ГИСО [17], требуют тщательного мониторинга артериального давления.

В целом частота развития АГ сравнима с частотой АГ, представленной в отчетах других клинических исследований [9–11].

Диарея развилась у всех больных. Назначение щадящей диеты с первого дня терапии позволило большинству из них продолжить прием препарата на фоне диареи 1-й степени. Частота и степень диареи в данной группе больных не противоречит частоте ее развития в различных клинических исследованиях [8–10].

Кожная токсичность не была лимитирующей у данной группы больных. Подготовленность пациентов к особым правилам ухода за кожей представляется нам важнейшей составляющей успеха. Ни одному пациенту не потребовалась дополнительная консультация дерматолога.

Изменения лабораторных показателей характерны для терапии сунитинибом.

Заключение

Анализ статуса коморбидности пациентов с ГИСО с учетом ожидаемых видов токсичности, информирование больных, мониторинг симптомов, назначение профилактических препаратов и своевременное лечение НЯ позволяют провести терапию второй линии ГИСО сунитинибом с соблюдением стандартного дозового и временного режимов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стромальные опухоли, ГИСО, таргетная терапия, гипертензии, нежелательные явления, сунитиниб

1. Sakurai S., Fukasawa T., Chong J. et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors // Jpn. J. Cancer Res. 1999. Vol. 90. № 12. P. 1321–1328.
2. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В. Молекулярно-генетические особенности и маркеры гастроинтестинальных стромальных опухолей // Успехи молекулярной онкологии. 2015. Т. 2. № 2. С. 29–40.
3. Demetri G., Benjamin R., Blanke C. et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) – update of the NCCN clinical practice guidelines // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2007. Vol. 5. Suppl. 2. P. S1–S29.
4. Casali P.G., Abecassis N., Bauer S. et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO – EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2018. Vol. 29. Suppl. 4. P. iv68–iv78.
5. Никулин М.П., Архири П.П., Владимирова Л.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2019. Т. 9. № 3s2. С. 477–485.
6. George S., Blay J.I., Casali P.G. et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. № 11. P. 1959–1968.
7. Morgan J. Patients with imatinib-mesylate-resistant GIST exhibit durable responses to sunitinib alate (SU11248). 17th ICACT, 2008. Poster session.
8. George S., Reichardt P., Lechner T. et al. Hypertension as a potential biomarker of efficacy in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. № 12. P. 3180–3187.
9. Chu T.F., Rupnick M.A., Kerkela R. et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9604. P. 2011–2019.
10. Di Lorenzo G., Autorino R., Bruni G. et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. № 9. P. 1535–1542.
11. Wolter P., Stefan C., Decallonne B. et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation // Br. J. Cancer. 2008. Vol. 99. № 3. P. 448–454.
12. Reichardt P., Kang Y.-K., Rutkowski P. Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib // Cancer. 2015. Vol. 121. № 9. P. 1405–1413.
13. Duffaud F., Ray-Coquard I., Marchal F. et al. Clinical experience with sunitinib (SU) in patients over age 65 with metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): a retrospective study from the French Sarcoma Group (FSG) // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. Suppl. Abstr. 10546.
14. Когония Л.М., Мазурин В.С., Ильницкая О.В. и др. Ладонно-подошвенная эритродизестия – серьезное осложнение при применении капецитабина (собственный опыт) // Альманах клинической медицины. 2013. № 28. С. 37–40.
15. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5. № 6. P. 649–655.
16. CTCAE 4.03 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 // evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html.
17. Богомолов Н.И., Пахольчук П.П., Томских Н.Н. и др. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО): опыт диагностики и лечения // ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA. 2017. Т. 2. № 6 (118). С. 52–58.
Spectrum of Adverse Events During Therapy Disseminated Gastrointestinal Stromal Tumors with Sunitinib 

A.M. Koroleva, L.M. Kogonya, I.A. Koroleva, M.V. Kopp

Multidisciplinary Clinic ‘Reaviz’, Samara
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)

Contact person: Aleksandra M. Koroleva, alexthelynx-uni@yandex.ru 

The authors analyzed the adverse events of 26 patients with disseminated gastrointestinal stromal tumors in the 2nd line treatment with sunitinib. All patients had previously received imatinib as first-line therapy. In the course of therapy with sunitinib patients had adverse events: fatigue – 26 patients, arterial hypertension – 17 patients, diarrhea – 26, skin toxicity – 26 patients, hand-foot syndrome in 12 patients. 14 patients before therapy with sunitinib were receiving antihypertensive therapy. 9 patients required a change in the scheme of antihypertensive therapy, 5 patients continued to receive antihypertensive therapy prescribed before sunitinib. 4 patients developed hypertension 3 gr. in these patients, a daily dose of sunitinib was reduced to 37.5 mg.






ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео